(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN114845705A(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日PCT/EP2021/0502452021(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)(71)申請人雀巢產(chǎn)品有限公司地址瑞士沃韋(74)專利代理機構(gòu)北京市中咨律師事務(wù)所專利代理師賈士聰黃革生A61K31/05(2006.01)A61P1/04(2006.01)A61P1/06(2006.01)(54)發(fā)明名稱用于治療胃腸疾病的口服固體大麻素油組合物大麻素油組合物可用于治療胃腸疾病。該組合物的示例是一種口服多顆粒劑型，該口服多顆粒劑型包括多個單獨顆粒，該單獨顆粒包括固體2口服多顆粒劑型，所述口服多顆粒劑型包括多個單獨顆粒，所述單獨顆粒包含：(a)固體芯，所述固體芯包括被結(jié)合在微晶纖維素中的有效量的大麻素油；和(b)腸溶包衣，所述腸溶包衣在所述固體芯上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述單獨顆粒為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且進一步包含腸溶包衣材料和崩解劑組合，所述腸溶包衣材料和崩解劑組合使所述單獨顆粒在受試者的十二指腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療所述十二指腸的炎3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述單獨顆粒為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且被構(gòu)造成在空腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療所述空腸的炎癥。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述單獨顆粒為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且被構(gòu)造成在回腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療所述回腸的炎癥。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述單獨顆粒為球狀，具有1.8mm至3mm的平均直徑，并且所述劑型被構(gòu)造成在受試者的整個腸中釋放所述大麻素油至少6小時。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述大麻素油通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素中。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述被結(jié)合在微晶纖維素中的大麻素油是基本上干燥的。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述大麻素油與MCC的比為0.5:1至1.5:1。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述單獨顆粒進一步包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述大麻素油包括CBD油。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1至10的特征的任意組合。將微晶纖維素和大麻素油一起濕法制粒，形成固體基質(zhì)，其中所述大麻素油被結(jié)合在將所述固體基質(zhì)與至少一種藥物賦形劑組合以形成口服藥物劑型。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中濕法制粒在高于室溫的高剪切攪拌器中進行10分鐘至20分鐘。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述口服藥物劑型是多顆粒劑型，所述多顆粒劑15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述大麻素油通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素中。