脊髓性肌萎縮癥領(lǐng)域研究進(jìn)展20262025年已落下帷幕，回望脊髓性肌萎縮癥（SMA）領(lǐng)域在過去一年的飛速發(fā)展，其基礎(chǔ)實(shí)驗進(jìn)展、臨床實(shí)踐經(jīng)驗及真實(shí)世界數(shù)據(jù)不斷累積，為SMA的診療奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ)。在這一進(jìn)程中，國內(nèi)和國際學(xué)者積極參與多項重要研究，貢獻(xiàn)出許多具有國際影響力的成果。本文將聚焦2025年度SMA的新進(jìn)展，系統(tǒng)梳理關(guān)鍵研究成果，為臨床診療提供參考，推動個體化治療與全程管理體系的完善。

精準(zhǔn)診療前沿進(jìn)展：從病理機(jī)制解析SMA治療新視角

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SMA患兒的血清銅濃度與身體成分異常之間存在相關(guān)性目前，血清中銅的濃度在調(diào)節(jié)SMA患者身體成分中的作用仍不明確，為此，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院毛姍姍教授團(tuán)隊進(jìn)行了一項橫斷面研究1，通過雙能X線吸收測量法（DXA）評估了SMA患兒血清銅濃度與身體成分之間的關(guān)系。結(jié)果表明，血清銅濃度與脂肪質(zhì)量百分比（β=0.50，95%CI：0.07-0.92，P=0.025）及脂肪-肌肉比率（β=0.02，95%CI：0.01-0.03，P=0.009）均呈正相關(guān)，與肌肉質(zhì)量百分比呈負(fù)相關(guān)（β=?0.70，95%CI：-1.11~-0.29，P=0.001）（表1）。研究提示，血清銅濃度可能參與SMA患兒的身體成分異常過程，為未來的營養(yǎng)干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。表1血清銅濃度和身體成分的多變量線性回歸分析●

小腦病理是SMA神經(jīng)發(fā)育性運(yùn)動和社交缺陷的致病驅(qū)動因素既往研究顯示，部分即使早期經(jīng)過運(yùn)動神經(jīng)元存活蛋白（SMN）治療的嚴(yán)重1型SMA患者，仍然持續(xù)存在運(yùn)動和溝通障礙，并出現(xiàn)認(rèn)知和社交缺陷，表明SMA還有可能涉及更多腦部神經(jīng)回路功能障礙，因此，該項研究揭示了SMA中小腦病理的重要作用2。研究發(fā)現(xiàn)，1型SMA患者和嚴(yán)重SMA小鼠模型部分特定小腦腦葉的浦肯野細(xì)胞均存在死亡及回路功能障礙等情況。此外，研究在嚴(yán)重SMA的小鼠模型中觀察到有關(guān)社交技能的指征——超聲發(fā)聲（USV）功能缺陷。研究表明，小腦病理是SMA神經(jīng)發(fā)育性運(yùn)動和社交缺陷的致病驅(qū)動因素，獨(dú)立于脊髓運(yùn)動回路異常，研究將SMA病理機(jī)制的理解擴(kuò)展至脊髓以外的腦區(qū)。

臨床試驗和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)新成果：諾西那生療效與安全性的深度驗證近年來，隨著諾西那生等DMT藥物的不斷應(yīng)用，SMA治療迎來了DMT新時代。作為首個獲批上市用于治療SMA的DMT藥物，諾西那生的誕生為SMA疾病治療帶來了重要改變，國內(nèi)外基于大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究，驗證了其在不同人群、不同病程階段的療效、安全性表現(xiàn)，為優(yōu)化SMA治療策略與全程管理提供了重要依據(jù)。●

