PAGE1奧美沙坦酯原料藥的穩(wěn)定性研究一、奧美沙坦酯的研究概況1、奧美沙坦酯的研究背景高血壓是世界上最常見和最常見的疾病。它是冠心病和腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，其造成的一系列心血管疾病引起了人們的關(guān)注。在大多數(shù)國家，這是一種重要的健康問題。高血壓涉及20％的成年人，中國高血壓患者人數(shù)已達(dá)1.2億，每年增加300多萬。高血壓是一種臨床綜合征，其特征在于全身動(dòng)脈壓升高，外周小動(dòng)脈的抵抗力增加，以及心輸出量和血容量增加。對于大多數(shù)患者，高血壓不會(huì)引起癥狀，并且在體檢期間血壓升高。大多數(shù)高血壓患者都有頭暈，頭痛，心悸，失眠，耳鳴，疲勞，多夢和興奮等癥狀。高血壓可引起心臟，大腦，腎臟，眼睛和血管的并發(fā)癥。由于抗高血壓藥物的巨大潛力，各種新型抗高血壓藥物的開發(fā)和發(fā)展已成為國內(nèi)外眾多大學(xué)的主題。目前全球市場上已有100多種降壓藥，新的藥物仍在不斷開發(fā)，當(dāng)前抗高血壓藥物主要需要解決下面三個(gè)問題：一是效果，包括降壓、穩(wěn)定血壓和保護(hù)靶器官少受損傷；二是病人的依從性，包括使用方便、不良反應(yīng)少、病人的生活質(zhì)量不受影響；三是經(jīng)濟(jì)問題，要求抗高血壓的治療使病人和社會(huì)均能承受。沙坦類藥物是90年代出現(xiàn)的新的抗高血壓藥物，在當(dāng)今抗高血壓藥物家族中，沙坦類抗高血壓藥物被認(rèn)為是在21世紀(jì)初最理想、最有潛力的藥物。自1994年第1個(gè)血管緊張素II受體阻斷劑洛沙坦在瑞典上市以來，許多研究者進(jìn)一步改造洛沙坦的局部結(jié)構(gòu)，以期增強(qiáng)效用和延長作用時(shí)間，形成了一類新的降壓藥物，被稱為"沙坦類"。到2000年底，相繼有纈沙坦（valsartan）、坎地沙坦酯（candesartancilextetil）、厄貝沙坦（irbesartan）、依普沙坦（eprosartan）、他索沙坦（tasosartan）、替米沙坦（telmisartan）和奧美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）等8個(gè)單方制劑和3個(gè)復(fù)方制劑經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。奧美沙坦酯作為沙坦類藥物的新成員，它是一種前體藥物，進(jìn)入胃腸道后可迅速、完全水解為有活性的代謝產(chǎn)物奧美沙坦，且吸收不受食物影響，具有廣闊臨床應(yīng)用前景的藥物，病人耐受性好，在對原發(fā)性高血壓、輕中度高血壓治療中療效良好，在臨床上比較受歡迎。且據(jù)分析奧美沙坦酯藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面也優(yōu)于其他常見的沙坦類降壓藥。2、奧美沙坦酯藥物簡介奧美沙坦酯的化學(xué)名稱：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2-(1H-四唑-5-基)[1,1-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；分子式：C29H30N6O6；分子量：558.59。奧美沙坦酯是日本Sankyo公司研制開發(fā)的一種口服有效的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。該藥于2002年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Benicar，規(guī)格為5毫克、20毫克和40毫克。同年8月在德國獲批準(zhǔn)，并在10月初以商品名Olmetec上市。奧美沙坦酯是通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，其代謝產(chǎn)物奧美沙坦是重要的生理活性藥物。其降壓效果顯著，不良反應(yīng)小，臨床應(yīng)用廣泛。奧美沙坦酯的藥理學(xué)：血管緊張素II在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下由血管緊張素I轉(zhuǎn)化而來，血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一個(gè)重要的血管收縮性物質(zhì)，有收縮血管、刺激醛固酮合成、激動(dòng)心臟和促進(jìn)腎臟重吸收鈉的功能。奧美沙坦通過選擇性地阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素II的作用。阻斷血管緊張素II受體抑制腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，但由此導(dǎo)致的血漿腎素活性升高和循環(huán)血管緊張素II水平增升高不足以抵消奧美沙坦的降壓效果。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減少AugII的產(chǎn)生，不僅能有效地抵抗，而且能加強(qiáng)對心、腦、腎等器官的靶向保護(hù)，防止和逆轉(zhuǎn)心血管和左心室的重塑。奧美沙坦酯的藥代學(xué)主要包括吸收、分布、代謝和排泄。（1）吸收奧美沙坦酯是一個(gè)前藥，從胃腸道吸收后，被迅速而完全地酯水解成奧美沙坦。奧美沙坦酯片劑和從片劑制備的混懸劑具有生物等效性。