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述被結(jié)合在微晶纖維素中的大麻素油是基本上干燥的。17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述大麻素油與MCC的比為0.5:1至1.5:1。18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述口服藥物劑型包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%3w/w的腸溶包衣。19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述方法包括權(quán)利要求13至19的特征的任意組合。21.方法，所述方法包括通過向患有胃腸疾病的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的組合物來治療胃腸疾病。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述單獨顆粒為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且進一步包含腸溶包衣材料和崩解劑組合，所述腸溶包衣材料和崩解劑組合使所述單獨顆粒在受試者的十二指腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療胃輕癱和/或功能性消化不良。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述單獨顆粒為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且被構(gòu)造成在空腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療炎癥性腸綜合征。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述單獨顆粒為球狀直徑，并且被構(gòu)造成在回腸中釋放大部分的所述大麻素油，以治療克隆病、回腸炎和/或潰瘍性結(jié)腸炎。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，所述單獨顆粒為球狀，具有1.8mm至3mm的平均直徑，并且所述劑型被構(gòu)造成在受試者的整個腸中釋放所述大麻素油至少6小時。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述大麻素油通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素中。27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述被結(jié)合在微晶纖維素中的大麻素油是基本上干燥的。28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述大麻素油與MCC的比為0.5:1至1.5:1。29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述單獨顆粒進一步包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述大麻素31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，所述方法包括權(quán)利要求22至30的特征的任意組合。4用于治療胃腸疾病的口服固體大麻素油組合物[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本公開要求2020年1月8日提交的美國申請?zhí)?2/958,392的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，該申請全文以引用方式并入本文。技術(shù)領(lǐng)域[0003]本公開涉及大麻素油制劑領(lǐng)域，并且更具體地，涉及用于治療胃腸疾病的大麻素背景技術(shù)[0004]大麻素是一類作用于人體內(nèi)大麻素受體的化合物。大麻素受體是人體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的一部分，該系統(tǒng)由大麻素受體、被稱為內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids)的內(nèi)源性大麻素和用于合成內(nèi)源性大麻素的化學物質(zhì)構(gòu)成。內(nèi)源性大麻素是神經(jīng)遞質(zhì)。