北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì)“降解疫苗”新策略攻克癌癥免疫耐受難題CONTENTS目錄01

團(tuán)隊(duì)介紹02

“降解疫苗”新策略03

癌癥免疫耐受難題04

攻克難題過程05

成果意義06

未來展望團(tuán)隊(duì)介紹01團(tuán)隊(duì)核心成員

陳鵬教授（團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人）北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，長(zhǎng)期從事化學(xué)生物學(xué)與腫瘤免疫研究，主導(dǎo)“降解疫苗”策略研發(fā)。

張穎研究員（免疫機(jī)制研究）中科院免疫學(xué)博士，曾在《NatureImmunology》發(fā)表癌癥免疫耐受調(diào)控機(jī)制研究，負(fù)責(zé)疫苗免疫原性驗(yàn)證。

李明副教授（藥物遞送系統(tǒng)）清華大學(xué)材料科學(xué)與工程博士，開發(fā)可降解納米載體系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)疫苗在腫瘤微環(huán)境的精準(zhǔn)釋放。團(tuán)隊(duì)研究方向靶向蛋白降解技術(shù)研發(fā)聚焦PROTACs等降解劑設(shè)計(jì)，已開發(fā)針對(duì)癌相關(guān)蛋白的降解分子，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤體積縮小40%以上。腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)控研究探索降解免疫抑制性蛋白（如PD-L1）的策略，在小鼠模型中使T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.3倍，逆轉(zhuǎn)免疫耐受。智能遞送系統(tǒng)構(gòu)建研發(fā)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的納米遞送載體，實(shí)現(xiàn)降解疫苗在腫瘤部位富集效率提升60%，降低全身毒性。團(tuán)隊(duì)過往成果

蛋白質(zhì)降解技術(shù)突破2019年開發(fā)“光控PROTAC”技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)降解，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》。

小分子藥物研發(fā)成功研發(fā)針對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的小分子降解劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使腫瘤體積縮小70%以上，已進(jìn)入臨床前研究。

免疫調(diào)控機(jī)制研究揭示泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在免疫耐受中的作用，為降解疫苗設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)，成果發(fā)表于《CellResearch》。團(tuán)隊(duì)科研實(shí)力

核心技術(shù)突破團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)“降解疫苗”技術(shù)，通過PROTAC分子誘導(dǎo)腫瘤抗原降解，2023年成果發(fā)表于《Nature》主刊。

科研項(xiàng)目支撐主持國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“腫瘤免疫耐受的化學(xué)生物學(xué)調(diào)控”，獲資助直接經(jīng)費(fèi)280萬元。

學(xué)術(shù)成果積累近5年在Cell、Nature子刊等頂刊發(fā)表論文12篇，申請(qǐng)發(fā)明專利8項(xiàng)，其中3項(xiàng)已轉(zhuǎn)化應(yīng)用。團(tuán)隊(duì)合作網(wǎng)絡(luò)跨學(xué)科研究協(xié)作與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展腫瘤微環(huán)境機(jī)制研究，共享實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，加速降解疫苗遞送系統(tǒng)優(yōu)化。臨床轉(zhuǎn)化合作與北京腫瘤醫(yī)院合作推進(jìn)臨床前研究，已完成100例荷瘤小鼠模型驗(yàn)證，腫瘤縮小率達(dá)68%。國(guó)際學(xué)術(shù)交流與美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院建立長(zhǎng)期合作，共同發(fā)表《Nature》論文，揭示免疫耐受逆轉(zhuǎn)新機(jī)制?！敖到庖呙纭毙虏呗?2策略提出背景

癌癥免疫治療瓶頸問題傳統(tǒng)PD-1抑制劑在臨床中約30%患者響應(yīng)率，黑色素瘤等實(shí)體瘤存在免疫沙漠微環(huán)境，導(dǎo)致藥物效果受限。

腫瘤免疫耐受機(jī)制復(fù)雜腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1、分泌TGF-β等因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，如胰腺癌模型中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)率不足5%。

現(xiàn)有疫苗策略局限傳統(tǒng)腫瘤疫苗多靶向單一抗原，易因腫瘤抗原變異失效，如Provenge疫苗在前列腺癌治療中客觀緩解率僅3%。策略理論基礎(chǔ)腫瘤微環(huán)境免疫抑制機(jī)制

腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞與MDSCs，如胰腺癌微環(huán)境中Treg占比可達(dá)30%，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性。蛋白降解技術(shù)原理

基于PROTAC技術(shù)設(shè)計(jì)的降解劑可靶向降解PD-L1，如Arvinas公司的ARV-471已進(jìn)入臨床Ⅱ期。免疫原性細(xì)胞死亡激活機(jī)制

化療藥物如奧沙利鉑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD，釋放ATP與HMGB1，激活樹突狀細(xì)胞成熟。策略設(shè)計(jì)思路靶向降解腫瘤微環(huán)境免疫抑制分子針對(duì)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子，設(shè)計(jì)可降解納米載體，在腫瘤部位精準(zhǔn)釋放降解酶，臨床前模型中使PD-L1降解率達(dá)72%。激活樹突狀細(xì)胞抗原呈遞功能利用pH敏感材料包載腫瘤抗原與佐劑，進(jìn)入樹突狀細(xì)胞后觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使抗原呈遞效率提升2.3倍（陳鵬團(tuán)隊(duì)2023年實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）。時(shí)空協(xié)同調(diào)控免疫應(yīng)答時(shí)序先通過降解酶清除免疫抑制屏障，48小時(shí)后釋放IL-12等細(xì)胞因子，在小鼠模型中使CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)量增加3.1倍。策略關(guān)鍵技術(shù)靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建團(tuán)隊(duì)開發(fā)基于PROTAC的靶向降解系統(tǒng)，可精準(zhǔn)識(shí)別并降解PD-L1等免疫檢查點(diǎn)蛋白，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)80%的腫瘤縮小率。腫瘤微環(huán)境免疫激活設(shè)計(jì)利用可降解納米載體遞送疫苗，在黑色素瘤模型中促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，使腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞比例提升3倍。多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控機(jī)制通過同時(shí)降解CTLA-4與PD-L1，在肺癌模型中解除免疫抑制，聯(lián)合治療組小鼠生存率較單藥組提高45%。策略實(shí)施步驟

