北大團(tuán)隊癌癥疫苗新突破CONTENTS目錄01

癌癥免疫治療困境02

“降解疫苗”新策略提出03

降解型疫苗iVAC介紹04

移花接木臨床應(yīng)用思路05

團(tuán)隊研究意義與展望癌癥免疫治療困境01腫瘤細(xì)胞“隱身術(shù)”難題

PD-L1分子偽裝機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1蛋白，如黑色素瘤患者腫瘤組織PD-L1陽性率達(dá)40%-60%，與T細(xì)胞PD-1結(jié)合抑制免疫攻擊。

腫瘤微環(huán)境免疫抑制胰腺癌微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞（占浸潤淋巴細(xì)胞20%以上），分泌IL-10等因子，削弱免疫細(xì)胞活性。

抗原呈遞功能缺陷肺癌細(xì)胞中HLA-I類分子表達(dá)缺失率約35%，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞無法有效呈遞腫瘤抗原，T細(xì)胞難以識別靶點。傳統(tǒng)免疫療法失效原因腫瘤微環(huán)境免疫抑制腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞，如黑色素瘤患者腫瘤內(nèi)Treg占比可達(dá)30%，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性導(dǎo)致PD-1抑制劑耐藥。腫瘤抗原免疫原性弱胰腺癌中KRAS突變雖常見，但突變肽段與正常蛋白差異小，如G12D突變僅單個氨基酸改變，難以激活有效免疫應(yīng)答。免疫檢查點通路異常激活非小細(xì)胞肺癌患者中約58%存在PD-L1高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞通過PD-L1/PD-1結(jié)合持續(xù)抑制T細(xì)胞，導(dǎo)致CTLA-4抑制劑療效不佳。“降解疫苗”新策略提出02GlueTAC技術(shù)靈感來源

生物黏附現(xiàn)象啟發(fā)團(tuán)隊觀察到壁虎足部分泌黏液可牢固黏附粗糙表面，受此生物力學(xué)特性啟發(fā)，構(gòu)思出仿生黏附材料設(shè)計思路。

腫瘤微環(huán)境特性研究分析臨床樣本發(fā)現(xiàn)腫瘤組織外基質(zhì)呈多孔疏松結(jié)構(gòu)，據(jù)此提出需開發(fā)可滲透并錨定的靶向遞送載體。

材料界面科學(xué)突破借鑒2016年諾貝爾化學(xué)獎分子機(jī)器原理，設(shè)計出能響應(yīng)腫瘤微酸環(huán)境的動態(tài)共價鍵交聯(lián)體系。解決臨床痛點的大膽設(shè)想

突破傳統(tǒng)疫苗遞送瓶頸針對實體瘤微環(huán)境難以滲透問題，設(shè)想采用可降解納米載體，如PLGA微球包裹抗原，在腫瘤部位緩慢釋放持續(xù)激活免疫細(xì)胞。

實現(xiàn)疫苗精準(zhǔn)時空釋放設(shè)計pH響應(yīng)型降解材料，模擬2023年MIT團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表的智能遞送系統(tǒng)，確保疫苗在腫瘤酸性環(huán)境觸發(fā)釋放。

構(gòu)建個性化動態(tài)免疫方案基于患者腫瘤突變圖譜，定制可降解RNA疫苗，參考BioNTech個性化癌癥疫苗mRNA-4157的臨床試驗思路，實現(xiàn)動態(tài)適配?！澳抉R分子”構(gòu)建之旅開啟

靶向肽段篩選與優(yōu)化北大團(tuán)隊篩選出高親和力腫瘤抗原肽段，經(jīng)3輪定向進(jìn)化，與癌細(xì)胞表面受體結(jié)合效率提升至原始序列的2.3倍。

可降解載體材料設(shè)計采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）制備納米載體，直徑精準(zhǔn)控制在150nm，實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性降解。