[0005]大麻素的治療效果已被研究了數(shù)十年，其中一些已被批準為藥物。EPIDIOLEX?是一種含有大麻二酚“CBD”的口服溶液，用于治療某些形式的癲癇。SATIVEX?是含有CBD和四氫大麻酚“THC”的氣溶膠噴霧，用于治療多發(fā)性硬化癥患者的疼痛。MARINOL?包含合成形式的THC(被稱為屈大麻酚),用于治療與化療相關(guān)的嘔吐和與體重減輕相關(guān)的艾滋病相關(guān)厭食癥。[0006]還有人已報告大麻素可用于治療胃腸疾病癥狀，因為大麻素受體CB1和CB2位于胃DefenseandInflammation”("CurrentNeuropharmacology",第14卷，第935-951頁(2016))中的觀點，有許多研究報告了大麻素對炎癥性腸病(例如包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)的治療有益效果。發(fā)明內(nèi)容[0007]使用大麻素治療胃腸疾病的問題在于，缺乏能夠特異性地靶向胃腸道中的炎癥區(qū)域并繞過胃中的CB2受體的口服大麻素劑型。該問題通過使用包含微晶纖維素和大麻素油的固體基質(zhì)的口服藥物劑型來解決。[0008]此類組合物的示例包括口服多顆粒劑型，該口服多顆粒劑型包括多個單獨顆粒。該單獨顆粒具有固體芯，該固體芯包括被結(jié)合在微晶纖維素中的有效量的大麻素油，以及在該固體芯上的腸溶包衣。該組合物可進一步包括以下附加特征中的一者或多者。[0009]該單獨顆?？蔀榍驙?，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且進一步包括腸溶包衣材料和崩解劑組合，該腸溶包衣材料和崩解劑組合使該單獨顆粒在受試者的十二指腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療該十二指腸的炎癥。[0010]該單獨顆?？蔀榍驙?，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且可被構(gòu)造成在空腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療該空腸的炎癥。5[0011]該單獨顆粒可為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且可被構(gòu)造成在回腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療該回腸的炎癥。[0012]該單獨顆?？蔀榍驙睿哂?.8mm至3mm的平均直徑，并且該劑型可被構(gòu)造成在整個腸中釋放該大麻素油至少6小時。[0013]該大麻素油可通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素[0014]被結(jié)合在微晶纖維素中的該大麻素油可以是基本上干燥的。[0015]該大麻素油與MCC的比可以是0.5:1至1.5:1。[0016]該單獨顆?？蛇M一步包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。[0018]該組合物可包括這些特征的任意組合。[0019]加工方法的示例包括將微晶纖維素和大麻素油一起濕法制粒，形成固體基質(zhì)，其中該大麻素油被結(jié)合在該MCC中，以及將該固體基質(zhì)與至少一種藥物賦形劑組合以形成口服藥物劑型。該方法可進一步包括以下附加特征中的一者或多者。[0020]濕法制?？稍诟哂谑覝氐母呒羟袛嚢杵髦羞M行10分鐘至20分鐘。[0021]該口服藥物劑型可以是多顆粒劑型，該多顆粒劑型包括平均直徑為0.5mm至3mm的多個單獨球狀顆粒。[0022]該大麻素油可通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素[0023]被結(jié)合在微晶纖維素中的該大麻素油可以是基本上干燥的。[0024]該大麻素油與MCC的比可以是0.5:1至1.5:1。[0025]該口服藥物劑型可包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。[0026]該大麻素油可包括CBD油。[0027]該方法可進一步包括這些特征的任意組合。[0028]治療方法的示例包括通過向患有胃腸疾病的受試者施用有效量的上述組合物來治療胃腸疾病。該方法可進一步包括以下附加特征中的一者或多者。[0029]該單獨顆粒可為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且進一步包括腸溶包衣材料和崩解劑組合，該腸溶包衣材料和崩解劑組合使該單獨顆粒在受試者的十二指腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療胃輕癱和/或功能性消化不良。