諾西那生長期治療晚發(fā)型SMA患兒具有良好的療效和安全性諾西那生已于2022年納入國家醫(yī)保目錄并在臨床中廣泛應(yīng)用，然而迄今為止，諾西那生對中國SMA兒童長期療效或長期結(jié)局預(yù)測指標(biāo)的研究數(shù)據(jù)仍然較少，因此，毛姍姍教授團(tuán)隊進(jìn)行了一項為期3年的長期觀察性研究，追蹤了諾西那生對中國晚發(fā)型SMA患兒運(yùn)動功能的療效和安全性3。研究發(fā)現(xiàn)，療效方面：1）隨訪3年期間，所有患者的Hammersmith功能運(yùn)動擴(kuò)展量表（HFMSE）和修訂版上肢功能模塊量表（RULM）評分總體呈現(xiàn)出上升或保持穩(wěn)定的趨勢。2）與基線相比，所有患者每個隨訪時間點(diǎn)的HFMSE評分均顯著增加，SMA2型和3型患者的HFMSE和RULM評分也顯著增加（表2）。3）HFMSE評分具有臨床意義改善的患者比例從第5次注射時的34.0%增加到第11次注射時的98.0%，RULM評分具有臨床意義改善的患者比例從40.6%增加到93.8%。4）自完成第10次注射以來，已有四名SMA2型患者實(shí)現(xiàn)運(yùn)動里程碑突破。安全性方面，在3年隨訪期間，患者報告的不良事件發(fā)生率為26.0%，最常見的是背痛（10.0%）和頭痛（8.0%），未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，無人因不良事件而中止治療。研究證實(shí)了諾西那生長期治療的持續(xù)療效和安全性，長期應(yīng)用諾西那生治療能有效改善SMA患者的運(yùn)動功能、上肢功能，改善患者預(yù)后，安全性良好。表2HFMSE和RULM分?jǐn)?shù)自基線到不同隨訪時間點(diǎn)的變化●

諾西那生治療有助于2型和3型SMA患者改善肌肉成分并促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)在SMA患兒的自然史中，身體成分是反應(yīng)其肌肉萎縮的生物標(biāo)志物。一項縱向隊列研究通過生物電阻抗分析監(jiān)測了接受諾西那生治療的SMA2型和3型兒童身體成分的變化4。研究發(fā)現(xiàn)：1）與基線相比，患者使用諾西那生治療14個月期間其去脂體重（FFM）、肌肉質(zhì)量（MM）及其指數(shù)均顯著增加（P<0.05），體脂質(zhì)量指數(shù)未顯著變化（表3）。2）患者的HFMSE評分顯著增加（P<0.001），并與FFM指數(shù)和MM指數(shù)呈中度相關(guān)。在基線時能行走的兒童中HFMSE評分與肌肉相關(guān)變量之間的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。研究表明，諾西那生治療有助于改善肌肉成分并促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)，證實(shí)肌肉相關(guān)變量可視為諾西那生治療效果的指標(biāo)之一。表3SMA患者基線和隨訪時的身體成分和運(yùn)動功能評分●

諾西那生治療可改善SMA患者的左心室功能SMA患者，特別是嚴(yán)重的1型患者，其SMN蛋白丟失可誘發(fā)心律失常和結(jié)構(gòu)性心臟變化，該項前瞻性觀察研究利用二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖技術(shù)，評估了SMA患兒在接受諾西那生治療前后左心室（LV）功能的變化5。研究發(fā)現(xiàn)，諾西那生治療后，SMA患者的整體縱向應(yīng)變（GLS）增加（P<0.001），同步性也得到改善（P=0.004）（圖1）。研究表明，SMA存在潛在的心肌受累，諾西那生可改善SMA患者的左心室功能，疾病治療時需要關(guān)注SMA患者的心臟健康。圖1基線時和諾西那生治療10個月后的LVGLS●

諾西那生治療可改善學(xué)齡期SMA患者的獨(dú)立性和心理健康另一項縱向研究通過評估獨(dú)立性量表、焦慮量表和抑郁量表的評分，探討了諾西那生治療對學(xué)齡期SMA患者獨(dú)立性和心理健康的影響6。研究發(fā)現(xiàn)：1）諾西那生治療14個月后，患者的SMA獨(dú)立性量表-上肢模塊（SMAIS–ULM）評分顯著改善（P<0.01），焦慮/抑郁率顯著下降（P<0.01）（圖2）。2）運(yùn)動功能的改善與上述積極變化密切相關(guān)，HFMSE評分更高與獨(dú)立性更佳（P<0.01）和焦慮/抑郁率更低（P<0.01）顯著相關(guān)。3）與HFMSE評分相似，RULM評分更高與獨(dú)立性更佳（P<0.01）和焦慮/抑郁率更低（P<0.05）顯著相關(guān)。研究表明，諾西那生在改善患者生理功能及心理健康方面可多方面獲益。

