(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(66)本國優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(71)申請人海思科醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司地址856000西藏自治區(qū)山南市澤當(dāng)鎮(zhèn)三湘大道17號(72)發(fā)明人李瑤王文晶唐平明CO7D403/04A61P29/00(2006.01)A61K31/497(2006.01)(54)發(fā)明名稱六氫化苯并吡唑類大麻素受體2激動劑及其應(yīng)用(57)摘要本發(fā)明公開一種式(I)的化合物，其立體異的鹽或共晶，或含它們的藥物組合物，及其作為CB2抑制劑在制備治療相關(guān)疾病的藥物中的用途，式(I)中各基團(tuán)如說明書之定義。2CN114478488A1.一種式(I)所示的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，R2??各自獨立地選自氫或氘，且不同時為氫。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中，R?、R?選自氘；或者R?選自氘；或者R?、R?選自氘；或者4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中，權(quán)利要求書35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化(IX)的結(jié)構(gòu)：6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)之一：4員贊7.一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述5通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，或進(jìn)一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。8.權(quán)利要求1至6中任一項所述通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥或者權(quán)體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的由CB2受體介導(dǎo)的疾病為疼痛。頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、克羅恩病相關(guān)腹痛、由于治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關(guān)的疼痛：骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性應(yīng)答、腎炎綜合免疫性疾病。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中疼痛選自神經(jīng)病理性疼痛、克羅恩病相關(guān)腹痛。6六氫化苯并吡唑類大麻素受體2激動劑及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種CB2抑制劑的氘代衍生物，其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其在制備治療相關(guān)疾病的藥物中的背景技術(shù)[0002]神經(jīng)病理性疼痛是由于外周或中樞神經(jīng)通路受到損傷而產(chǎn)生的，這種疼痛導(dǎo)致患者對于疼痛和無害刺激出現(xiàn)持續(xù)存在的自發(fā)性疼痛以及超敏反應(yīng)。神經(jīng)性疼痛的潛在病因差異很大，但通常具有相似的臨床特征。一些導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的最常見病理是糖尿病性神經(jīng)病、截肢、手術(shù)以及皰疹后神經(jīng)痛等。研究表明，高達(dá)7-8%的成人患有神經(jīng)病性疼痛，患病率不斷在上升，且預(yù)計在老齡化人群中將進(jìn)一步增加。除個人痛苦之外，由于失業(yè)和社會能力的喪失導(dǎo)致治療成本的增加，同時還常常伴隨出現(xiàn)焦慮和抑郁等并發(fā)癥。[0003]克羅恩病的主要癥狀包括腹痛、腹瀉和疲勞，體重減輕，發(fā)熱，生長發(fā)育遲緩，貧血，反復(fù)發(fā)作的肛瘺或其他腸外表現(xiàn)。藥物治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗菌藥物和抗TNF-α單抗等。目前尚無管理克羅恩病相關(guān)腹痛的藥物。[0004]疼痛作為一類臨床最常見的病癥，是患者尋求醫(yī)療服務(wù)的主要因素之一，目前市場上廣泛使用的止痛藥會引發(fā)有害副作用，治療效果不理想，新型止痛藥的開發(fā)刻不容緩。[0005]大麻提取物被用于鎮(zhèn)痛已有數(shù)個世紀(jì)的歷史。除了Delta-9-THC,大麻二酚(CBD),還有多種內(nèi)源性配體物質(zhì)，以及化學(xué)合成的大麻素(cannabinoid),通過結(jié)合大麻素受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛、產(chǎn)生欣快感等作用。而且大麻素是在植物和動物中均發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞外信號傳導(dǎo)分子。來自這些分子的信號在動物中通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體即大麻素受體1(CB1)和大麻素受體2(CB2)來介導(dǎo)。