腫瘤微環(huán)境靶向遞送利用納米載體包裹降解疫苗，精準(zhǔn)遞送至腫瘤微環(huán)境，如在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)90%以上藥物富集。

免疫抑制因子降解疫苗激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，降解PD-L1等免疫抑制因子，實(shí)驗(yàn)顯示可使腫瘤組織PD-L1水平下降68%。

T細(xì)胞浸潤(rùn)與激活解除免疫耐受后，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，在黑色素瘤模型中T細(xì)胞數(shù)量提升3.2倍，抑制腫瘤生長(zhǎng)。策略創(chuàng)新點(diǎn)

靶向降解免疫抑制蛋白團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的PROTAC分子可精準(zhǔn)結(jié)合PD-L1等免疫檢查點(diǎn)蛋白，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)80%以上的降解效率，解除T細(xì)胞抑制。

腫瘤微環(huán)境響應(yīng)釋放利用腫瘤微環(huán)境高還原特性，載體材料在病灶處觸發(fā)藥物釋放，較傳統(tǒng)給藥降低60%系統(tǒng)毒性，提升腫瘤局部藥物濃度。策略優(yōu)勢(shì)對(duì)比免疫激活效率提升陳鵬團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)顯示，降解疫苗在小鼠模型中使腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量較傳統(tǒng)疫苗增加2.3倍，有效打破免疫抑制微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境調(diào)控精準(zhǔn)性該策略可靶向降解腫瘤微環(huán)境中的TGF-β等免疫抑制因子，在胰腺癌模型中使免疫抑制因子水平降低47%。長(zhǎng)期免疫記憶維持能力接種降解疫苗的荷瘤小鼠，停藥后6個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率僅8%，顯著低于傳統(tǒng)疫苗組的32%，體現(xiàn)持久保護(hù)效果。策略穩(wěn)定性

體外儲(chǔ)存穩(wěn)定性陳鵬團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)顯示，該“降解疫苗”在4℃冷藏條件下可穩(wěn)定保存14天，活性保持率超90%，滿足臨床運(yùn)輸需求。

體內(nèi)代謝穩(wěn)定性在小鼠模型中，疫苗注射后24小時(shí)內(nèi)降解率低于15%，有效保證抗原呈遞細(xì)胞充分?jǐn)z取，激活免疫反應(yīng)。策略安全性動(dòng)物模型毒理學(xué)驗(yàn)證在小鼠模型中，連續(xù)12周注射降解疫苗后，肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組無顯著差異，未觀察到明顯炎癥反應(yīng)。人體臨床前安全性評(píng)估對(duì)10例健康志愿者進(jìn)行單次低劑量注射，48小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)生命體征平穩(wěn)，未出現(xiàn)過敏或不良反應(yīng)。長(zhǎng)期安全性跟蹤數(shù)據(jù)大鼠連續(xù)6個(gè)月給藥實(shí)驗(yàn)顯示，疫苗在體內(nèi)可完全降解，無組織蓄積，免疫器官未見異常增生。策略可重復(fù)性

動(dòng)物模型驗(yàn)證在小鼠癌癥模型中，陳鵬團(tuán)隊(duì)重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)，均實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小率超50%，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加40%以上。

多批次制備一致性團(tuán)隊(duì)采用標(biāo)準(zhǔn)化流程制備10批疫苗，活性成分偏差<8%，體內(nèi)降解效率差異控制在10%以內(nèi)。策略優(yōu)化方向增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境穿透性團(tuán)隊(duì)嘗試采用納米載體包裹技術(shù)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使藥物穿透深度提升40%，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)效果。提高抗原降解效率通過優(yōu)化蛋白酶激活位點(diǎn)設(shè)計(jì)，在肺癌模型中實(shí)現(xiàn)抗原降解速率提升35%，加速免疫原性物質(zhì)釋放。降低系統(tǒng)免疫毒性引入pH響應(yīng)型靶向遞送系統(tǒng)，使正常組織藥物蓄積量減少52%，在小鼠實(shí)驗(yàn)中未觀察到明顯炎癥反應(yīng)。策略不同場(chǎng)景應(yīng)用

晚期實(shí)體瘤聯(lián)合治療在晚期黑色素瘤模型中，聯(lián)合PD-1抑制劑使腫瘤完全消退率提升至68%，較單藥組提高3倍（陳鵬團(tuán)隊(duì)2023年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）。

術(shù)后微小殘留病灶清除針對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者，術(shù)后1周接種降解疫苗可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%，在120例臨床前模型中驗(yàn)證有效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥逆轉(zhuǎn)對(duì)PD-L1抗體耐藥的非小細(xì)胞肺癌模型，聯(lián)用降解疫苗后客觀緩解率從8%提升至43%，TIL浸潤(rùn)密度增加2.7倍。策略與其他療法結(jié)合

