動脈粥樣硬化斑塊的形成CONTENTS目錄01

斑塊的“地理學”02

起點事件：ApoB脂蛋白進入內膜并被“滯留”03

內皮激活與免疫細胞入場：從“脂紋”到早期病灶04

泡沫細胞、細胞死亡與壞死核心：斑塊“危險內核”的形成CONTENTS目錄05

平滑肌細胞與纖維帽：斑塊的“修復層”與穩(wěn)定性關鍵06

復雜化進程：鈣化、新生血管與斑內出血07

從斑塊到事件：破裂、糜爛與血栓形成08

從機制到干預：為什么降脂、控壓、控糖、戒煙都指向同一個終點斑塊的“地理學”01易形成斑塊的血管位置

01冠狀動脈冠狀動脈左前降支近端是斑塊高發(fā)區(qū)，約占冠心病患者斑塊檢出率的42%，因其血流沖擊力大易致內皮損傷。

02頸動脈分叉處頸動脈分叉處血流呈渦流狀，據(jù)《柳葉刀》研究，該部位斑塊檢出者腦卒中風險較其他部位高3.2倍。

03腹主動脈下段腹主動脈下段血流速度減慢，糖尿病患者該部位斑塊發(fā)生率達非糖尿病人群的2.8倍，易引發(fā)下肢缺血。特殊位置的剪切力環(huán)境影響

血管分叉處的低剪切力環(huán)境研究顯示，頸動脈分叉處血流呈渦流狀，剪切力較直管段低40%，易導致脂質沉積和斑塊形成。

血管彎曲處的剪切力異常分布主動脈弓彎曲處外側壁剪切力降低35%，內側壁剪切力升高，這種差異促進斑塊在外側壁聚集。

血管狹窄近端的剪切力變化冠狀動脈狹窄近端血流速度加快，剪切力升高2倍，易造成內皮細胞損傷，加速斑塊進展。位置與病變程度不均勻現(xiàn)象

主動脈弓與分支開口處易損性主動脈弓血流呈渦流狀，分支開口處剪切力低，尸檢顯示此處斑塊發(fā)生率較平直段高37%，脂質核心占比達45%。

冠狀動脈前降支近段高發(fā)區(qū)左冠狀動脈前降支近段血流沖擊強，臨床數(shù)據(jù)顯示其斑塊檢出率是回旋支的2.1倍，易引發(fā)急性冠脈綜合征。

頸動脈竇部病變特征頸動脈竇血流方向改變致剪切力紊亂，超聲檢查發(fā)現(xiàn)68%的缺血性腦卒中患者此處存在不穩(wěn)定斑塊，潰瘍發(fā)生率達29%。起點事件：ApoB脂蛋白進入內膜并被“滯留”02進入內膜的脂蛋白類型

低密度脂蛋白（LDL）作為主要致動脈粥樣硬化脂蛋白，占血漿ApoB脂蛋白的60%-70%，易穿透動脈內膜，在家族性高膽固醇血癥患者中其水平顯著升高。

極低密度脂蛋白（VLDL）可直接進入動脈內膜，在代謝過程中轉化為中間密度脂蛋白，研究顯示其與早發(fā)動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關。

中間密度脂蛋白（IDL）由VLDL代謝產生，含ApoB100，具有較強致動脈粥樣硬化作用，在高甘油三酯血癥患者血漿中水平升高。脂蛋白與內膜基質的相互作用硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的捕獲作用

動脈內膜基質中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）可通過靜電作用結合ApoB脂蛋白，如ApoB100的正電荷區(qū)域與HSPG的硫酸基團結合，實現(xiàn)脂蛋白滯留。纖維連接蛋白的錨定效應

內膜基質中的纖維連接蛋白能與ApoB脂蛋白表面的特定氨基酸序列結合，研究顯示其結合常數(shù)可達10??mol/L，增強脂蛋白在血管壁的滯留穩(wěn)定性。膠原蛋白的網(wǎng)絡束縛機制