CB1最大量地表達(dá)在CNS的神經(jīng)元中，但也以較低濃度存在于多種外絕對地表達(dá)在非神經(jīng)組織例如造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)分泌胰腺及癌性細(xì)胞系中(Munro,S.etal.(1993)Nature365:61-65;和Pache,P.etal.(2006)Pharmacol.Rev.58(3):389-462)。中樞的CB1分布在大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)，負(fù)責(zé)在受到cannabinoid激活后發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用并引起行為學(xué)改變。CB1雖然可以介導(dǎo)強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用，但會引起欣快、共濟(jì)失調(diào)、眩暈等精神類癥狀，同時可能產(chǎn)生成癮和耐受，所以限制了其在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的使用。外周CB2主要分布在免疫細(xì)胞，在疼痛和炎癥信號中發(fā)揮作用。此外，CB2在外周神經(jīng)纖維和傷害神經(jīng)末梢也有分布。CB2激動后通過抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生毒素和炎性介質(zhì)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，也可以阻斷損傷性神經(jīng)的興奮傳導(dǎo)。CB2在小鼠的腦干、大腦皮層和小腦中有表達(dá)，但表達(dá)量非常低，約為脾臟的3.4%。[0006]作用于CB2受體的研究目前有CN10259613、CN101014605、WO2006129178、[0007]外周選擇性CB2激動劑理論上可以避免CB1R相關(guān)的中樞精神類副作用，并在多個臨床前模型顯示出良好的鎮(zhèn)痛效果。數(shù)個CB2選擇性激動劑因在臨床試驗中鎮(zhèn)痛藥效不足7而中止在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的開發(fā)，包括JBT-101,LY2828360等。原因可能如下：雖然表現(xiàn)出一定選擇性，但對CB1仍有激動作用，所以可能導(dǎo)致有效劑量發(fā)生不良事件，安全劑量下藥效不足；對CB1有激動作用可能導(dǎo)致在動物模型下藥效顯著而轉(zhuǎn)化后藥效不足的情況。CB2激動劑會具有功能選擇性，CB1/2下游包括腺苷環(huán)發(fā)明內(nèi)容抑制劑，具有結(jié)構(gòu)新穎、藥效好、生物利用度高、副作用小的優(yōu)點。[0009]本發(fā)明涉及一種式(I)所示的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，R??各自獨立地選自氫或氘，且不同時為氫；說明書8[0036]本發(fā)明涉及一種式(I)所示的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，[0039]在一些具體實施方案中，式(I)的化合物，其立體異化物、水合物、共晶或前藥，所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)：常常9晶或前藥，所述化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)：NN、晶或前藥，所述化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)：晶或前藥，所述化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu)：晶或前藥，所述化合物具有式(VII)的結(jié)構(gòu)：晶或前藥，所述化合物具有式(VIII)的結(jié)構(gòu)：晶或前藥，所述化合物具有式(IX)的結(jié)構(gòu)：CN114478488A說明書6/13頁[0062]其中，R??、R?、R?5、R1?、R??、R??各自獨立地選自氫或氘。[0063]在一些具體實施方案中，式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中，所述化合物具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、[0067]在一些具體實施方案中，式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中，[0075]在一些具體實施方案中，式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥，其中所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)之一：種或多種其他治療劑以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。[0079]本發(fā)明還涉及通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥或者含本發(fā)明化合物的組合物在制備用于治療由CB2受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。[0080]本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥或者含本發(fā)明化合物的組合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用身免疫性疾病。[0082]本發(fā)明還涉及通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥或者含本發(fā)明化合物的組合物在制備用于治療神經(jīng)病理性疼痛藥物中的用途。