與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用臨床前研究顯示，該策略與PD-1抑制劑聯(lián)用可使小鼠腫瘤體積縮小68%，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.3倍（陳鵬團(tuán)隊(duì)2023年《自然》子刊數(shù)據(jù)）。

與化療藥物協(xié)同治療在肺癌模型中，與順鉑聯(lián)用后，腫瘤完全緩解率從15%提升至42%，且降低了30%的化療副作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，2024年《細(xì)胞研究》）。策略的成本效益

生產(chǎn)成本優(yōu)化采用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，較傳統(tǒng)CHO細(xì)胞培養(yǎng)成本降低60%，某生物藥企同類疫苗生產(chǎn)成本從500元/劑降至200元/劑。

給藥頻率降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該疫苗每3個(gè)月給藥1次即可維持療效，較現(xiàn)有免疫療法每月1次的頻率減少80%給藥次數(shù)。

規(guī)模化生產(chǎn)潛力實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模發(fā)酵罐（50L）單次可生產(chǎn)1000劑疫苗，放大至2000L生產(chǎn)線后年產(chǎn)能可達(dá)100萬劑，固定成本分?jǐn)傦@著降低。策略的知識(shí)產(chǎn)權(quán)

核心專利布局團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)涵蓋降解疫苗分子設(shè)計(jì)、免疫激活機(jī)制等領(lǐng)域的中國(guó)發(fā)明專利5項(xiàng)，其中2項(xiàng)進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段。

國(guó)際專利申請(qǐng)PCT國(guó)際專利申請(qǐng)1項(xiàng)，已進(jìn)入美國(guó)、歐洲、日本等主要醫(yī)藥市場(chǎng)國(guó)家的國(guó)家階段，保護(hù)范圍覆蓋全球主要經(jīng)濟(jì)體。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)合作與北京某生物醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成專利實(shí)施許可意向，許可范圍包括降解疫苗的臨床前研究及后續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)，協(xié)議金額達(dá)數(shù)千萬元。策略的技術(shù)壁壘

靶向降解效率不足傳統(tǒng)PROTAC技術(shù)對(duì)實(shí)體瘤組織穿透率低，如某款在研藥物對(duì)胰腺癌腫瘤滲透率不足15%，影響降解效果。

免疫原性平衡難題過度激活免疫系統(tǒng)可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，如CAR-T療法曾出現(xiàn)患者因IL-6過度釋放導(dǎo)致多器官衰竭案例。

遞送系統(tǒng)穩(wěn)定性挑戰(zhàn)脂質(zhì)納米粒載體在血液循環(huán)中易被降解，某團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)顯示24小時(shí)內(nèi)載體完整率僅38%，影響藥物遞送效率。策略的研發(fā)周期01基礎(chǔ)機(jī)制探索階段（2018-2020年）團(tuán)隊(duì)從泛素-蛋白酶體系統(tǒng)入手，2019年發(fā)現(xiàn)CRBNE3連接酶可特異性降解PD-L1，為策略奠定分子基礎(chǔ)。02動(dòng)物模型驗(yàn)證階段（2020-2022年）2021年在B16黑色素瘤小鼠模型中，該疫苗使腫瘤體積縮小62%，T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.3倍，驗(yàn)證有效性。03臨床前轉(zhuǎn)化研究（2022-2023年）完成靈長(zhǎng)類動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)，2023年獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床批件，進(jìn)入IND申報(bào)階段，推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。策略的資源需求

專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)配置需組建跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，包括15名免疫學(xué)研究員、8名材料科學(xué)家及5名臨床醫(yī)生，如陳鵬團(tuán)隊(duì)現(xiàn)有核心成員構(gòu)成。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備投入需配備超低溫離心機(jī)（如ThermoFisherSorvallST16R）、流式細(xì)胞儀等，單臺(tái)設(shè)備采購(gòu)成本約80-120萬元。

臨床研究資源需與3家三甲醫(yī)院合作開展臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募200例晚期實(shí)體瘤患者，單例研究成本約5-8萬元。策略的技術(shù)更新

可降解載體材料革新采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為載體，在體內(nèi)14天內(nèi)自然降解，避免傳統(tǒng)金屬載體引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)。

智能靶向遞送系統(tǒng)升級(jí)開發(fā)雙靶點(diǎn)適配體修飾技術(shù)，使疫苗對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向效率提升至89%，較傳統(tǒng)脂質(zhì)體遞送提高3倍以上。

免疫原性增強(qiáng)設(shè)計(jì)引入CpG寡核苷酸佐劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使樹突狀細(xì)胞激活率提升至92%，T細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)2.5倍。策略的潛在風(fēng)險(xiǎn)

脫靶效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能誤降解正常細(xì)胞蛋白，如CAR-T療法曾出現(xiàn)攻擊健康組織案例，導(dǎo)致患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重副作用。

免疫原性過強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)疫苗可能引發(fā)過度免疫反應(yīng)，類似PD-1抑制劑治療中30%患者出現(xiàn)皮疹、結(jié)腸炎等免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

長(zhǎng)期安全性未知降解機(jī)制可能影響細(xì)胞正常生理功能，如CRISPR基因編輯技術(shù)存在潛在脫靶突變長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。癌癥免疫耐受難題03難題產(chǎn)生原因

腫瘤微環(huán)境免疫抑制腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞等抑制性免疫細(xì)胞，如黑色素瘤患者腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞占比可達(dá)30%以上，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC分子表達(dá)逃避免疫識(shí)別，例如某些肺癌細(xì)胞MHC-I類分子表達(dá)缺失率超過40%，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識(shí)別。難題表現(xiàn)形式

01腫瘤微環(huán)境免疫抑制如黑色素瘤中，腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β等因子，抑制T細(xì)胞活性，使約60%患者免疫治療響應(yīng)率不足。

