血小板無力癥

診療指南2025版醫(yī)學生文獻學習——86個罕見病病種診療指南(2025年版)血小板無力癥（GT/Glanzmann?。└攀?定義1918年Glanzmann首次報道，又稱Glanzmann病；常染色體隱性遺傳的血小板功能障礙性疾病，核心病因是血小板整合素αⅡbβ3缺陷/缺乏；?核心特征終生出血傾向，出血以皮膚、黏膜受累為主，易與其他出血性疾病混淆一病因和流行病學1.病因與發(fā)病機制?致病基因：定位于染色體17q21，為ITGA2B（編碼GPⅡb）或ITGB3（編碼GPⅢa）基因突變所致，ITGA2B突變更常見，已報道數(shù)百種突變類型。1.病因與發(fā)病機制核心病理整合素αⅡbβ3是血小板/巨核細胞膜主要受體、核心功能蛋白，可結合ADP、凝血酶、纖維蛋白原（Fg）等，介導血小板聚集；血小板活化時其構象改變，暴露纖維蛋白原結合位點，完成血小板聚集止血；基因缺陷→\(\alpha_{Ⅱb}\beta_3\)表達/功能異?！“鍩o法聚集，同時患者血小板生成凝血酶不足→纖維蛋白原轉化障礙，最終引發(fā)自發(fā)性/創(chuàng)傷后出血。1.病因與發(fā)病機制分型占比表達/功能特點Ⅰ型（最常見）62%~78%血小板膜表達量＜野生型5%Ⅱ型12%~16%表達量為正常的5%~25%Ⅲ型（變異型）8%~22%表達量正常（25%~100%），僅存在功能障礙臨床分型（按αⅡbβ3表達/功能缺陷程度）2.流行病學普通人群發(fā)病率：1/100萬；近親結婚人群發(fā)病率顯著升高，達1/20萬或更高；發(fā)病年齡：可累及各年齡段，以兒童、年輕人多見，平均診斷年齡1歲，15%患者14歲后確診；實際發(fā)病率：因輕癥患者漏診，實際發(fā)病數(shù)高于報道數(shù)據(jù)。二臨床表現(xiàn)以終生出血為核心，皮膚黏膜為主，出血程度隨齡減輕?核心特點?出血部位：皮膚、黏膜為首要受累部位，內臟/關節(jié)出血極罕見；?發(fā)病時間：多自幼發(fā)病，極少數(shù)成年后出現(xiàn)出血；?病情變化：除月經(jīng)過多、妊娠相關出血外，出血嚴重程度隨年齡增長逐漸降低。具體臨床表現(xiàn)（按發(fā)生率排序）?最常見出血癥狀（均為黏膜/皮膚出血，可自發(fā)或輕微創(chuàng)傷后出現(xiàn)）鼻出血：發(fā)生率60%~80%，兒童期最突出，成年后因鼻黏膜血管脆性降低、不良習慣控制，出血風險下降，是嚴重出血的首要誘因；月經(jīng)過多：發(fā)生率60%~90%，女性患者最普遍，月經(jīng)初潮時因雌激素對子宮內膜作用延長，嚴重出血風險極高；紫癜：最典型皮膚表現(xiàn)；牙齦出血：發(fā)生率20%~60%。具體臨床表現(xiàn)（按發(fā)生率排序）少見出血癥狀胃腸道出血：發(fā)生率10%~20%；顱內出血：發(fā)生率1%~2%，為嚴重致死性并發(fā)癥。特殊出血相關表現(xiàn)妊娠相關：妊娠期出血并發(fā)癥少見，但分娩期、產(chǎn)后產(chǎn)科出血風險極高；罕見出血：血尿、自發(fā)性關節(jié)病、器官出血偶有報道，發(fā)生率極低。三輔助檢查1.全血細胞計數(shù)（CBC）01血小板計數(shù)、體積均正常核心結果02嚴重/慢性出血引發(fā)缺鐵性貧血時，血紅蛋白降低、小細胞增多、紅細胞分布寬度增加繼發(fā)改變03其他指標異常，需排除其他疾病提示意義2.血涂片血小板數(shù)量、大小正常，散在分布、無聚集成堆表現(xiàn)（特征性）3.凝血篩查試驗常規(guī)篩查結果無異常；僅嚴重急性出血后繼發(fā)凝血障礙時，可見指標異常4.血小板功能篩查試驗（PFA-100）結果高剪切條件下血小板閉合時間延長（約300秒），靈敏度100%局限性特異度低，無法區(qū)分GT、嚴重血管性血友病、低纖維蛋白原血癥5.血小板聚集功能檢測（診斷金標準）金標準方法光學比濁法（LTA）；亦可采用全血電阻抗法、血栓彈力圖等典型表現(xiàn)ADP、膠原蛋白、凝血酶、腎上腺素等生理性激動劑誘導的聚集減少/無聚集（＜10%）；瑞斯托霉素介導的凝集反應正常（GPIb-IX-V通路未受累）6.流式細胞術（糖蛋白表達檢測）檢測指標：血小板膜抗體CD41（αⅡb）、CD61（β3）1結果：定量評估血小板膜糖蛋白表達缺陷2局限性：無法識別Ⅲ型GT（僅功能缺陷、無定量缺陷）37.血塊回縮試驗（二級檢測）出血時間延長，血塊回縮大多不良8.基因診斷檢測目標：ITGA2B、ITGB3基因突變適用場景：其他檢查未確診的病例；診斷致病基因攜帶者，指導遺傳咨詢四診斷11.