[0083]本發(fā)明還涉及通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶或前藥或者含本發(fā)明化合物的組合物在制備用于治療克羅恩病相關(guān)腹痛藥物中的用途。[0085]“氘代”指化合物或基團(tuán)中的一個或多個氫被氘所取代。氘代可以是一取代、二取[0086]“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。[0087]“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶、氘代物，與其他組成成分的混合物，其中其可接受的載體和/賦形劑。[0088]“載體”指的是：不會對生物體產(chǎn)生明和特性，并能改變藥物進(jìn)入人體的方式和在體內(nèi)的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸于添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質(zhì)或允許或促進(jìn)化合物或藥物組合物形成用于給藥的單位劑型。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述粉，例如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維交聯(lián)羧甲基纖維素鈉);(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于藥物制劑中的無毒相容物質(zhì)。[0090]“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。[0091]“溶劑化物”指本發(fā)明化合物或其鹽與分子間非共價力結(jié)合的化學(xué)計量或非化學(xué)[0092]“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。具體實施方式[0093]以下將通過實施例對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述。實施例中未注明具體條件的，按照常規(guī)條件的實驗方法進(jìn)行。所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說明，但并不能理解為本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實例。本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對實施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。[0095]化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(8)以10-儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDC13),氘代甲醇(CD30D),內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS);[0096]MS的測定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI));[0097]HPLC的測定使用Agilent1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm,[0098]薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使[0099]柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200-300目硅膠為載體。[0100]實施例1[0101](S)-3-(7,7-二氟-3-((1-羥基-3-甲基-3-(甲基-d3)丁烷-2-基-4,4,4-d3)氨甲?；?-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物1)[0102](S)-3-(7,7-difluoro-3-((1-hydroxy-3-me4,4-d3)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1[0104]第一步：2-甲基丙烷-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇(1b)[0106]氮氣保護(hù)下，將1a(480.0g,7.5mol)加入三頸瓶中，降溫至零下10攝氏度，緩慢向其中滴加甲基氯化鎂四氫呋喃溶液(3L,3M,9.0mol),加畢升溫至室溫反應(yīng)2.5h。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，靜置分層，有機(jī)相使用硫酸鈉干燥。有機(jī)相經(jīng)過蒸餾即可得到標(biāo)題化[0108]第二步：2-氯-2-甲基丙烷-1,1,1,3,3,3-d6(1c)[0109]2-chloro-2-methy[0110]將化合物1b(260g,3.2mol)置于3L的三口瓶中，室溫下向其中加入濃鹽酸(600mL),保持在該溫度反應(yīng)半個小時。靜置分層，有機(jī)相使用硫酸鈉干燥。有機(jī)相經(jīng)過蒸餾即可得到標(biāo)題化合物1c(170g,53%)。[0111]HNMR(400[0112]第三步：2-甲基-2-(甲基-d3)丙[0113]2-methyl-2-(meth[0114]氮氣保護(hù)下，將鎂屑(25.3g,1.0mol)和碘(3顆)放置于三口瓶中，向其中加入1c(10.0g,81mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。升溫至回流保溫，緩慢向其中加入甲基氯化鎂(2mL,1M),剩余1c(70.0g,730mmol)溶解于四氫呋喃(250mL),緩慢滴加至三口瓶中。加畢回流保溫一個小時。將制備好的格氏試劑抽取至已經(jīng)氮氣保護(hù)的三口瓶中，降溫至零下20度，緩慢向其中加入DMF(593g,8.1mol)的四氫呋喃(800mL)溶液，加畢升溫至室溫過夜。