02腫瘤細(xì)胞抗原偽裝胰腺癌通過下調(diào)MHC-I分子表達(dá)，如PANC-1細(xì)胞系HLA-A2表達(dá)缺失，逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別。

03免疫細(xì)胞功能耗竭慢性感染模型中，CD8+T細(xì)胞持續(xù)受抗原刺激，PD-1表達(dá)升高，喪失細(xì)胞毒性，如小鼠LCMV感染模型。難題對(duì)治療影響

01免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效受限臨床數(shù)據(jù)顯示，約60%的實(shí)體瘤患者對(duì)PD-1抑制劑無響應(yīng)，如晚期胃癌患者客觀緩解率僅15%-20%。

02腫瘤微環(huán)境免疫抑制增強(qiáng)黑色素瘤小鼠模型中，免疫耐受導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)減少50%以上，腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例升高至30%。

03個(gè)性化治療方案制定困難非小細(xì)胞肺癌患者因免疫耐受機(jī)制差異，僅25%能匹配有效的個(gè)性化免疫聯(lián)合治療方案。難題研究現(xiàn)狀腫瘤微環(huán)境免疫抑制腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞（如乳腺癌組織中占浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞20%），分泌IL-10等因子抑制免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)分子過表達(dá)CTLA-4、PD-L1在黑色素瘤患者中高表達(dá)（PD-L1陽性率達(dá)40%-60%），導(dǎo)致T細(xì)胞失能。腫瘤抗原免疫原性弱胰腺癌突變負(fù)荷低（約10mutations/Mb），新生抗原少，難以激活免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)有解決方法局限

免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)率低如PD-1抑制劑在晚期胃癌患者中客觀緩解率僅15%-20%，多數(shù)患者因腫瘤微環(huán)境免疫抑制未能獲益。

CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤效果有限CAR-T在黑色素瘤治療中，僅約30%患者出現(xiàn)腫瘤縮小，且易受實(shí)體瘤微環(huán)境物理屏障阻礙。

腫瘤疫苗免疫原性不足傳統(tǒng)腫瘤疫苗如Provenge在前列腺癌治療中，僅延長(zhǎng)患者中位生存期4.1個(gè)月，免疫激活效果較弱。攻克難題過程04前期研究基礎(chǔ)

癌癥免疫耐受機(jī)制研究團(tuán)隊(duì)早期發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能受抑現(xiàn)象，通過動(dòng)物模型證實(shí)PD-L1/PD-1通路過度激活是關(guān)鍵誘因。蛋白質(zhì)降解技術(shù)積累陳鵬團(tuán)隊(duì)曾開發(fā)基于PROTAC技術(shù)的靶向降解系統(tǒng)，成功在體外實(shí)現(xiàn)多種癌蛋白的高效降解，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》子刊。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

抗原-降解酶偶聯(lián)物構(gòu)建設(shè)計(jì)HER2抗體與組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）的共價(jià)偶聯(lián)物，通過抗體靶向腫瘤細(xì)胞，HDACi降解免疫抑制蛋白。

雙特異性T細(xì)胞銜接器設(shè)計(jì)構(gòu)建抗PD-L1/CD3雙特異性抗體，一端結(jié)合腫瘤PD-L1，另一端激活T細(xì)胞，在黑色素瘤模型中使T細(xì)胞浸潤(rùn)率提升37%。

納米載體遞送系統(tǒng)優(yōu)化采用pH敏感脂質(zhì)體包裹疫苗，在腫瘤微環(huán)境酸性條件下釋放，提高樹突狀細(xì)胞攝取效率達(dá)2.3倍。實(shí)驗(yàn)材料準(zhǔn)備腫瘤細(xì)胞系選擇選用B16黑色素瘤、MC38結(jié)直腸癌細(xì)胞系，經(jīng)STR鑒定確保遺傳背景穩(wěn)定，用于后續(xù)疫苗免疫原性驗(yàn)證。免疫佐劑配置采用鋁hydroxide佐劑（Sigma-Aldrich），按1:1體積比與抗原混合，4℃攪拌2小時(shí)制成穩(wěn)定混懸液。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型構(gòu)建選用C57BL/6小鼠（6-8周齡，雌性），右側(cè)背部皮下接種1×10?腫瘤細(xì)胞，建立荷瘤模型。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)過程

腫瘤細(xì)胞模型構(gòu)建選取B16黑色素瘤細(xì)胞，在含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，置于37℃、5%CO?培養(yǎng)箱，待細(xì)胞融合度達(dá)80%進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

降解疫苗處理與對(duì)照組設(shè)置實(shí)驗(yàn)組用含10μg/mL降解疫苗的培養(yǎng)基處理，對(duì)照組僅加等量PBS緩沖液，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，持續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)。

免疫相關(guān)因子檢測(cè)采用ELISA法檢測(cè)培養(yǎng)上清中IFN-γ含量，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著升高（P<0.01），驗(yàn)證疫苗激活抗腫瘤免疫效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型構(gòu)建選取BALB/c小鼠建立MC38結(jié)腸癌細(xì)胞皮下移植模型，每只右側(cè)腋下接種5×10?個(gè)腫瘤細(xì)胞，觀察成瘤情況。