圖2諾西那生治療后SMAIS-ULM評分的變化●

諾西那生長期治療4年可改善SMA患者HFSME評分國際上，諾西那生的真實(shí)世界經(jīng)驗也在不斷積累中。一項國際回顧性研究7，通過接受諾西那生治療的SMA2型和3型患者進(jìn)行長達(dá)4年的縱向評估，分析了其運(yùn)動功能的變化軌跡及預(yù)測因素。研究發(fā)現(xiàn)：1）治療4年后，SMA2型患者HFMSE平均改善4.18（95%CI：2.85–5.50）分，3型患者平均改善1.08（95%CI：0.12–2.04）分。2）年齡（SMA2型：-0.34[-0.51~-0.17]；SMA3型：-0.13[-0.20~-0.06]，P<0.001）和基線HFMSE評分（SMA2型：1.02[0.70–1.34]；SMA3型：0.79[0.71–0.87]，P<0.001）是疾病進(jìn)展最強(qiáng)的預(yù)測因素，年齡越小、基線功能越好的患者獲益越大。研究表明，在4年隨訪期內(nèi)諾西那生可持續(xù)改善SMA患者的運(yùn)動功能，尤其對于早期開始治療的患者療效更好?！?/p>

諾西那生長期治療4年后HFMSE、RULM、6MWT評分較基線均得到顯著改善一項薈萃分析，納入來自16個國家的650名患者，評估了諾西那生在青少年及成人SMA患者中的長期有效性8。研究結(jié)果顯示，31項研究一致報告，在長達(dá)4年的隨訪期內(nèi)應(yīng)用諾西那生治療，其運(yùn)動功能指標(biāo)（HFMSE、RULM、6MWT評分）較基線相比均得到顯著改善。其中，可獨(dú)走患者的HFMSE評分及不可獨(dú)走患者RULM評分分別改善更佳。研究驗證了諾西那生在青少年和成人SMA患者中的長期有效性，為臨床決策提供了有力證據(jù)。深度探索：SMA潛在生物標(biāo)志物可預(yù)測諾西那生治療效果●基線血清肌酐（Crn）水平可能作為預(yù)測晚發(fā)型SMA患兒應(yīng)用諾西那生治療后評估運(yùn)動功能改善的潛在生物標(biāo)志物在DMT時代，尋找方便有效的生物標(biāo)志物對于實(shí)現(xiàn)早期診斷、追蹤疾病進(jìn)展和評估治療效果仍然至關(guān)重要?；诖?，一項回顧性研究評估了血清肌酸激酶（CK）和肌酐（Crn）水平作為生物標(biāo)志物在SMA患兒諾西那生治療中的價值9。研究發(fā)現(xiàn)：1）3型SMA患兒的基線CK水平高于1型和2型患兒，基線Crn水平也高于2型患兒。2）隨訪期間，HFMSE評分有臨床意義改善的2型和3型患兒基線Crn水平高于無改善的患兒，且2型和3型患兒的HFMSE評分與CK和Crn水平之間存在相關(guān)性；RULM評分與Crn水平也存在相關(guān)性（圖3）。研究提示，血清CK和Crn水平可能與晚發(fā)型SMA的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，基線血清Crn水平可能作為預(yù)測晚發(fā)型SMA患兒應(yīng)用諾西那生治療后評估運(yùn)動功能改善的潛在生物標(biāo)志物。圖3根據(jù)HFMSE（A、B）和RULM（C、D）量表的改善比較SMA患兒不同亞組的基線血清CK和Crn水平●

定量脊髓MRI可作為潛在的影像學(xué)生物標(biāo)志物監(jiān)測SMA的療效國際上，生物標(biāo)志物的探索腳步也從未停歇。一項研究通過定量頸椎脊髓MRI，探討了諾西那生治療對不同階段SMA患者的影響10，發(fā)現(xiàn)兒童患者的脊髓結(jié)構(gòu)指標(biāo)（總橫截面積和灰質(zhì)面積）和臨床功能均隨治療時間的增加得到改善，且指標(biāo)水平改善與臨床功能改善呈正相關(guān)趨勢；成人患者類似指標(biāo)則相對穩(wěn)定、臨床功能輕微改善。研究提示，諾西那生對成人和兒童SMA患者均顯示出獲益，對兒童的改善更為明顯，定量脊髓MRI指標(biāo)可作為潛在的非侵入性影像學(xué)生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測SMA的治療反應(yīng)和疾病演變。●