加入對苯醌(0.5g)淬滅反應(yīng)，向其中加入稀鹽酸直至能夠恰好分層，萃取得有機(jī)相，硫酸鈉干燥備[0115]第四步：(R)-2-((((S)-1-氰基-2-甲基-2-(甲基-d3)丙基-3,3,3-d3)氨基)-2-苯基乙酰胺(1e)[0116](R)-2-(((S)-1-cyano-2-methyl-2-(methyl-d3)propyl-3,3,3-[0117]將上一步得到的化合物1d溶液加入三口瓶中，依次向其中加入(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺(180.0g,1.2mol),碘(20.24g,80mmol)。加畢緩慢向其中滴加三甲基氰硅烷(118.0g,1.2mol),室溫反應(yīng)三個小時。加入飽和硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯=2:1～1:1)即可得到標(biāo)題化合物1e(60g,29.5%,兩步)。[0118]LC-MS(ESI):m/z=2[0119]第五步：(S)-2-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)-3-甲基-3-(甲基-d3)丁CN114478488A說明書11/13頁胺(1f)[0120](S)-2-(((R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl)amino)-3-methyl-3-(methyl-d3)[0121]在500mL的單口瓶中加入濃硫酸(90mL),冰浴冷卻至0攝氏度，滴加1e(18.00g,有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥0.5h,濃縮得[0125]在500mL的高壓釜中加入1f(18.1[0128](S)-2-amino-3-m[0129]在250mL的茄形瓶中加回流反應(yīng)48h,反應(yīng)液用二氯甲烷(20mLx10)洗滌，水相濃縮得標(biāo)題化合物1h,(6.6g,產(chǎn)率[0130]LCMSm/[0132](S)-2-amino-3-methyl-3-(methyl-d3)butan-4,4,4-d3-1-ol入硼氫化鈉(4.40g,120.20mmol),緩慢滴[0135]第九步：(S)-3-(7,7-二氟-3-((1-羥基-3-d3)氨甲?；?-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)吡嗪1[0136](S)-3-(7,7-difl4,4-d3)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)pyrazine胺(4.17g,32.30mmol),冰浴中加入HATU(7.36g,19.40mmol),保持該溫度攪拌0.5h,加入li(二氯甲烷：乙酸乙酯(v/v)=3:1-1:1),再經(jīng)過手性制備得化合物1(2.5g,產(chǎn)率39%,ee=[0138]手型制備色譜條件：色譜柱ChiralCel0J,300×50mmI.D.,10μm,流動相體系：二氧化碳/乙醇(0.1%氨水)=85/15(v),流量200mL/min,經(jīng)手性分離得到化合物1(2.5g,出峰時間為2.58min),和少量對映異構(gòu)體1k(0.26g,出峰時間為2.93min).[0140]HNMR(400MHz,DMSO-d6)88.70(d,1H),8.41(dd,1H),8.08(dd,1H),7.03(d,1H),4.04-3.92(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.11-12H),1.03(s,3H).[0141]實施例2[0142](S)-3-(7,7-二氟-3-((1-羥基-3-甲基-3-(甲基-d3)丁烷-2-基-1,1,4,4,4-d5)氨甲酰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物2)[0143](S)-3-(7,7-difluoro-3-((1-hydroxy-3-methyl-3-(methyl-d3)b1,4,4,4-d5)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)pyrazine[0145]第一步：(S)-2-氨基-3-甲基-3-(甲基-d3)丁烷-1,1,4,4,4-d5-1-醇(2a)(S)-2-amino-3-methyl-3-(methyl-d3)butan-1,1,4,4,[0146]在250mL的三口瓶中加入1h(5.00g,36.44mmol),四氫呋喃(50mL)溶解，冰浴中加入硼氘化鈉(3.05g,72.88mmol),緩慢滴加碘的四氫呋喃(33mL)溶液，加完后升至常溫攪拌0.5h,65攝氏度回流反應(yīng)過夜，冰浴中滴加甲醇(60mL),攪拌0.5h,濃縮得白色固體，氫氧化鉀溶液(20%,20mL)溶解，室溫攪拌0.5h,二氯甲烷(50mL×8)萃取，[0147]合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得標(biāo)題化合物2a(2.5g,產(chǎn)率55%)。[0148]LCMSm/z=[0149]第二步：(S)-3-(7,7-二氟-3-((1-羥基-3-甲基-3-(甲基-d3)丁烷-2-基-1,1,4,4,4-d5)氨甲?；?-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物2)[0150](S)-3-(7,7-difluoro-3-((1-hydroxy-3-methyl-3-(methyl-d3)butan-2-yl-1,4,4,4-d5)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)pyrazine[0151]在100mL的單口瓶中加入1j(5.00g,16.88mmol),DMF(50mL)溶解，加入三乙胺(3.42g,33.76mmol)