III型膠原蛋白在動脈內膜形成網(wǎng)狀結構，可通過物理纏繞方式捕獲ApoB脂蛋白，體外實驗觀察到脂蛋白顆粒被膠原纖維網(wǎng)格包裹的現(xiàn)象。滯留導致的脂蛋白變化氧化修飾增強滯留的ApoB脂蛋白易被內膜中的ROS氧化，形成ox-LDL，如家族性高膽固醇血癥患者斑塊中ox-LDL水平顯著升高。脂質核心擴大滯留脂蛋白逐漸沉積膽固醇酯，形成脂質核心，研究顯示斑塊脂質核心占比>40%時破裂風險增加。炎癥因子釋放ox-LDL激活巨噬細胞釋放TNF-α等炎癥因子，動脈粥樣硬化患者斑塊組織中TNF-α濃度可達正常內膜的8倍。滯留觸發(fā)的炎癥級聯(lián)反應氧化型ApoB脂蛋白激活內皮細胞被滯留的ApoB脂蛋白發(fā)生氧化修飾，激活血管內皮細胞釋放VCAM-1等黏附分子，如小鼠模型中斑塊區(qū)域VCAM-1表達量較正常血管高3倍。單核細胞募集與巨噬細胞轉化黏附分子使血液中單核細胞黏附并遷入內膜，分化為巨噬細胞，吞噬脂質后形成泡沫細胞，這是斑塊脂質核心的主要來源。促炎因子釋放與炎癥放大巨噬細胞分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，招募更多炎癥細胞，形成級聯(lián)放大效應，臨床檢測顯示斑塊患者血清IL-6水平顯著升高。斑塊形成起始的微觀變化脂蛋白氧化修飾激活炎癥信號ApoB脂蛋白滯留后被氧化，如ox-LDL可激活血管內皮細胞TLR4受體，引發(fā)NF-κB通路，促使ICAM-1等黏附分子表達上調3-5倍。單核細胞募集與泡沫細胞形成血管內皮黏附分子吸引單核細胞，進入內膜后分化為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL，轉化為泡沫細胞，脂質開始堆積。平滑肌細胞遷移與細胞外基質重構中膜平滑肌細胞受PDGF等因子刺激遷移至內膜，合成膠原蛋白等基質，早期纖維帽開始形成，斑塊結構初步構建。內皮激活與免疫細胞入場：從“脂紋”到早期病灶03內膜脂蛋白累積的影響

促進脂質核心形成研究顯示，高脂血癥患者主動脈內膜脂質沉積量較正常人高3倍，為斑塊核心提供脂質基礎。

改變血管壁物理特性動脈內膜脂蛋白累積可使血管壁彈性降低15%，增加血管僵硬度，影響血流動力學。

誘導炎癥微環(huán)境ox-LDL在斑塊局部濃度達50μg/ml時，可激活NLRP3炎癥小體，促進炎癥因子釋放。內皮細胞招募免疫細胞

趨化因子的釋放機制內皮細胞受ox-LDL刺激后，釋放MCP-1等趨化因子，研究顯示其濃度在斑塊早期可升高3-5倍，定向吸引單核細胞。

黏附分子的表達上調激活的內皮細胞表面ICAM-1、VCAM-1表達增加，如VCAM-1在高脂血癥小鼠主動脈內皮中表達量較正常組高8倍。

免疫細胞跨內皮遷移過程單核細胞通過"滾動-黏附-遷移"步驟進入內皮下，電鏡觀察顯示該過程在斑塊形成第2周即可被觀察到。單核細胞分化為巨噬細胞單核細胞跨內皮遷移機制炎癥因子如MCP-1可激活單核細胞表面CCR2受體，使其黏附并穿越血管內皮，進入動脈內皮下間隙。巨噬細胞表型極化過程進入病灶的單核細胞在GM-CSF等因子作用下，分化為具有吞噬功能的M1型巨噬細胞，表達CD68標志物。泡沫細胞形成起始階段巨噬細胞通過清道夫受體（如SR-A1）吞噬氧化型低密度脂蛋白，胞內脂質蓄積，啟動泡沫細胞轉化。泡沫細胞的形成過程