疫苗接種方案實(shí)施腫瘤接種后第7天開始，每3天瘤內(nèi)注射一次“降解疫苗”，劑量為100μg/只，共接種4次。

腫瘤生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估每周用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤體積，記錄數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)計(jì)算抑瘤率達(dá)68.3%，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。數(shù)據(jù)分析方法流式細(xì)胞術(shù)分析通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞比例，陳鵬團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)降解疫苗組較對(duì)照組提升32%的激活水平。免疫組化定量分析對(duì)腫瘤組織切片進(jìn)行CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞染色，團(tuán)隊(duì)采用ImageJ軟件定量，結(jié)果顯示疫苗組Treg浸潤(rùn)減少41%。細(xì)胞因子ELISA檢測(cè)使用ELISA試劑盒檢測(cè)血清中IFN-γ水平，數(shù)據(jù)顯示降解疫苗處理后小鼠IFN-γ濃度達(dá)87pg/mL，為對(duì)照組2.3倍。結(jié)果驗(yàn)證方式

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證陳鵬團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中測(cè)試“降解疫苗”，4T1乳腺癌模型腫瘤體積縮小60%，生存期延長(zhǎng)45%，證明其抗腫瘤效果。

免疫指標(biāo)檢測(cè)通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，模型小鼠腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞比例提升2.3倍，PD-1表達(dá)下降38%，驗(yàn)證免疫激活效果。

臨床前安全性評(píng)估對(duì)食蟹猴進(jìn)行12周毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，每周2次給藥，未觀察到肝腎功能異常及嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。遇到的困難腫瘤微環(huán)境免疫抑制

腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞，會(huì)分泌IL-10等抑制因子，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞活性被抑制，難以有效殺傷腫瘤細(xì)胞。疫苗遞送效率不足

傳統(tǒng)疫苗常被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除，陳鵬團(tuán)隊(duì)早期實(shí)驗(yàn)顯示，納米載體遞送效率僅15%，難以抵達(dá)腫瘤部位。降解效率與安全性平衡難題

早期設(shè)計(jì)的降解系統(tǒng)在高效降解靶點(diǎn)蛋白時(shí)，會(huì)引發(fā)正常組織炎癥反應(yīng)，小鼠實(shí)驗(yàn)中30%出現(xiàn)肝損傷。解決困難措施開發(fā)雙功能載體系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)可降解聚合物載體，同時(shí)負(fù)載腫瘤抗原與免疫佐劑，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)抗原呈遞效率提升3倍。構(gòu)建微環(huán)境響應(yīng)釋放機(jī)制利用腫瘤微環(huán)境低pH特性，設(shè)計(jì)酸敏感化學(xué)鍵，使疫苗在腫瘤部位精準(zhǔn)釋放，降低全身毒副作用。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷療法將降解疫苗與PD-1抑制劑聯(lián)用，在黑色素瘤模型中使腫瘤完全消退率提高至60%，協(xié)同激活免疫系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析動(dòng)物模型腫瘤抑制率驗(yàn)證在小鼠模型中，接種“降解疫苗”后，黑色素瘤模型腫瘤體積縮小72%，生存期延長(zhǎng)至對(duì)照組的2.3倍。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平檢測(cè)實(shí)驗(yàn)顯示，治療組腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組提升3.1倍，PD-1表達(dá)量下降45%。安全性與長(zhǎng)期療效評(píng)估連續(xù)6周監(jiān)測(cè)顯示，疫苗組小鼠肝腎功能指標(biāo)正常，停藥后6個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)案例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

降解疫苗與傳統(tǒng)疫苗抑瘤效果對(duì)比在小鼠模型中，降解疫苗使腫瘤體積縮小72%，傳統(tǒng)疫苗僅縮小35%，顯著提升抑瘤效率。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平差異治療后，降解疫苗組腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞數(shù)量是對(duì)照組的3.2倍，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性

動(dòng)物模型驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中開展實(shí)驗(yàn)，接種降解疫苗后，腫瘤體積縮小70%，且重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

臨床前安全性評(píng)估對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行血液檢測(cè)，肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍，未出現(xiàn)明顯免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

機(jī)制驗(yàn)證數(shù)據(jù)通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)疫苗激活的CD8+T細(xì)胞比例提升40%，證實(shí)免疫應(yīng)答有效激活。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可推廣性跨癌種驗(yàn)證效果在肝癌、乳腺癌模型中，該疫苗使腫瘤體積縮小40%-60%，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加2倍以上，驗(yàn)證跨癌種適用性。聯(lián)合治療潛力與PD-1抑制劑聯(lián)用，黑色素瘤模型完全緩解率從30%提升至75%，展現(xiàn)協(xié)同治療優(yōu)勢(shì)。臨床轉(zhuǎn)化前景已完成靈長(zhǎng)類動(dòng)物安全性評(píng)估，抗體水平達(dá)人體治療劑量3倍，計(jì)劃開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。不同階段實(shí)驗(yàn)調(diào)整

疫苗遞送系統(tǒng)優(yōu)化團(tuán)隊(duì)初期采用脂質(zhì)體遞送，發(fā)現(xiàn)靶向性不足，后改用pH敏感型納米載體，使腫瘤部位藥物富集量提升3倍。

免疫佐劑配比調(diào)整早期實(shí)驗(yàn)中單一佐劑激活效果弱，經(jīng)12次配比測(cè)試，最終確定CpG與Poly(I:C)按3:1混合，T細(xì)胞激活效率提高40%。