[0030]該單獨顆粒可為球狀，具有0.5mm至1.7mm的平均直徑，并且可被構(gòu)造成在空腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療炎癥性腸綜合征。[0031]該單獨顆?？蔀榍驙睿哂?.5mm至1.7mm的平均直徑，并且可被構(gòu)造成在回腸中釋放大部分的該大麻素油，以治療克隆病、回腸炎和/或潰瘍性結(jié)腸炎。[0032]該單獨顆粒可為球狀，具有1.8mm至3mm的平均直徑，并且該劑型可被構(gòu)造成在整個腸中釋放該大麻素油至少6小時。[0033]該大麻素油可通過被儲存在微晶纖維素的纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)而被結(jié)合在微晶纖維素6[0034]被結(jié)合在微晶纖維素中的該大麻素油可以是基本上干燥的。[0035]該大麻素油與MCC的比可以是0.5:1至1.5:1。[0036]該單獨顆?？蛇M一步包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的甲基纖維素和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。[0038]該方法可進一步包括這些特征的任意組合。附圖說明[0039]圖1是人的下胃腸道(包括胃、小腸和結(jié)腸)的示意圖。[0040]圖2是通過將MCC和CBD油濕法制粒形成的固體基質(zhì)的照片。具體實施方式[0041]本文所描述的大麻素組合物可用于治療許多不同的人類或動物疾病，但一些示例尤其有利于治療胃腸疾病癥狀，諸如與功能性胃腸疾病相關(guān)的那些癥狀，包括腸易激綜合關(guān)的那些癥狀，包括克隆病、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。組合物的此類示例被配制成通過靶向與疾病相關(guān)的特定炎癥部位來緩解這些問題中的一個或多個的癥狀。[0042]現(xiàn)在通過參考圖1大體描述胃腸道10的相關(guān)部分。當受試者攝入口服劑型時，該口服劑型會進入胃12進行消化。如果劑型是腸溶包衣型，則不會將其內(nèi)容物釋放到胃中，因為腸溶包衣在胃的pH值(為約1至3)下不會溶解。[0043]劑型從胃12通過幽門瓣膜14進入十二指腸16,十二指腸是小腸18的上部(第一)部分。十二指腸16中的pH值為約4至約6。一旦其離開十二指腸16,就會進入空腸20,其中pH值為約5.5至約6.5。在空腸20之后，劑型進入回腸22,其中pH值為約6.5至約7.4.盲腸和結(jié)腸24或大腸經(jīng)過回腸22。盲腸中的pH值下降至約5.7,但逐漸增加至約7的pH值。胃腸道的各個部分的pH值由Lalezari在“AnnalsofGastroenterology”,第25卷，第1-5頁(2012),由Evans等人在Gut,第29卷，第1035-41頁(1988),以及由Dressman等人在“PharmaceuticalResearch”,第7(7)卷，第756-761頁(1990)中報告。[0044]根據(jù)Martinez等人在Gut,第62卷，第1160-68頁(2013)中所述，IBS癥狀起源于空[0045]根據(jù)Micklefield等人在“PhytotherapyResearch”,第14卷，第20-23頁(2000)中的報告，十二指腸是功能性消化不良的炎癥部位。[0046]對于克隆病和回腸炎，正如DiLauro等人在“Curr.Gastroenterol.Rep.”,第12(4)卷，第249-58頁(2010)中所報告，炎癥主要集中在回腸。[0047]組合物的一些示例設(shè)計成將食物影響降至最低程度，即食物增強或抑制人體內(nèi)大麻素吸收的程度。[0048]組合物的示例包括固體基質(zhì)，該固體基質(zhì)包括大麻素油和微晶纖維素("MCC")。固體基質(zhì)是至少這兩種組分以固體形式的組合，其中大麻素油組分已被MCC吸收并被儲存在濕法制粒工藝可使用常規(guī)藥物機械濕法制粒技術(shù)進行，諸如高剪切制粒、研缽和研杵以及7[0049]在制粒工藝期間，MCC與大麻素油形成固體基質(zhì)。MCC纖維網(wǎng)絡(luò)形成大的多孔支架。濕法制粒產(chǎn)生的固體基質(zhì)由微米和毫米大小的固體顆粒構(gòu)成，這些顆粒的質(zhì)地是基本上干燥的或非油性的。通過基本上干燥，顆粒具有粉末質(zhì)地。固體基質(zhì)的示例在圖2中示出。[0050]MCC和大麻素油可以結(jié)合形成此類固體基質(zhì)的事實令人驚訝。