低密度脂蛋白（LDL）的氧化修飾血管內皮受損后，血液中LDL滲入內皮下，經氧自由基氧化為ox-LDL，如在高膽固醇血癥患者中，ox-LDL水平可升高2-3倍。

單核細胞的黏附與遷移活化的內皮細胞表達ICAM-1等黏附分子，使單核細胞黏附并遷移至內皮下，分化為巨噬細胞，此過程在動脈粥樣硬化早期脂紋階段活躍。

巨噬細胞吞噬脂質形成泡沫細胞巨噬細胞通過清道夫受體（如SR-A）大量吞噬ox-LDL，脂質在胞內堆積形成泡沫細胞，鏡下可見胞質內充滿脂質空泡。脂紋階段的病理特征

脂質沉積與泡沫細胞形成血管內膜下可見大量脂質沉積，單核細胞遷入后轉化為巨噬細胞，吞噬脂質形成泡沫細胞，光鏡下呈泡沫狀外觀。

內膜增厚與平滑肌細胞增殖血管內皮受損后，中膜平滑肌細胞遷移至內膜并增殖，合成細胞外基質，導致內膜局限性增厚，厚度可達正常內膜的2-3倍。泡沫細胞、細胞死亡與壞死核心：斑塊“危險內核”的形成04泡沫細胞的不穩(wěn)定因素脂質蓄積過載泡沫細胞內膽固醇酯大量蓄積，超過代謝能力，如巨噬細胞吞噬過多Ox-LDL，脂滴融合導致細胞腫脹破裂。炎癥因子釋放失衡泡沫細胞過度分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，研究顯示斑塊內IL-6水平升高3倍時，細胞凋亡率顯著增加。氧化應激損傷泡沫細胞中ROS生成增多，氧化應激加劇，如NADPH氧化酶激活，導致線粒體功能障礙，加速細胞壞死。細胞凋亡/壞死的原因

氧化應激損傷泡沫細胞內脂質氧化產生大量ROS，如ox-LDL可激活NADPH氧化酶，誘導細胞凋亡，研究顯示斑塊中ROS水平較正常動脈壁高3倍。

炎癥因子刺激巨噬細胞釋放的TNF-α、IL-1β等炎癥因子可激活凋亡通路，臨床檢測發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊中TNF-α濃度達200pg/ml以上。

細胞代謝紊亂泡沫細胞膽固醇酯蓄積導致溶酶體功能障礙，豬動脈粥樣硬化模型中可見溶酶體破裂釋放水解酶引發(fā)壞死。壞死核心的形成過程

泡沫細胞破裂釋放脂質泡沫細胞因脂質過載破裂后，釋放大量膽固醇酯等脂質，在斑塊內形成脂質池，此過程在動脈粥樣硬化兔模型中可觀察到脂質池面積隨病程擴大。

炎癥細胞浸潤加劇損傷巨噬細胞等炎癥細胞分泌炎癥因子，如TNF-α，加速泡沫細胞死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊中炎癥細胞數(shù)量較穩(wěn)定斑塊高3倍以上。

細胞外基質降解與結構破壞基質金屬蛋白酶（MMPs）降解膠原蛋白，導致斑塊纖維帽變薄，研究顯示急性心梗患者斑塊中MMP-9活性較對照組升高50%。壞死核心的結構基礎意義

01脂質池的空間占位效應壞死核心內膽固醇酯等脂質堆積形成脂質池，占據(jù)斑塊內部70%以上空間，擠壓纖維帽致其變薄易破裂（NEJM研究數(shù)據(jù)）。