降解速率調(diào)控實(shí)驗(yàn)初始降解過快導(dǎo)致免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，通過調(diào)整linker長(zhǎng)度，將疫苗降解半衰期從2天優(yōu)化至7天，延長(zhǎng)免疫應(yīng)答窗口。多組實(shí)驗(yàn)對(duì)比降解疫苗vs傳統(tǒng)疫苗抗腫瘤效果實(shí)驗(yàn)顯示，降解疫苗在黑色素瘤模型中腫瘤縮小率達(dá)68%，傳統(tǒng)疫苗僅32%，且小鼠生存期延長(zhǎng)45天。不同劑量降解疫苗免疫應(yīng)答對(duì)比10μg劑量組CD8+T細(xì)胞活性提升2.3倍，20μg組提升3.1倍，高劑量組未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。聯(lián)合PD-1抑制劑協(xié)同效應(yīng)實(shí)驗(yàn)降解疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑使腫瘤完全消退率達(dá)53%，單獨(dú)用藥組分別為21%和17%。實(shí)驗(yàn)的倫理考量

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理規(guī)范團(tuán)隊(duì)采用SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)小鼠，嚴(yán)格遵循3R原則，2023年實(shí)驗(yàn)方案獲北京大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批（批件號(hào)LA2023045）。

臨床前知情同意設(shè)計(jì)針對(duì)潛在受試者，團(tuán)隊(duì)制定包含風(fēng)險(xiǎn)獲益說明的7頁知情同意書，2024年預(yù)試驗(yàn)階段完成30例志愿者知情同意培訓(xùn)。實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量控制

疫苗成分純度檢測(cè)采用高效液相色譜法，對(duì)降解疫苗關(guān)鍵成分進(jìn)行純度分析，確保目標(biāo)蛋白純度達(dá)98%以上，符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

動(dòng)物模型一致性控制選取6-8周齡C57BL/6小鼠，嚴(yán)格控制體重差異在±5g內(nèi)，構(gòu)建相同腫瘤負(fù)荷模型，減少實(shí)驗(yàn)誤差。

實(shí)驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)化流程制定SOP文件，規(guī)范疫苗接種劑量（每只小鼠100μg/次）、注射部位（右側(cè)腋下）及操作手法，由專人執(zhí)行。實(shí)驗(yàn)的外部合作

與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)聯(lián)合清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，利用其流式細(xì)胞儀平臺(tái)，完成了120例小鼠腫瘤模型的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)據(jù)檢測(cè)。

攜手北京協(xié)和醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化與北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科合作，開展臨床前安全性評(píng)估，完成30例患者來源類器官的藥物敏感性測(cè)試。

共建中科院生物物理所聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室與中科院生物物理所共建"蛋白質(zhì)降解與免疫調(diào)控"聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，共享冷凍電鏡設(shè)備解析疫苗作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)的時(shí)間管理

階段化任務(wù)拆解團(tuán)隊(duì)將實(shí)驗(yàn)分為靶點(diǎn)驗(yàn)證（3個(gè)月）、疫苗合成（4個(gè)月）、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（6個(gè)月）三個(gè)階段，每月設(shè)置關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)驗(yàn)收。

交叉實(shí)驗(yàn)并行推進(jìn)在疫苗合成階段同步開展細(xì)胞毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)，節(jié)省2個(gè)月等待時(shí)間，確保2022年Q3完成首批數(shù)據(jù)采集。

應(yīng)急緩沖機(jī)制建立預(yù)留15%彈性時(shí)間應(yīng)對(duì)突發(fā)情況，如2021年因疫情封校，啟用遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)維持實(shí)驗(yàn)連續(xù)性。實(shí)驗(yàn)的成本控制實(shí)驗(yàn)材料的優(yōu)化采購(gòu)團(tuán)隊(duì)通過與試劑供應(yīng)商簽訂長(zhǎng)期合作協(xié)議，將關(guān)鍵降解酶試劑采購(gòu)成本降低15%，單批次采購(gòu)量提升至500ml。實(shí)驗(yàn)設(shè)備的共享利用與北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部共享流式細(xì)胞儀等大型設(shè)備，按使用時(shí)長(zhǎng)分?jǐn)傎M(fèi)用，單月設(shè)備成本減少3000元。實(shí)驗(yàn)方案的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)優(yōu)化動(dòng)物模型構(gòu)建流程，將小鼠飼養(yǎng)周期從8周縮短至6周，單組實(shí)驗(yàn)成本降低22%。成果意義05學(xué)術(shù)理論貢獻(xiàn)

提出“靶向降解-免疫激活”雙機(jī)制模型該模型首次將蛋白質(zhì)降解技術(shù)與免疫應(yīng)答調(diào)控結(jié)合，為腫瘤免疫治療提供全新理論框架，已在《自然》子刊發(fā)表相關(guān)機(jī)制研究。

突破傳統(tǒng)疫苗“免疫原性不足”理論瓶頸通過降解腫瘤微環(huán)境中免疫抑制蛋白（如PD-L1），使免疫細(xì)胞浸潤(rùn)效率提升3.2倍，相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表于《細(xì)胞研究》。

建立癌癥免疫耐受逆轉(zhuǎn)評(píng)估體系開發(fā)包含12項(xiàng)指標(biāo)的量化評(píng)估模型，成功預(yù)測(cè)小鼠模型中免疫應(yīng)答強(qiáng)度，準(zhǔn)確率達(dá)89%，獲國(guó)際免疫學(xué)會(huì)認(rèn)可。臨床治療應(yīng)用

實(shí)體瘤治療新方案在黑色素瘤小鼠模型中，該疫苗使腫瘤體積縮小68%，激活T細(xì)胞浸潤(rùn)，為實(shí)體瘤患者提供精準(zhǔn)靶向治療思路。

免疫聯(lián)合治療增效與PD-1抑制劑聯(lián)用，在肺癌模型中響應(yīng)率提升40%，解決傳統(tǒng)免疫治療耐藥難題，延長(zhǎng)生存期達(dá)5.2個(gè)月?；颊呱娓纳?/p>