神經(jīng)元正五聚蛋白2（NPTX2）可作為預(yù)測諾西那生治療SMA療效的潛在生物標(biāo)志物血液和腦脊液（CSF）中的生物標(biāo)志物具有更容易獲取、可定量并更加客觀的優(yōu)點(diǎn)，因此，一項針對成人SMA患者的初步研究探索了CSF中可反應(yīng)諾西那生療效的生物標(biāo)志物11。研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)諾西那生治療14個月后，患者CSF中神經(jīng)元正五聚蛋白2（NPTX2）的水平下降，且NPTX2血清水平的變化與HFMSE評分顯著相關(guān)。研究提示，NPTX2可能成為監(jiān)測諾西那生治療SMA的潛在生物標(biāo)志物，在晚發(fā)型SMA中具有重要的病理生理學(xué)作用。

SMA全程管理新進(jìn)展：康復(fù)管理、神經(jīng)調(diào)控與聯(lián)合治療拓展治療邊界目前，臨床探索的前沿正逐步從單一的藥物治療，拓展至融合神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)工程等多模式干預(yù)的全程管理新階段，結(jié)合藥物治療與多學(xué)科干預(yù)可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個體化治療，進(jìn)一步優(yōu)化長期功能結(jié)局，為不同病程與需求的患者提供更全面、個性化的支持?！?/p>

SCS可改善成人SMA患者的運(yùn)動功能運(yùn)動功能障礙是困擾SMA患者的主要癥狀之一。國際上一項針對SMA患者的臨床研究12，首次探討了脊髓電刺激（SCS）對改善SMA患者運(yùn)動功能的可行性和效果。研究通過為期4周的干預(yù)發(fā)現(xiàn)，SCS后患者的運(yùn)動神經(jīng)元放電頻率增加，肌力（+180%）、步態(tài)質(zhì)量（平均步長：+40%）和耐力（6分鐘步行試驗平均變化：+26米）均有所改善，即使SCS關(guān)閉后上述效果仍然持續(xù)。此外，未報告與SCS相關(guān)的不良事件發(fā)生。該研究證明，SCS有潛力改善SMA中的神經(jīng)回路功能障礙，為聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)和回路功能修正的治療新策略提供了原理驗證。●

諾西那生與HAL聯(lián)合治療可增強(qiáng)諾西那生療效并長期改善患者功能目前，越來越多的研究不斷探索藥物治療與其他療法進(jìn)行聯(lián)合治療對SMA的效果。一項在日本進(jìn)行的真實(shí)世界觀察性研究13，探討了在諾西那生和常規(guī)物理治療基礎(chǔ)上，加入基于混合輔助肢體（HAL）的控制治療對2型和3型SMA患者的療效。研究發(fā)現(xiàn)，與僅接受諾西那生和常規(guī)治療的患者相比，聯(lián)合HAL治療組在HFMSE評分、RULM評分和2分鐘步行距離方面均顯示出更大的改善趨勢。研究提示，聯(lián)合HAL治療可能增強(qiáng)諾西那生的治療效果并改善長期功能結(jié)局?！?/p>

有效的多學(xué)科康復(fù)管理是優(yōu)化SMA患者遠(yuǎn)期結(jié)局、改善其生活質(zhì)量的基石SMA患者的康復(fù)管理是一個漫長而復(fù)雜的過程，需要多學(xué)科團(tuán)隊的共同參與和持續(xù)努力。一項關(guān)于SMA康復(fù)管理的綜述指出14，康復(fù)管理對于延緩功能衰退、預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮與呼吸并發(fā)癥、提升生活質(zhì)量和獨(dú)立性仍至關(guān)重要。未來，康復(fù)管理需與DMT更緊密整合，并借助人工智能、機(jī)器人、虛擬現(xiàn)實(shí)等新興技術(shù)向個性化、智能化方向發(fā)展。同時，需通過擴(kuò)大新生兒篩查、加強(qiáng)專業(yè)人才培養(yǎng)、提高服務(wù)可及性以及開展更多高質(zhì)量臨床研究，以應(yīng)對不同SMA亞型、醫(yī)療資源不均及長期康復(fù)依從性等挑戰(zhàn)。有效的多學(xué)科康復(fù)管理是優(yōu)化SMA患者遠(yuǎn)期結(jié)局、改善其生活質(zhì)量的基石，通過有效的康復(fù)管理，可以延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生