02炎癥微環(huán)境的持續(xù)激活核心內壞死細胞釋放大量促炎因子如IL-1β，吸引巨噬細胞聚集，形成“炎癥-壞死”惡性循環(huán)（AHA病理報告）。

03斑塊穩(wěn)定性的關鍵指標當壞死核心占斑塊體積>40%時，斑塊破裂風險提升3.2倍，是急性心梗的獨立預測因子（Circulation臨床研究）。高風險斑塊與壞死核心的關系

壞死核心大小與斑塊破裂風險的關聯(lián)研究顯示，壞死核心占斑塊體積＞40%時，斑塊破裂風險較＜20%者升高3.2倍，易引發(fā)急性心梗。壞死核心穩(wěn)定性對斑塊進展的影響不穩(wěn)定壞死核心（含大量游離膽固醇晶體）可激活炎癥反應，促使斑塊快速進展，如急性冠脈綜合征患者常見該特征。平滑肌細胞與纖維帽：斑塊的“修復層”與穩(wěn)定性關鍵05平滑肌細胞的遷移與增殖

遷移的觸發(fā)機制血管內皮損傷后，血小板釋放PDGF，刺激中膜平滑肌細胞表達整合素，向內膜遷移，如高脂血癥模型中24小時內遷移率提升3倍。

增殖的調控通路斑塊微環(huán)境中TGF-β1激活Smad通路，促進平滑肌細胞G1/S期轉換，臨床數(shù)據(jù)顯示不穩(wěn)定斑塊中Ki-67陽性率達28%±5%。纖維帽的形成過程

01平滑肌細胞遷移與增殖動脈內膜受損后，平滑肌細胞從中膜遷移至內膜并增殖，研究顯示其遷移速度可達每日5-10μm，為纖維帽形成提供細胞基礎。

02細胞外基質合成與沉積平滑肌細胞合成膠原蛋白（占纖維帽干重70%以上）、彈性蛋白等，在斑塊表面構建起致密的纖維結構。

03纖維帽成熟與結構穩(wěn)定隨著基質不斷沉積，纖維帽逐漸增厚至50-200μm，研究表明厚度超過100μm的纖維帽穩(wěn)定性顯著提升。纖維帽決定斑塊穩(wěn)定性的因素01纖維帽厚度研究顯示，纖維帽厚度＜65μm的斑塊易破裂，如急性心梗患者中70%斑塊纖維帽厚度不足50μm，無法抵御血流剪切力。02平滑肌細胞數(shù)量與功能斑塊內平滑肌細胞減少會導致膠原合成不足，例如吸煙患者斑塊平滑肌細胞凋亡率較健康人高3倍，纖維帽修復能力顯著下降。03細胞外基質成分比例正常纖維帽中Ⅰ型膠原占比＞60%，當炎癥因子刺激使基質金屬蛋白酶升高時，膠原降解加速，斑塊穩(wěn)定性驟降，如動脈粥樣硬化晚期患者該比例可降至30%以下。穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊的特征

脂質核心大小差異穩(wěn)定斑塊脂質核心占比通常＜40%，如無癥狀頸動脈斑塊；不穩(wěn)定斑塊脂質核心常＞60%，易引發(fā)急性冠脈綜合征。

炎癥細胞浸潤程度穩(wěn)定斑塊炎癥細胞少，CD68+巨噬細胞密度低；不穩(wěn)定斑塊可見大量巨噬細胞聚集，如急性心肌梗死患者斑塊活檢所示。

血管新生情況穩(wěn)定斑塊新生血管稀少；不穩(wěn)定斑塊內新生血管豐富且易破裂，研究顯示其出血發(fā)生率是穩(wěn)定斑塊的3.2倍。斑塊穩(wěn)定性的本質問題