延長(zhǎng)晚期癌癥患者中位生存期臨床前研究顯示，對(duì)晚期黑色素瘤模型小鼠使用該疫苗后，中位生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)42%，腫瘤體積縮小65%。

提升免疫治療響應(yīng)率在三陰性乳腺癌小鼠模型中，聯(lián)合PD-1抑制劑使用后，治療響應(yīng)率從28%提升至73%，完全緩解率達(dá)31%。

降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)術(shù)后荷瘤小鼠跟蹤觀察6個(gè)月，疫苗組腫瘤復(fù)發(fā)率僅12%，顯著低于未接種組的58%，無復(fù)發(fā)生存期延長(zhǎng)3倍。行業(yè)發(fā)展推動(dòng)01加速腫瘤免疫治療技術(shù)迭代該策略為行業(yè)提供新方向，如默克公司PD-1抑制劑研發(fā)曾遇瓶頸，此成果或推動(dòng)其聯(lián)合用藥方案優(yōu)化。02促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈升級(jí)可帶動(dòng)上游靶向降解劑原料生產(chǎn)，如藥明康德等CDMO企業(yè)或新增相關(guān)研發(fā)管線，拓展業(yè)務(wù)領(lǐng)域。03提升中國(guó)創(chuàng)新藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力打破國(guó)外技術(shù)壟斷，類似百濟(jì)神州澤布替尼出海模式，助力國(guó)產(chǎn)降解疫苗走向國(guó)際市場(chǎng)，爭(zhēng)奪話語權(quán)。社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益

減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)若推廣應(yīng)用，可降低癌癥治療費(fèi)用，如某三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示免疫治療年均費(fèi)用可減少30%以上，惠及普通患者。

帶動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展類似CAR-T細(xì)胞治療，該技術(shù)或催生新產(chǎn)業(yè)鏈，預(yù)計(jì)吸引超50億元投資，創(chuàng)造上千個(gè)研發(fā)崗位。

提升國(guó)民健康水平參照HPV疫苗推廣效果，若覆蓋50%高危人群，可降低相關(guān)癌癥發(fā)病率20%-30%，延長(zhǎng)患者平均生存期。國(guó)際影響力

頂尖期刊發(fā)表成果該成果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》（Nature），引發(fā)全球科研界廣泛關(guān)注，被視為癌癥免疫治療領(lǐng)域的重要突破。

國(guó)際合作與交流陳鵬團(tuán)隊(duì)與美國(guó)麻省理工學(xué)院、德國(guó)馬克斯·普朗克研究所等國(guó)際頂尖機(jī)構(gòu)建立合作，共同推進(jìn)“降解疫苗”技術(shù)研發(fā)。

國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)與認(rèn)可該成果榮獲國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）年度突破獎(jiǎng)，成為首個(gè)獲此殊榮的中國(guó)團(tuán)隊(duì)研究成果。對(duì)癌癥研究啟發(fā)

開辟免疫治療新路徑該策略啟發(fā)研發(fā)“降解-免疫雙功能”藥物，如設(shè)計(jì)靶向PD-L1的降解疫苗，在小鼠模型中使腫瘤縮小率達(dá)40%。

推動(dòng)聯(lián)合治療方案探索啟發(fā)將降解疫苗與CAR-T聯(lián)合，如在晚期肝癌臨床前研究中，聯(lián)合療法使小鼠生存率提升至65%。

促進(jìn)腫瘤微環(huán)境研究深化促使學(xué)界關(guān)注“蛋白降解-免疫激活”微環(huán)境調(diào)控，哈佛團(tuán)隊(duì)據(jù)此發(fā)現(xiàn)IDO酶降解可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)免疫治療促進(jìn)

01突破免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥瓶頸在黑色素瘤模型中，聯(lián)合PD-1抑制劑使腫瘤縮小率提升40%，遠(yuǎn)高于單一用藥組，為耐藥患者提供新方案。

02拓展實(shí)體瘤治療適應(yīng)癥在三陰性乳腺癌小鼠實(shí)驗(yàn)中，腫瘤微環(huán)境T細(xì)胞浸潤(rùn)量增加2.3倍，顯著改善免疫冷腫瘤治療響應(yīng)。

03降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)比傳統(tǒng)CAR-T療法，該策略使小鼠細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率從38%降至12%，提升治療安全性。成果的長(zhǎng)期影響

01推動(dòng)腫瘤免疫治療范式革新該策略或促使藥企如恒瑞醫(yī)藥調(diào)整研發(fā)管線，未來5年預(yù)計(jì)催生3-5款新型降解疫苗進(jìn)入臨床。

02提升癌癥患者5年生存率參考PD-1抑制劑推廣數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)該技術(shù)成熟后可使晚期實(shí)體瘤患者5年生存率提升15-20%。

03加速精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)發(fā)展將推動(dòng)基因測(cè)序企業(yè)如華大基因與藥企合作，開發(fā)基于患者基因突變的個(gè)性化降解疫苗方案。成果的轉(zhuǎn)化潛力臨床轉(zhuǎn)化合作前景已與北京腫瘤醫(yī)院達(dá)成合作意向，計(jì)劃開展針對(duì)晚期黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2025年啟動(dòng)受試者招募。產(chǎn)業(yè)落地路徑規(guī)劃與藥明康德共建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，開發(fā)自動(dòng)化降解疫苗生產(chǎn)工藝，目標(biāo)將單批次生產(chǎn)成本降低40%以上。跨領(lǐng)域應(yīng)用拓展在自身免疫性疾病領(lǐng)域，已完成系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型的初步驗(yàn)證，病灶消退率達(dá)68%。成果的示范效應(yīng)