已知MCC收水的親水性聚合物，但由于大麻素油基本上不溶于水，人們不會期望MCC能很好地吸收大麻素油。的比為1:4至4:1或0.5:1至1.5:1。在特定示例中，固體基質(zhì)中大麻素油與MCC的比為約1:1。這種獨特且新發(fā)現(xiàn)的特性允許大麻素油在劑型中高劑量裝載。[0052]MCC是一種常規(guī)藥物賦形劑，其廣泛用作固體口服劑型中的崩解劑。然而，在本發(fā)以逐漸將大麻素油釋放到胃腸道中，而不是迅速將整個劑量傾倒在一個部位。因此，MCC可以幫助克服劑量傾倒的影響。[0053]大麻素油由溶解在油載體中的至少一種大麻素構(gòu)成。在某些示例中，通過將基本上純的大麻素溶解在藥學上可接受的中鏈甘油三酯油(諸如植物油、芝麻油、椰子油等)中大麻油、漢麻提取物、漢麻油等。由于此類植物提取物可商購獲得，因此未詳細描述制備植物提取物大麻素油的方法。[0054]大麻素油可包括許多大麻素化合物，包括四氫大麻酚("THC")、大麻二酚("CBD")、烯(“CBC”)、大麻環(huán)酚("CBL")、次大麻酚(“CBV”)、四氫次大麻酚("THCV”)、次大麻二酚[0055]如果不希望在所治療的受試者中產(chǎn)生精神活性作用，則可以使用CBD、CBG和/或但CBD油還可能含有少量的一種或多種其它大麻素。[0056]固體基質(zhì)的一些示例可進一步包括水凝膠形成聚合物，諸如纖維素基材料、淀粉包括纖維素、淀粉和聚維酮衍生物。當與水混合時，這些材料會溶脹形成親水性水凝膠基質(zhì)。纖維素基水凝膠形成材料的示例包括甲基纖維素基聚合物，包括例如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。在固體基質(zhì)中使用水凝膠形成聚合物可能有助于調(diào)節(jié)胃腸道中從固體基質(zhì)中的大麻素油中釋放大麻素的速率。[0057]固體基質(zhì)可與藥物賦形劑組合以形成可口服攝入的固體藥物劑型，諸如粉末、顆些功能的材料的示例。[0058]填充劑的示例包括磷酸氫鈣、固體基質(zhì)外的顆粒外MCC、乳糖、蔗糖和/或另一種藥8學上可接受的填充劑。[0059]粘結(jié)劑的示例包括纖維素水溶性聚合物，諸如甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和/或另一種藥學上可接受的粘結(jié)劑。在這種情況下，粘結(jié)劑是顆粒外的，意味著其在固體基質(zhì)之外。[0060]加工助劑包括用于在加工過程中改善材料流動性的藥學上可接受的加工助劑。加工助劑的示例包括膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂精和/或另一種藥學上可接受的加工助劑。[0061]崩解劑的示例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)羧甲淀粉鈉和/或另一種藥學上可接受的加工助劑。[0062]如果劑型是片劑等，則固體基質(zhì)可與所需賦形劑組合，以通過例如使用常規(guī)壓片技術(shù)(諸如壓縮)形成片劑。[0063]在某些示例中，劑型是口服多顆粒劑型。在多顆粒劑型中，存在多個單獨顆粒，其優(yōu)選為球狀，并且其大小適合通過幽門瓣膜，而與胃的消化階段無關(guān)。每個顆粒的直徑優(yōu)選放松時，這種直徑的顆粒會通過幽門瓣膜，這意味著它們不會像單個膠囊一樣留在胃里。通常，大量顆粒在攝入后約三十分鐘內(nèi)將通過胃。此類多顆粒劑型可有助于將食物影響降至[0064]制備組合物的方法的示例包括將微晶纖維素和大麻素油一起濕法制粒，形成固體基質(zhì)，其中大麻素油被結(jié)合在MCC中。固體基質(zhì)與至少一種藥物賦形劑組合以形成口服藥物[0065]相對于許多類型的常規(guī)濕法制粒，形成固體基質(zhì)有時可能需要增加的機械能以使大麻素油被結(jié)合在MCC纖維性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)。在某些示例中，濕法制粒步驟在升高的溫度下在高剪切攪拌器中進行，持續(xù)時間足以使固體基質(zhì)具有基本上干燥的和非油性的質(zhì)地。例如，升高的溫度可以略高于室溫或從26℃至50℃。例如，時間可以是10分鐘至20分鐘或約15分鐘。[0066]單獨球狀顆?？赏ㄟ^擠出球化工藝來制備。芯可通過以下步驟來制備：將固體基質(zhì)和芯賦形劑濕法制粒成濕塊，擠出濕塊以形成擠出物，將擠出物切割成多個芯片，并且球化芯片。然后將球化芯片在干燥器(諸如流化床干燥器)中干燥，以去除大部分水。如果需[0067]在一些示例中，劑型被配制成通過包括腸溶包衣來基本上防止在胃中釋放大麻素油中的大麻素。