小分子二氟甲硫基化方法的創(chuàng)新與應(yīng)用研究一、引言1.1研究背景與意義在有機化學(xué)領(lǐng)域，含氟官能團因其獨特的物理和化學(xué)性質(zhì)，在藥物化學(xué)、材料科學(xué)等眾多領(lǐng)域展現(xiàn)出至關(guān)重要的作用。氟原子的引入能夠顯著改變分子的電子云分布、脂溶性、代謝穩(wěn)定性以及生物活性等。例如，在藥物分子中引入氟原子，常?？梢栽鰪娝幬锱c靶點的結(jié)合能力，提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用。據(jù)統(tǒng)計，目前市場上約有20%-30%的藥物分子中含有氟原子，如抗抑郁藥物氟西汀、抗生素氟氯西林等。在材料科學(xué)領(lǐng)域，含氟材料具有優(yōu)異的耐腐蝕性、低表面能、耐高溫性等特點，被廣泛應(yīng)用于航空航天、電子、涂料等行業(yè)，如聚四氟乙烯（PTFE）以其卓越的化學(xué)穩(wěn)定性和低摩擦系數(shù)，被譽為“塑料王”，在化工管道、密封材料等方面有著不可替代的作用。二氟甲硫基（-SCF?H）作為一類特殊的含氟官能團，近年來受到了科研人員的廣泛關(guān)注。與其他含氟官能團相比，二氟甲硫基具有一些獨特的性質(zhì)。從電子性質(zhì)來看，二氟甲硫基中的氟原子具有強吸電子性，使得整個官能團表現(xiàn)出一定的親電性，同時硫原子的存在又賦予了其一定的供電子能力，這種獨特的電子結(jié)構(gòu)使得二氟甲硫基能夠參與多種類型的化學(xué)反應(yīng)。在脂溶性方面，二氟甲硫基具有適中的脂溶性，這一特性使其在藥物分子中能夠起到調(diào)節(jié)分子跨膜運輸和生物利用度的作用。此外，二氟甲硫基中的氫原子具有一定的酸性，能夠與生物大分子中的氫鍵受體形成氫鍵相互作用，從而影響藥物分子與靶點的結(jié)合模式和親和力。將二氟甲硫基引入有機小分子中，能夠賦予分子獨特的物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。在醫(yī)藥領(lǐng)域，含二氟甲硫基的藥物分子展現(xiàn)出良好的生物活性和藥用價值。例如，一些含二氟甲硫基的抗生素類藥物，其抗菌活性相較于不含該官能團的同類藥物有顯著提高，能夠更有效地抑制細菌的生長和繁殖。在農(nóng)藥領(lǐng)域，含二氟甲硫基的農(nóng)藥分子具有高效、低毒、環(huán)境友好等特點，能夠提高農(nóng)藥的藥效和選擇性，減少對非靶標生物的影響。在材料科學(xué)領(lǐng)域，含二氟甲硫基的聚合物材料表現(xiàn)出優(yōu)異的耐候性、耐化學(xué)腐蝕性和光學(xué)性能，可用于制備高性能的涂料、光學(xué)薄膜等材料。然而，目前將二氟甲硫基引入小分子的方法仍存在諸多挑戰(zhàn)和限制。傳統(tǒng)的二氟甲硫基化反應(yīng)往往需要苛刻的反應(yīng)條件，如高溫、高壓、強酸堿等，這不僅增加了反應(yīng)的成本和危險性，還限制了底物的適用范圍。許多反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率較低，難以滿足實際應(yīng)用的需求。此外，一些反應(yīng)所使用的試劑昂貴、不穩(wěn)定或具有較大的毒性，對環(huán)境和人體健康造成潛在威脅。因此，開發(fā)溫和、高效、選擇性好的二氟甲硫基化方法具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。本研究旨在探索新穎的小分子二氟甲硫基化方法，通過對反應(yīng)條件、試劑和催化劑的優(yōu)化，實現(xiàn)二氟甲硫基在小分子中的高效、選擇性引入。這不僅有助于豐富有機氟化學(xué)的反應(yīng)類型和方法學(xué)，為含二氟甲硫基化合物的合成提供新的策略和途徑；還能夠為醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)等領(lǐng)域的研究和開發(fā)提供更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的化合物，推動相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)進步和創(chuàng)新發(fā)展。1.2研究目的與內(nèi)容本研究旨在開發(fā)一種溫和、高效、選擇性好的小分子二氟甲硫基化方法，克服傳統(tǒng)方法的諸多弊端，為含二氟甲硫基化合物的合成提供新的有效途徑，從而推動其在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。具體研究內(nèi)容如下：常見二氟甲硫基化方法的調(diào)研與分析：全面調(diào)研和深入分析目前將二氟甲硫基引入小分子的常見方法，包括親電二氟甲硫基化反應(yīng)、親核二氟甲硫基化反應(yīng)以及自由基二氟甲硫基化反應(yīng)等。