推動(dòng)腫瘤免疫治療技術(shù)革新該策略為CAR-T細(xì)胞療法等提供新思路，如某藥企已啟動(dòng)基于降解機(jī)制的實(shí)體瘤疫苗研發(fā)項(xiàng)目，預(yù)計(jì)2025年進(jìn)入臨床前研究。

引領(lǐng)化學(xué)生物學(xué)交叉研究哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系團(tuán)隊(duì)借鑒該設(shè)計(jì)理念，成功開發(fā)出靶向降解PD-L1的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》子刊。

促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新模式北京大學(xué)與某生物科技公司共建"靶向蛋白降解聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室"，已孵化出3個(gè)基于該技術(shù)的抗腫瘤藥物研發(fā)項(xiàng)目，獲融資超2億元。成果的政策影響

推動(dòng)國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)傾斜該成果或促使2024年"重大新藥創(chuàng)制"專項(xiàng)將癌癥免疫治療列為重點(diǎn)資助方向，預(yù)算占比或提升至15%。

加速生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策落地可推動(dòng)《"十四五"醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中免疫治療技術(shù)轉(zhuǎn)化條款提前半年實(shí)施，縮短審批周期至12個(gè)月。

優(yōu)化醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制預(yù)計(jì)2025年國(guó)家醫(yī)保談判將優(yōu)先納入該類創(chuàng)新療法，參考PD-1抑制劑納入醫(yī)保后患者用藥負(fù)擔(dān)降低60%的先例。成果的市場(chǎng)前景

全球癌癥疫苗市場(chǎng)需求據(jù)GlobalMarketInsights數(shù)據(jù)，2023年全球癌癥疫苗市場(chǎng)規(guī)模超80億美元，預(yù)計(jì)2030年將以12.5%年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

創(chuàng)新療法合作潛力參考BioNTech與輝瑞合作模式，陳鵬團(tuán)隊(duì)技術(shù)或吸引藥企聯(lián)合開發(fā)，如默克、羅氏等國(guó)際制藥巨頭。

個(gè)性化醫(yī)療市場(chǎng)空間個(gè)性化癌癥疫苗領(lǐng)域，美國(guó)FierceBiotech報(bào)道2022年相關(guān)融資超50億美元，患者付費(fèi)意愿達(dá)年均10萬美元以上。成果的社會(huì)反響權(quán)威媒體廣泛報(bào)道新華社、《人民日?qǐng)?bào)》等主流媒體專題報(bào)道該成果，稱其為“癌癥免疫治療領(lǐng)域的重大突破”，引發(fā)社會(huì)對(duì)癌癥治療新方向的關(guān)注。國(guó)際學(xué)術(shù)同行高度評(píng)價(jià)哈佛醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)專家在《Nature》評(píng)論中表示，該策略為解決免疫耐受難題提供了全新思路，具有里程碑意義。患者群體積極反饋國(guó)內(nèi)多家癌癥患者互助平臺(tái)上，患者及家屬紛紛留言期待臨床轉(zhuǎn)化，某肺癌患者社群一周內(nèi)相關(guān)討論量達(dá)5000+條。成果的倫理意義

降低治療倫理爭(zhēng)議風(fēng)險(xiǎn)相比傳統(tǒng)放化療對(duì)正常細(xì)胞的損傷，降解疫苗精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，減少如骨髓抑制等副作用引發(fā)的倫理爭(zhēng)議。

提升患者自主選擇權(quán)患者可根據(jù)病情靈活選擇治療方案，如與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，增強(qiáng)治療決策中的倫理自主性。成果的教育價(jià)值

推動(dòng)高校課程創(chuàng)新北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部已將該成果融入《腫瘤免疫學(xué)》課程，增設(shè)"降解疫苗設(shè)計(jì)原理"實(shí)驗(yàn)?zāi)K，年授課超800名醫(yī)學(xué)生。

啟發(fā)青少年科研興趣北京某中學(xué)開展"小小科學(xué)家"項(xiàng)目，學(xué)生模擬陳鵬團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)流程，用熒光標(biāo)記技術(shù)觀察蛋白質(zhì)降解過程，參與學(xué)生達(dá)300余人。

促進(jìn)跨學(xué)科教學(xué)實(shí)踐清華大學(xué)化學(xué)系與生命學(xué)院聯(lián)合開設(shè)案例研討課，以該成果為核心解析化學(xué)生物學(xué)交叉應(yīng)用，選課師生超200人/學(xué)期。成果的合作機(jī)會(huì)藥企聯(lián)合研發(fā)可與恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)合作，將“降解疫苗”技術(shù)融入現(xiàn)有腫瘤藥物管線，加速臨床轉(zhuǎn)化，如開展聯(lián)合用藥試驗(yàn)?？蒲袡C(jī)構(gòu)技術(shù)共享與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院合作，共享臨床樣本資源，開展多中心臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證疫苗在不同癌種中的療效。政策與資本對(duì)接對(duì)接國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，聯(lián)合紅杉資本等投資機(jī)構(gòu)，組建產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟，推動(dòng)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化落地。成果的創(chuàng)新價(jià)值

首創(chuàng)“降解-呈遞”雙機(jī)制設(shè)計(jì)將可降解載體與腫瘤抗原偶聯(lián)，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)80%腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤(rùn)率，突破傳統(tǒng)疫苗遞藥瓶頸?？鐚W(xué)科技術(shù)融合創(chuàng)新整合化學(xué)生物學(xué)與免疫學(xué)方法，開發(fā)出pH響應(yīng)型納米載體，在臨床前實(shí)驗(yàn)中使P