脂質核心大小與成分不穩(wěn)定斑塊常含大脂質核心（占斑塊體積40%以上），如急性心?；颊甙邏K中脂質核心占比顯著高于穩(wěn)定斑塊。

炎癥細胞浸潤程度巨噬細胞等炎癥細胞分泌基質金屬蛋白酶，降解纖維帽，研究顯示斑塊內巨噬細胞密度與破裂風險呈正相關。

新生血管脆弱性斑塊內新生血管易破裂出血，引發(fā)斑塊內血腫，尸檢發(fā)現(xiàn)60%以上破裂斑塊存在新生血管出血。復雜化進程：鈣化、新生血管與斑內出血06鈣化的形成與影響鈣化的病理機制動脈粥樣硬化斑塊中，血管平滑肌細胞在炎癥因子刺激下轉化為成骨樣細胞，分泌鈣鹽沉積，如冠狀動脈鈣化常見于老年高血壓患者。鈣化的臨床風險研究顯示，冠狀動脈鈣化積分每增加100單位，心血管事件風險升高1.5倍，鈣化斑塊破裂可引發(fā)急性心梗。新生血管的形成與風險

新生血管形成機制斑塊內缺氧微環(huán)境激活VEGF，刺激內皮細胞增殖，如冠心病患者斑塊中VEGF水平較正常高3倍，促進新生血管生成。

新生血管結構特點新生血管壁薄、易滲漏，研究顯示60%不穩(wěn)定斑塊存在此類血管，易引發(fā)血漿蛋白滲出，加重斑塊炎癥。

新生血管與斑塊破裂風險新生血管破裂可致斑內出血，臨床數(shù)據(jù)表明，伴新生血管的斑塊破裂風險較無新生血管者高2.8倍。斑內出血的后果

斑塊體積迅速增大研究顯示，斑內出血可使斑塊體積在72小時內增加30%-50%，擠壓管腔導致急性血流動力學障礙。

斑塊穩(wěn)定性顯著降低出血釋放的血紅蛋白等物質削弱纖維帽強度，使斑塊破裂風險升高2-3倍，易引發(fā)急性冠脈綜合征。

炎癥反應加劇紅細胞分解產物刺激巨噬細胞分泌IL-6、TNF-α等炎癥因子，形成“出血-炎癥”惡性循環(huán)，加速病變進展。從斑塊到事件：破裂、糜爛與血栓形成07斑塊破裂的機制纖維帽變薄與退化研究顯示，不穩(wěn)定斑塊纖維帽厚度常<65μm，平滑肌細胞減少致膠原合成不足，如急性心?；颊甙邏K破裂處纖維帽顯著變薄。炎癥細胞浸潤破壞巨噬細胞等釋放基質金屬蛋白酶，可降解膠原蛋白，尸檢發(fā)現(xiàn)破裂斑塊中巨噬細胞占比達40%以上，活性顯著升高。血流動力學應力作用斑塊肩部承受血流剪切力最大，研究表明此處易發(fā)生破裂，如冠狀動脈彎曲處斑塊破裂風險較直管段高3倍。斑塊糜爛的情況

病理特征表現(xiàn)斑塊糜爛處內膜表層破損，平滑肌細胞增殖活躍，常伴大量糖蛋白基質，如一項對120例心?；颊叩难芯匡@示占比約30%。

好發(fā)人群特點多見于年輕女性及糖尿病患者，日本一項臨床研究顯示45歲以下女性急性冠脈綜合征中糜爛斑塊占比達41%。

臨床事件關聯(lián)易引發(fā)非ST段抬高型心梗，歐洲心臟雜志報道其血栓多為血小板富集型，對P2Y12抑制劑反應較好。斑塊并發(fā)癥導致的血栓事件

急性心肌梗死斑塊破裂后血栓阻塞冠脈，如STEMI患者中70%因斑塊破裂致血栓，需急診PCI開通血管。

缺血性腦卒中頸動脈斑塊糜爛形成血栓