奧美沙坦酯的絕對生物利用度約為26%，口服吸收以后1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度（Cmax）。食物不影響奧美沙坦酯的生物利用度。（2）分布奧美沙坦的分布容積為17L，其血漿蛋白結(jié)合率高（99%），不滲入紅細(xì)胞。在大大超過推薦劑量所能達(dá)到的范圍的血漿藥物濃度時(shí)，奧美沙坦的血漿蛋白結(jié)合率是恒定的。（3）代謝和排泄隨著吸收時(shí)奧美沙坦酯迅速而完全地轉(zhuǎn)化為奧美沙坦，奧美沙坦幾乎沒有進(jìn)一步的代謝。奧美沙坦的總血漿清除率為1.3L/h，腎清除率為0.6L/h。在尿液中約有35%-50%的吸收量被重新吸收，而剩余的以排泄物的形式通過膽汁排泄。奧美沙坦的消除屬于雙室模型，其末端消除半衰期約為13小時(shí)。在口服單劑量高達(dá)320mg或多劑量為80mg時(shí)，奧美沙坦顯示線性藥代動(dòng)力學(xué)，在3-5天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，每日一次的給藥劑量不會(huì)造成血漿中的蓄積。奧美沙坦酯突出特點(diǎn)是半衰期較長，一天服用一次，即可以在一天內(nèi)有效控制血壓，因此服用較為方便。同時(shí)奧美沙坦酯與其他的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，該藥的劑量小、起效快，服用方便，降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低（小于1%），具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。臨床研究表明：奧美沙坦酯可以與其他的降壓藥同時(shí)服用以達(dá)到更理想的治療效果。因此開發(fā)奧美沙坦酯這種高效、長效、低毒的抗高血壓藥物具有非常重要的意義，為廣大醫(yī)生和患者提供更理想的治療手段，創(chuàng)造可觀的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。二、奧美沙坦酯的臨床藥理學(xué)，藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)1、臨床藥理學(xué)腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAS)是人體調(diào)節(jié)血壓、電解質(zhì)平衡和體液容量最重要的系統(tǒng)。腎小球旁器產(chǎn)生腎素。肝細(xì)胞產(chǎn)生血管緊張素原，后轉(zhuǎn)化為血管緊張素I(AngI)，血管緊張素I進(jìn)而轉(zhuǎn)化為血管緊張素II(AngII)。這其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)促成了AngI到AngII的轉(zhuǎn)化，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶由肺及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。目前的研究還發(fā)現(xiàn)不僅在體循環(huán)中存在AngII，而且在不同人體的局部器官中也存在著腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAS)，通過自分泌和旁分泌在人體局部發(fā)揮著作用。血管緊張素II(AngII)是通過同靶細(xì)胞的膜受體(AngII受體)結(jié)合而發(fā)揮藥理效應(yīng)。人體中的血管緊張素II受體存在著AT，和AT。兩種亞型，AT.受體與血管緊張素II(AngII)結(jié)合產(chǎn)生血管收縮、以及水鈉潴留等效應(yīng)；相反地AT：受體與血管緊張素II(AngII)結(jié)合產(chǎn)生血管擴(kuò)張、促尿鈉排泄以及利尿等效應(yīng)，從而降低血壓。奧美沙坦酯通過選擇性的阻斷血管平滑肌上血管緊張素II受體，抑制血管緊張素II的縮血管藥理作用，其中奧美沙坦酯對AT。受體的親合力比對AT。受體的親和力強(qiáng)了1.25萬倍。其研究表明：奧美沙坦酯是非競爭性受體拮抗劑(同類藥物還有厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等等)。因?yàn)閵W美沙坦酯的半衰期更長，每天在早上9點(diǎn)1次給藥就可以在全天24小時(shí)內(nèi)控制血壓。因而奧美沙坦酯是“沙坦類”藥物中第一個(gè)真正“一天一次"的治療藥物髓。奧美沙坦酯的其他藥理作用還包括：郝鐵來等人啪1發(fā)現(xiàn)的奧美沙坦酯能減少II型糖尿病高血壓患者尿微量蛋白，能改善患者的腎功能；蘭莉等人口73發(fā)現(xiàn)的奧美沙坦酯能顯著地增加大鼠發(fā)生急性心肌梗死(AMI)后2周心肌的微血管密度，縮小心肌的梗死面積，表明了奧美沙坦酯具有促進(jìn)缺血心肌血管地新生作用，并對缺血的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用；郝鐵來等人㈨發(fā)現(xiàn)的奧美沙坦酯不僅能夠降低患者的原發(fā)性高血壓，而且可以逆轉(zhuǎn)其左心室肥厚。奧美沙坦醋與利尿藥氫氯噻嗪有互補(bǔ)的作用機(jī)制，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以使氫氯噻嗪的應(yīng)用劑量減少，還能減輕氫氯噻嗪的一些不良代謝作用，因而受到廣泛關(guān)注。