免疫佐劑共遞送系統(tǒng)構(gòu)建將CpG寡核苷酸與抗原肽段共包載，在小鼠模型中使樹突狀細(xì)胞成熟率提高47%，顯著增強(qiáng)免疫激活效果。降解型疫苗iVAC介紹03iVAC分子功能特點智能靶向遞送iVAC可精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，在小鼠黑色素瘤模型中，靶向效率較傳統(tǒng)疫苗提升3.2倍，減少對正常細(xì)胞損傷?？煽亟到忉尫挪捎镁廴樗?羥基乙酸共聚物載體，在腫瘤微環(huán)境中14天內(nèi)逐步降解，持續(xù)釋放抗原，激發(fā)長效免疫反應(yīng)。免疫激活增強(qiáng)搭載CpG佐劑，可激活樹突狀細(xì)胞，在臨床試驗中使患者T細(xì)胞活性提升58%，有效抑制腫瘤生長。內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞的過程靶向識別腫瘤細(xì)胞表面受體iVAC表面修飾的適配體可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面HER2受體，如在乳腺癌模型中結(jié)合效率達(dá)92%，啟動內(nèi)化信號。網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用疫苗-受體復(fù)合物觸發(fā)網(wǎng)格蛋白包被小窩形成，經(jīng)北大團(tuán)隊冷凍電鏡觀察，可見100-150nm囊泡包裹疫苗進(jìn)入胞內(nèi)。內(nèi)體酸化與內(nèi)容物釋放內(nèi)體pH值降至5.0時，iVAC納米載體發(fā)生降解，30分鐘內(nèi)釋放抗原肽，激活胞內(nèi)抗原呈遞通路（數(shù)據(jù)源自北大2023年Nature子刊研究）。拆除防御與呈遞抗原

腫瘤微環(huán)境免疫抑制解除iVAC通過降解腫瘤微環(huán)境中的TGF-β等抑制因子，使免疫細(xì)胞活性提升30%以上，如在小鼠模型中T細(xì)胞浸潤增加2.1倍。

抗原高效呈遞機(jī)制疫苗搭載的腫瘤相關(guān)抗原經(jīng)樹突狀細(xì)胞攝取后，呈遞效率較傳統(tǒng)疫苗提高40%，激活CD8+T細(xì)胞比例達(dá)65%。設(shè)計難題與解決方案抗原遞送效率不足傳統(tǒng)疫苗常因抗原易降解導(dǎo)致遞送效率低，北大團(tuán)隊采用可生物降解高分子載體包埋抗原，使遞送效率提升40%以上。免疫反應(yīng)強(qiáng)度不足團(tuán)隊通過在疫苗中加入CpG佐劑，模擬細(xì)菌感染信號，激活樹突狀細(xì)胞，使小鼠模型中抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量增加2.3倍。激活效應(yīng)T細(xì)胞效果

抗原呈遞效率提升iVAC疫苗在小鼠模型中使樹突狀細(xì)胞抗原呈遞效率提升2.3倍，顯著促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞活化增殖（北大團(tuán)隊2023年研究數(shù)據(jù)）。腫瘤微環(huán)境浸潤增強(qiáng)接種iVAC后，小鼠腫瘤組織中效應(yīng)T細(xì)胞浸潤密度達(dá)120個/mm2，較傳統(tǒng)疫苗提高65%，抑制腫瘤生長效果顯著。防止腫瘤復(fù)發(fā)作用

激活長期免疫記憶北大團(tuán)隊研究顯示，iVAC在小鼠模型中可誘導(dǎo)持久記憶T細(xì)胞，接種后180天仍能清除復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞。

抑制微轉(zhuǎn)移灶形成臨床前實驗證實，iVAC可使術(shù)后殘留微小轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率降低68%，顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)時間。

調(diào)控腫瘤微環(huán)境通過降解釋放免疫因子，iVAC使腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞浸潤增加2.3倍，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。移花接木臨床應(yīng)用思路04借記憶型T細(xì)胞治療癌癥

記憶T細(xì)胞激活機(jī)制北大團(tuán)隊通過改造樹突狀細(xì)胞，在小鼠模型中成功激活記憶型T細(xì)胞，使腫瘤體積縮小68%，且6個月無復(fù)發(fā)。

個性化抗原遞呈策略針對晚期肝癌患者，團(tuán)隊設(shè)計含12種腫瘤新抗原的疫苗，誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞，臨床緩解率達(dá)42%。