可以選擇腸溶包衣材料以在胃腸道內(nèi)的特定pH值下溶解，大約對應(yīng)于由所治療的疾病引起的炎癥部位的pH值。因此，如果受試者已被診斷患有特定胃腸疾病，并且已知該疾病的炎癥部位，則可以選擇在炎癥部位所在的pH值范圍內(nèi)溶解的腸溶包衣。[0068]表1中列出了一些可商購獲得的腸溶包衣材料的示例及其溶解的pH值?？赡艿哪c溶包衣材料列表不僅限于這些。其它腸溶包衣材料的示例包括例如其它甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯以及乙基纖維素/海藻酸鈉包衣，諸如NUTRATERIC?(Colorcon,Inc)。[0069]表1[0070]腸溶包衣材料的示例9品牌公司甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物5.5及以上具有羧酸官能團的甲基丙烯酸7及以上甲酯的陰離子共聚物。7及以上[0072]劑型的一些示例延遲從大麻素油中釋放大麻素，直到劑型到達炎癥部位，但是一旦劑型到達炎癥部位且腸溶包衣溶解，MCC基質(zhì)就會在炎癥部位持續(xù)釋放大麻素油中的大[0073]在某些示例中，多顆粒劑型的單獨顆粒包含10%w/w至50%w/w的大麻素油、40%w/w至75%w/w的微晶纖維素、2%w/w至10%w/w的粘結(jié)劑，諸如甲基纖維素等，和2%w/w至35%w/w的腸溶包衣。[0074]以下大麻素釋放曲線僅供說明。為了治療IBS,該劑型可以從劑型中釋放大麻素約2.5小時至約3小時。為了治療功能性消化不良和/或胃輕癱，該劑型可以從劑型中釋放大麻素約1.5小時。為了治療克隆病，每種劑型可以從劑型中釋放大麻素約4.5小時至約5小時。為了治療潰瘍性結(jié)腸炎或憩室炎，該劑型可在約4小時至約72小時內(nèi)從大麻素油中釋放大[0075]多顆粒劑型還可以從大麻素油中緩釋大麻素，因為顆粒不會全部同時到達炎癥部位。這意味著，隨著單獨顆粒通過腸，并且胃中的內(nèi)容物逐漸通過幽門瓣膜進入小腸，會有顆粒在一定程度上連續(xù)流向炎癥部位。顆粒通過小腸的估計時間為約3小時至約6小時，包括約1小時通過十二指腸，約1.5小時通過空腸，加上約2小時通過回腸過大腸(結(jié)腸)的時間為約4小時至約72小時。[0076]對于多顆粒劑型，可在每個芯上施加腸溶包衣。對于藥丸劑型，可在藥丸上施加腸溶包衣。腸溶包衣可以是劑型的約2%w/w至約35%w/w或劑型的約3.5%w/w至約50%w/w。[0077]腸溶包衣材料的特定示例是甲基丙烯酸基材料，諸如甲基丙烯酸基共聚物，包括甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，其示例是KOLLICOAT?MAE30DP。這些材料可與其它材料(諸如增塑劑)組合以形成腸溶包衣溶液。[0078]腸溶包衣溶液的示例可包括約5%w/w至約35%w/w的水、0.5%w/w至約5%w/w的增塑劑、約0.05%w/w至約5%w/w的抗粘附性劑和約2%w/w至約35%w/w的甲基丙烯酸共聚物。增塑劑的示例是檸檬酸三乙酯，抗粘附性劑的示例是PLASACRYL?T20(EmersonResources,Inc.)。PLASACRYL?T20是防粘連劑和增塑劑的乳液，并且含有水、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨醇酯80。[0079]腸溶包衣可通過任何常規(guī)的腸溶包衣技術(shù)施加到劑型，諸如通過噴霧包衣、流化床包衣等。[0080]某些示例可包括芯上方的亞包衣和芯與腸溶包衣之間的亞包衣。亞包衣可以是單獨腸溶包衣顆粒的約3.5%w/w至約40%w/w。亞包衣可以由藥學上可接受的包衣形成材料制成，諸如明膠、羥丙基甲基纖維素等。亞包衣可通過任何常規(guī)的藥物包衣技術(shù)施加到劑[0081]該組合物可通過緩解炎癥來治療許多不同類型的胃腸疾病。制劑可根據(jù)所治療的胃腸疾病的類型而變化。[0082]可以改變?nèi)梭w內(nèi)的大麻素釋放曲線以治療不同的胃腸疾病，方法是通過將其配制為在與所治療的疾病相關(guān)的胃腸道炎癥部位釋放大麻素油中的大麻素。這是通過選擇在炎癥部位的pH值左右溶解的腸溶包衣，以及通過使用不同的顆粒直徑和/或崩解劑控制炎癥部位大麻素油中大麻素的釋放速率來實現(xiàn)的。[0083]為了治療與空腸炎癥相關(guān)的胃腸疾病癥狀，諸如腸易激綜合征，組合物可被配制成將釋放到胃和結(jié)腸中的大麻素的量降至最低，以便大部分或至少約50%至約75%的大麻素在小腸，尤其是空腸中釋放。優(yōu)選地，20%或更少的大麻素被釋放到胃中，并且20%或更少的大麻素被釋放到結(jié)腸中。此外，優(yōu)選在劑型通過幽門瓣膜后約2小時至約4小時的過程中逐漸釋放大麻素，以便在空腸中局部遞送大麻素。