2、藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)奧美沙坦酯為前體藥，口服后在胃腸道中迅速完全水解為活性物質(zhì)奧美沙坦而發(fā)揮降血壓作用，并且以奧美沙坦經(jīng)泌尿道和腸道排泄。有關(guān)奧美沙坦酯及其代謝產(chǎn)物奧美沙坦在血漿中濃度的測定已有報(bào)道。口服的生物利用度約為26％，進(jìn)食的不同不會(huì)對藥物的吸收產(chǎn)生不良影響。血漿蛋白結(jié)合率高，達(dá)到了99％。服用1～3h后可達(dá)血藥峰值，3～5d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。其給藥劑量與奧美沙坦的Cmax和藥一時(shí)曲線下面積(AUC)呈線性關(guān)系，而Cmax與血漿半衰期(tl/2)和用藥持續(xù)時(shí)間無關(guān)。單劑量口服奧美沙坦酯20mg，其表觀分布容積(Vd)為(34.9±20.7)，血漿半衰期(tl/2)為10～15h。研究表明，年齡對藥峰濃度(Cmax)，達(dá)峰時(shí)間(tmax)以及tl/2無顯著影響，因此不同年齡的高血壓患者不需要調(diào)整用藥劑量。輕中度肝、腎功能不全患者也無需調(diào)整用藥劑量。本品不經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，因而與華法林、地高辛及抗酸劑合用時(shí)均無明顯相互作用。三、奧美沙坦酯的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是為了考察藥品在溫度、濕度、光線的因素的影響下隨著時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、貯存、包裝、運(yùn)輸條件提供了科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)來制訂藥品的有效期。穩(wěn)定性的試驗(yàn)包括了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)三個(gè)，缺一不可。影響因素試驗(yàn)只需用一批原料藥進(jìn)行，而加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)則要求用三批供試品進(jìn)行。根據(jù)藥典的要求，原料藥的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目包括性狀、熔點(diǎn)、吸濕性、有關(guān)物質(zhì)、含量以及根據(jù)藥品性質(zhì)所選定出來的考察項(xiàng)目。1、影響因素試驗(yàn)(只用一批樣品進(jìn)行試驗(yàn)批號(hào)：20120122)（1）儀器與材料島津高效液相色譜儀；紫外檢測器；超聲清洗器：電子分析天平XP205(梅特勒公司)；酸度計(jì)PHS-3C(上海鵬順科技有限公司)奧美沙坦酯化學(xué)對照品(中國藥品生物制品檢定所提供，含量為99.5％)；乙腈(色譜純)；其他試劑為分析純；水為重蒸餾水。（2）方法與結(jié)果1）色譜條件色譜柱：welchromC8柱(4.6ram×150mm，5um)，紫外檢測器，檢測波長：256nm，檢測器溫度：25℃，流動(dòng)相A：磷酸緩沖鹽(1.36g磷酸二氫鉀，加人1000mL水溶解，加入2mL三乙胺，用磷酸緩沖液調(diào)節(jié)PH至2.8)流動(dòng)相B：乙腈。按有關(guān)物質(zhì)含量測定條件進(jìn)行梯度洗脫。2）樣品處理高溫破壞分別取本品約lg，共2份，開口置于40℃烘箱，于第5天、第10天取樣，照考察項(xiàng)目下的方法檢測：另取本品約19，共2份，開口置于60℃烘箱，于第5天、第10天取樣，照考察項(xiàng)目下的方法檢測，其中雜質(zhì)和含量檢測用有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測。取樣后配制成每1IIIL約含0.2mg的溶液進(jìn)樣。高濕實(shí)驗(yàn)分別取本品約19，共2份，開口置于恒溫25"(2±5"C，RH75%(NaCl飽和溶液)的環(huán)境中，第5天、第10天進(jìn)行取樣，照考察項(xiàng)目下的方法檢測各項(xiàng)指標(biāo)，與O天進(jìn)行比較。其中雜質(zhì)和含量檢測用有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測。取樣后配制成每1J11L約含0.2mg的溶液進(jìn)樣。另取本品約19，共2份，開口置于恒溫25℃土5℃，RH92%(KNO3飽和溶液)環(huán)境中，于第5天、第10天進(jìn)行取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)，與0天進(jìn)行比較。其中雜質(zhì)和含量檢測用有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測。取樣后配制成每lmL約含0.2mg的溶液進(jìn)樣。光照破壞分別取本品約lg，共2份，開口置于光照箱內(nèi)，在照度為4500Lx土500Lx的條件下放置，于第5天、第10天取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)，與0天進(jìn)行比較。其中雜質(zhì)和含量檢測用有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測。取樣后配制成每1mL約含0.2mg的溶液進(jìn)樣。