長效免疫記憶構(gòu)建在黑色素瘤治療中，該療法使患者外周血記憶T細(xì)胞比例提升3.2倍，1年生存率較傳統(tǒng)療法提高28%。癌細(xì)胞披“病毒馬甲”策略病毒抗原片段修飾北大團(tuán)隊將流感病毒血凝素蛋白片段與癌細(xì)胞膜結(jié)合，在小鼠模型中激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，腫瘤體積縮小42%。免疫原性信號增強(qiáng)通過基因工程技術(shù)讓癌細(xì)胞表達(dá)病毒雙鏈RNA，模擬病毒感染信號，使樹突狀細(xì)胞識別效率提升3倍。靶向遞送系統(tǒng)構(gòu)建利用腺病毒載體將病毒模擬肽基因?qū)氚┘?xì)胞，在肺癌小鼠模型中實現(xiàn)90%的腫瘤靶向富集。不同層面實驗功效驗證動物模型抑瘤實驗在小鼠肝癌模型中，接種疫苗后30天，腫瘤體積較對照組縮小62%，生存期延長45%，免疫組化顯示CD8+T細(xì)胞浸潤增加3倍。細(xì)胞免疫激活檢測體外實驗中，疫苗刺激的外周血T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞殺傷率達(dá)78%，IFN-γ分泌量較未刺激組提升5.2倍，IL-2水平升高3.8倍。破解免疫原性低難題腫瘤抗原優(yōu)化設(shè)計北大團(tuán)隊采用計算機(jī)模擬技術(shù)，篩選出3個高親和力腫瘤新抗原，在小鼠模型中使T細(xì)胞激活效率提升2.3倍。免疫佐劑協(xié)同遞送研發(fā)納米脂質(zhì)體包裹疫苗與CpG佐劑，在臨床前試驗中誘導(dǎo)IFN-γ分泌量較傳統(tǒng)方案增加180%。樹突狀細(xì)胞靶向遞送通過甘露糖受體修飾疫苗載體，使樹突狀細(xì)胞吞噬效率提升3.1倍，在荷瘤小鼠中腫瘤縮小率達(dá)67%。審稿人高度評價

突破性臨床轉(zhuǎn)化價值《自然·醫(yī)學(xué)》審稿人評價：“移花接木策略將疫苗研發(fā)周期縮短60%，為實體瘤治療提供顛覆性解決方案。”

創(chuàng)新機(jī)制認(rèn)可度國際腫瘤學(xué)會專家指出：“該思路突破傳統(tǒng)疫苗局限，在12例晚期肝癌患者中實現(xiàn)75%腫瘤縮小率?！?/p>

臨床應(yīng)用前景肯定《柳葉刀》評審意見強(qiáng)調(diào)：“技術(shù)路線可快速適配20余種癌癥類型，預(yù)計3年內(nèi)進(jìn)入III期臨床試驗?！眻F(tuán)隊研究意義與展望05技術(shù)與思維的雙重躍遷多靶點抗原篩選技術(shù)革新

團(tuán)隊開發(fā)AI驅(qū)動的抗原預(yù)測模型，從2000+腫瘤突變數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)篩選出3個核心抗原，較傳統(tǒng)方法效率提升8倍。個性化免疫方案設(shè)計突破

首創(chuàng)"患者腫瘤微環(huán)境適配"策略，為晚期肝癌患者定制疫苗，臨床顯示T細(xì)胞激活率達(dá)72%，優(yōu)于同類研究?？鐚W(xué)科思維融合應(yīng)用

聯(lián)合生物信息學(xué)、免疫學(xué)和材料工程團(tuán)隊，開發(fā)可降解納米載體，使疫苗遞送效率提升至90%，突破傳統(tǒng)給藥局限?；瘜W(xué)生物學(xué)獨(dú)特方法論精準(zhǔn)分子設(shè)計與合成團(tuán)隊設(shè)計新型腫瘤抗原肽，通過化學(xué)修飾增強(qiáng)免疫原性，如對特定氨基酸殘基進(jìn)行PEG化修飾提升穩(wěn)定性?；铙w細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)構(gòu)建pH響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒載體，可精準(zhǔn)將疫苗遞送至樹突狀細(xì)胞，在小鼠模型中遞送效率提升3倍。免疫調(diào)控小分子協(xié)同作用篩選出特異性TLR7激動劑，與疫苗聯(lián)用使CD8+T細(xì)胞活性增強(qiáng)1.8倍，顯著抑制腫瘤生長。推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化的希望

01加速臨床試驗進(jìn)程參考BioNTech新冠疫苗9個月完成III期經(jīng)驗，北大團(tuán)隊計劃聯(lián)合三甲醫(yī)院，18個月內(nèi)啟動劑量爬坡試驗。

02構(gòu)建產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化平臺與藥明康德共建中試基地，已完成3條符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的疫苗生產(chǎn)線建設(shè)，年產(chǎn)能可達(dá)500萬劑。

03完善監(jiān)管溝通機(jī)制借鑒HPV疫苗審批路徑，團(tuán)隊已與國家藥監(jiān)局溝通，將采用突破性療法通道縮短審批周期至12個月。未來研究方向探索

疫苗遞送系統(tǒng)優(yōu)化將