診斷原則結合臨床表現(xiàn)+實驗室檢查綜合確診，同時采集家族史、繪制譜系圖輔助判斷遺傳模式2.臨床表現(xiàn)診斷依據(jù)遺傳特點：符合常染色體隱性遺傳模式出血表現(xiàn)：自幼出現(xiàn)中度/重度皮膚、黏膜出血；女性伴月經(jīng)過多；外傷后出血不止血小板計數(shù)正常，血涂片血小板散在分布、不聚集成堆；PT、APTT、纖維蛋白原（Fg）等凝血試驗結果正常；出血時間明顯延長，血塊收縮不良/正常；血小板對ADP、凝血酶、腎上腺素、膠原等生理性誘聚劑反應降低/無反應，對瑞斯托霉素凝集反應正常/接近正常；檢出ITGA2B或ITGB3基因突變，可進一步明確診斷。3.實驗室診斷標準（需滿足）五鑒別診斷1.白細胞黏附缺陷Ⅲ型（LAD-Ⅲ）常染色體隱性遺傳，由fermt3基因突變所致遺傳方式整合素激活缺陷，血小板聚集模式與Ⅲ型GT一致，流式檢測血小板糖蛋白表達正常相似點存在中性粒細胞功能障礙，表現(xiàn)為反復細菌感染、傷口愈合受損；GT無感染及愈合異常表現(xiàn)鑒別點2.RASGRP2相關血小板功能障礙致病機制：RASGRP2突變→整合素“由內向外”信號傳導異常，影響血小板黏附、聚集遺傳方式：常染色體隱性遺傳（非綜合征型）鑒別點：血小板僅對ADP、腎上腺素誘導的聚集降低，部分對花生四烯酸、膠原、凝血酶反應降低；GT對所有生理性激動劑聚集均無/低反應3.Bernard-Soulier綜合征（BSS）遺傳方式：常染色體隱性遺傳，由GP1BA、GP1BB、GP9基因突變所致相似點：臨床表現(xiàn)與GT高度相似，均以皮膚黏膜出血為主鑒別點：血小板計數(shù)減少、體積巨大；LTA示所有激動劑誘導聚集正常，瑞斯托霉素凝集無反應；流式檢測CD42a、CD42b減少/缺失（GT無此表現(xiàn)）4.獲得性GT致病原因抗GPⅡb/Ⅲa特異性抗體阻斷受體功能；或服用阿昔單抗、替羅非班等抗血栓藥物；繼發(fā)于Evans綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等鑒別點無自幼出血史，成年晚發(fā)；伴發(fā)全身性基礎疾病/明確用藥史；GT為先天性遺傳疾病，自幼發(fā)病5.遺傳性凝血因子缺乏癥（血友病A/B）01存在自發(fā)性出血、外傷后出血不止表現(xiàn)相似點02出血以關節(jié)、肌肉為主，可致關節(jié)畸形；出血嚴重程度與Ⅷ/Ⅸ因子活性相關；GT以皮膚黏膜出血為主，無關節(jié)肌肉出血及畸形鑒別點六治

療原則分層干預，以預防出血、對癥止血為核心，根治性方案尚在研究1.一般原則（基礎干預，所有患者均需遵循）患者教育：做好口腔衛(wèi)生管理，避免高風險運動、鼻部受壓；醫(yī)患共同知曉出血高危因素，掌握鼻出血、牙齦出血的基礎止血技術?？谇还芾恚憾ㄆ谘揽茩z查，維持良好口腔衛(wèi)生，減少牙齦出血誘因。用藥禁忌：避免服用增加出血風險的藥物（非甾體抗炎藥、阿司匹林、部分抗生素、抗組胺藥、精神活性藥物），必要用藥需經(jīng)?？漆t(yī)生指導。2.抗纖溶治療（出血發(fā)作首選，最常用）首選藥物：氨甲環(huán)酸給藥方式：口服、靜脈注射均可；皮膚黏膜出血可局部使用藥物浸透紗布/凝膠。適用場景：牙科術后出血、鼻出血、月經(jīng)過多等皮膚黏膜出血，止血效果確切。聯(lián)用方案：可與鼻腔填塞、壓縮海綿、激素治療聯(lián)用，安全有效。3.去氨加壓素（DDAVP）作用特點對血小板GP缺陷作用有限，僅理論上可升高Ⅷ因子、VWF，提升血小板黏附性。臨床現(xiàn)狀無明確證據(jù)證實對GT完全有效，臨床應用價值低。4.血小板輸注（嚴重出血/大手術一線治療，嚴格把控指征）適用指征：抗纖溶藥物+局部措施止血無效；大手術、嚴重出血發(fā)作時使用。重要風險：Ⅰ型GT患者缺乏αⅡb/β3抗原，同種異體免疫風險極高；育齡女性輸注后，抗體可經(jīng)胎盤轉移，導致胎兒/新生兒血小板減少、出血。輸注要求：優(yōu)先選用去白細胞、HLA配型相合的血小板。特殊處理：產(chǎn)生抗體且需輸注者，需聯(lián)用大劑量血小板+重組人活化因子Ⅶ（rFⅦa）。5.重組人活化因子Ⅶ（rFⅦa）適用人群：中重度出血患者；血小板抗體陽性、血小板輸注無效的GT患者（EMA批準指征）。用藥劑量：常規(guī)90μg/kg，每2~2.5小時給藥，至少3次；嚴重出血需劑量＞80μg/kg，間隔＜2.5小時，至少3次至出血停止。維持治療：嚴重出血初始止血后，可給予1~3次維持劑量，減少出血復發(fā)。特點：止血效果明確，但藥物價