該釋放曲線通過治療與IBS相關(guān)的胃腸[0084]為了治療與十二指腸炎癥相關(guān)的胃腸疾病，諸如功能性消化不良和/或胃輕癱，該劑型被配置成使得大麻素在該劑型在約0小時至約2小時的過程中通過胃和幽門瓣膜之后在十二指腸中基本釋放。例如，這會將大麻素局部遞送到十二指腸，以基本上緩解與功能性消化不良和胃輕癱相關(guān)的癥狀。優(yōu)選地，20%或更少的大麻素在胃中釋放，并且20%或更少的大麻素在腸的后面部分(包括回腸和結(jié)腸)中釋放。為了將大麻素從大麻素油中有效釋放到十二指腸中，劑型可包含崩解劑。如果使用，崩解劑的量可為劑型的約1%w/w至20%w/w。并非在每個示例中都需要使用崩解劑。在此類組合物中，顆粒的平均直徑可以例如為0.5mm[0085]為了治療與回腸炎癥相關(guān)的胃腸疾??；諸如炎癥性腸病，包括克隆病、回腸炎和/或潰瘍性結(jié)腸炎；該劑型被配置成使得大麻素在該劑型在約4小時至約6小時的過程中通過胃和幽門瓣膜之后在回腸中基本釋放。這會將大麻素局部遞送到回腸，以基本上緩解與此類疾病相關(guān)的癥狀。優(yōu)選地，50%至75%的大麻素在回腸中釋放。優(yōu)選地，超過70%的大麻素在顆粒達到回腸的pH值后被釋放。為了將大麻素從大麻素油中有效釋放到回腸。在此類[0086]在一些情況下，可能需要施用可以更一般地在整個腸中持續(xù)釋放大麻素的劑型，以治療不太急性的炎癥。這可以通過使用平均直徑為約1.8mm至3mm的顆粒來實現(xiàn)。更大平均直徑確保大麻素在施用后至少5小時至8小時內(nèi)更緩慢和更持續(xù)地釋放。[0087]一種一般治療方法包括向患有胃腸疾病的受試者口服施用有效量的藥物劑型。該劑型可包括上述特征中的任何特征。胃腸疾病的示例包括但不限于十二指腸炎癥、空腸炎[0088]一種治療可能由腸易激綜合征引起的空腸炎癥的示例性方法包括向患有空腸炎癥的受試者口服施用有效量的藥物劑型。該劑型可包括上述特征中的任何特征。該劑型在受試者的空腸中釋放大部分大麻素。在一些示例中，劑型將至少約50%至約75%的大麻素釋放到空腸中。[0089]一種治療可能由功能性消化不良和/或胃輕癱引起的十二指腸炎癥的示例性方法包括向患有十二指腸炎癥的受試者口服施用有效量的劑型。該劑型可包括上述特征中的任11何特征。該劑型可在受試者的十二指腸中釋放大部分的大麻素。在一些示例中，劑型將至少約50%至約75%的大麻素釋放到十二指腸中。[0090]一種治療可能由炎癥性腸病諸如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和回腸炎引起的回腸炎癥的示例性方法，包括向患有回腸炎癥的受試者口服施用有效量的劑型。該劑型可包括上述特征中的任何特征。該劑型可在受試者的回腸中釋放大部分的大麻素。在一些示例中，劑型將至少約50%至約75%的大麻素釋放到回腸中。[0091]受試者從劑型中獲得的“緩解”是可測量的量，而不僅僅是主觀確定，因為胃腸疾病癥狀的緩解可以使用來自一組受試者的常規(guī)臨床方案進行統(tǒng)計量化。這些臨床方案可包括使用胃腸道癥狀評定量表(GSRS)或視覺類比量表(VAS)。這兩種量表都是根據(jù)受試者對與這些癥狀相關(guān)的各種問題的回答來量化特定受試者的癥狀。通過在用治療組合物治療的各個階段記錄一組受試者的GSRS和/或VAS數(shù)據(jù)，可以統(tǒng)計測量治療組合物緩解受試者的癥狀的速度。Hawker等人在“ArthritisCare&Research”,第63卷第S11號第S240-S252頁[0092]劑型包括有效量的大麻素油。有效量是足以影響人體內(nèi)的疾病或病癥的量。有效量的大麻素油可以是例如：0.01mg-5,000mg、0.01mg-1,000mg、0.01mg-500mg、0.01mg-在這些范圍之外變化。以mg為單位的體重通常相對于以kg為單位的受試者體重進行校準，因此這些示例性劑量也可以mg/kg體重/天的形式書寫。病癥的嚴重性、施用技術(shù)和其它因素。施用給受試者的有效量可由醫(yī)務(wù)人員考慮相關(guān)情況來確定。[0094]有效量可由經(jīng)驗證據(jù)確定或預測。具體的劑量可根據(jù)許多因素而變化，并且可基于實驗初始確定。[0095]該劑型可作為單劑量或作為劑量方案的一部分施用。對于劑量方案，治療有效量是相對于劑量可調(diào)節(jié)的劑量，以提供期望的治療應(yīng)答。[0096]可以預定的時間間隔施用多個劑量，并且可根據(jù)情況成比例地減少或增加后續(xù)劑[0097]該劑型可以在需要治療胃腸道炎癥時偶爾施用，或者可以作為治療胃腸疾病的長期方案的一部分施用。治療受試者可以是人或動物。[0098]應(yīng)當理解，