3）結(jié)果將經(jīng)過高溫，高濕，光照試驗(yàn)制備的樣品經(jīng)穩(wěn)定性的各項(xiàng)考察指標(biāo)結(jié)果如表1。(批號(hào)：20120122)表1影響因素試驗(yàn)影響因素性狀熔點(diǎn)℃有關(guān)物質(zhì)%含量%高溫0天淡黃色之類白色粉末175-1780.21198.840℃5天淡黃色之類白色粉末177-1780.300101.040℃10天淡黃色之類白色粉末176-1780.28998.960℃5天淡黃色之類白色粉末179-1780.310100.160℃10天淡黃色之類白色粉末177-1780.289100.8高濕RH75%5天淡黃色之類白色粉末176-1780.254100.7RH75%10天淡黃色之類白色粉末179-1780.27599.8RH92%5天淡黃色之類白色粉末RH92%10天淡黃色之類白色粉末光照光照5天淡黃色之類白色粉末175-1780.3011011.2光照10天淡黃色之類白色粉末175-1780.40598.52、加速試驗(yàn)(三批樣品進(jìn)行試驗(yàn))（1）儀器與材料本實(shí)驗(yàn)所用儀器與材料與3.1節(jié)所用儀器與試劑相同。（2）方法與結(jié)果1）所采用色譜條件同3.1.2.1色譜條件加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在溫度40±2oC，相對濕度75±5%的條件下，將原料藥物與藥物制劑放置六個(gè)月。在試驗(yàn)期間第1、第2、第3、第6個(gè)月各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。加速試驗(yàn)的目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求做三批，市售包裝。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2oC，相對濕度+5％，并能夠?qū)φ鎸?shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。2）樣品處理取3批樣品(批號(hào)：20120122、20120124、20120126)，模擬市售包裝，置藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，環(huán)境為：溫度40℃±2"C、濕度75％±5％。分別于第0、l、2、3、6個(gè)月末取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果見表2。3）結(jié)果見表2表2加速試驗(yàn)結(jié)果月性狀熔點(diǎn)℃水分%有關(guān)物質(zhì)%含量%201201220淡黃色之類白色粉末177-1790.100.28099.01淡黃色之類白色粉末178-1800.120.30198.82淡黃色之類白色粉末176-1780.150.30098.23淡黃色之類白色粉末179-1780.090.20899.16淡黃色之類白色粉末177-1780.120.205101.2201201240淡黃色之類白色粉末177-1790.150.285101.81淡黃色之類白色粉末176-1780.180.25598.72淡黃色之類白色粉末177-1790.110.25199.73淡黃色之類白色粉末178-1800.120.21498.46淡黃色之類白色粉末179-1800.080.269101.5201201260淡黃色之類白色粉末175-1780.090.26799.71淡黃色之類白色粉末178-1790.140.250101.22淡黃色之類白色粉末175-1760.120.26098.53淡黃色之類白色粉末176-1780.090.25899.66淡黃色之類白色粉末177-1790.100.301100.53、長期試驗(yàn)(三批樣品進(jìn)行試驗(yàn))（1）儀器與材料本實(shí)驗(yàn)所用儀器與材料與3.1節(jié)試驗(yàn)所用儀器與材料相同。（2）方法與結(jié)果1）所采用色譜條件同3.1.2.1色譜條件長期試驗(yàn)(Longtermtesting)，其目的是為了制訂藥物的有效期。在接近藥品實(shí)際貯存條件25℃±2℃(根據(jù)國際氣候帶制訂)下進(jìn)行。原料藥與藥物制劑均要求進(jìn)行長期試驗(yàn)。取供試品三批(市售包裝)，在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置12個(gè)月。分別于0、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，并分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較用以確定藥品的有效期。2）樣品的處理取本品3批樣品(批號(hào)：20120122、20120124、20120126)，模擬市售包裝，置藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)環(huán)境中，溫度25℃±2℃、濕度60％±5％，分別于第O、3、6個(gè)月末取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)。6月以后繼續(xù)試驗(yàn)，本課題目前還只做到6個(gè)月的。結(jié)果見表6.3.3）結(jié)果見表3表3長期試驗(yàn)結(jié)果月性狀熔點(diǎn)℃水分%有關(guān)物質(zhì)%含量%201201220淡黃色之類白色粉末175-1780.120.30299.03淡黃色之類白色粉末176-1770.110.21098.26淡黃色