詳細了解這些反應(yīng)的反應(yīng)條件，如反應(yīng)溫度、壓力、反應(yīng)時間、溶劑種類等；明確反應(yīng)所使用的試劑和催化劑，包括其種類、用量、價格、穩(wěn)定性和毒性等；深入分析反應(yīng)的底物適用范圍，探究不同結(jié)構(gòu)的底物對反應(yīng)的影響；系統(tǒng)研究反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，找出影響反應(yīng)效果的關(guān)鍵因素。通過對常見方法的綜合分析，總結(jié)出傳統(tǒng)方法存在的問題和局限性，為后續(xù)開發(fā)新方法提供理論依據(jù)和研究方向。新型二氟甲硫基化試劑的開發(fā)：基于對現(xiàn)有方法的分析，運用有機合成化學(xué)原理和方法，設(shè)計并合成新型的二氟甲硫基化試劑。在試劑設(shè)計過程中，充分考慮試劑的反應(yīng)活性、穩(wěn)定性、選擇性以及制備的難易程度和成本等因素。通過改變試劑的結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)，如引入不同的取代基、調(diào)整官能團的位置和數(shù)量等，優(yōu)化試劑的性能，使其能夠在溫和的反應(yīng)條件下與各種底物發(fā)生高效的二氟甲硫基化反應(yīng)。同時，對合成的新型試劑進行結(jié)構(gòu)表征和性能測試，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性，為后續(xù)的反應(yīng)研究提供可靠的試劑來源。反應(yīng)條件的優(yōu)化與反應(yīng)機理的探究：以開發(fā)的新型二氟甲硫基化試劑為基礎(chǔ)，系統(tǒng)研究不同底物的二氟甲硫基化反應(yīng)。通過改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物比例、催化劑種類和用量、溶劑類型等反應(yīng)條件，采用單因素實驗和正交實驗等方法，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)條件，以提高反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性。運用現(xiàn)代有機合成化學(xué)方法，結(jié)合質(zhì)譜（MS）、核磁共振（NMR）、紅外光譜（IR）等技術(shù)手段，對反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物等進行分析，深入探究反應(yīng)的機理和可能的反應(yīng)途徑。通過研究反應(yīng)機理，揭示反應(yīng)的本質(zhì)和規(guī)律，為反應(yīng)條件的進一步優(yōu)化和反應(yīng)性質(zhì)的改進提供理論支持，從而實現(xiàn)對二氟甲硫基化反應(yīng)的有效控制和精準調(diào)控。1.3研究方法與創(chuàng)新點本研究將綜合運用實驗研究、文獻調(diào)研、理論計算等多種研究方法，以確保研究的全面性、科學(xué)性和創(chuàng)新性。實驗研究方法：在實驗室中，嚴格按照有機合成實驗的標準操作流程，進行新型二氟甲硫基化試劑的合成以及底物的二氟甲硫基化反應(yīng)實驗。利用核磁共振波譜儀（NMR）對反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行精確測定，通過分析氫譜（1HNMR）、碳譜（13CNMR）以及氟譜（19FNMR）等數(shù)據(jù)，確定產(chǎn)物中各原子的連接方式和化學(xué)環(huán)境。使用高分辨質(zhì)譜儀（HRMS）準確測定產(chǎn)物的分子量和分子式，為結(jié)構(gòu)鑒定提供有力證據(jù)。借助紅外光譜儀（IR）分析產(chǎn)物中特征官能團的振動吸收峰，進一步驗證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過高效液相色譜儀（HPLC）或氣相色譜儀（GC）對反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性進行精確測定，依據(jù)峰面積或峰高與濃度的線性關(guān)系，計算產(chǎn)物的含量和純度。文獻調(diào)研方法：全面檢索WebofScience、Scopus、中國知網(wǎng)等權(quán)威學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫，廣泛收集與二氟甲硫基化反應(yīng)相關(guān)的研究論文、專利文獻、學(xué)位論文等資料。深入分析和總結(jié)已有文獻中關(guān)于二氟甲硫基化試劑的種類、反應(yīng)機理、反應(yīng)條件以及底物適用范圍等方面的研究成果和不足，為課題研究提供堅實的理論基礎(chǔ)和思路啟發(fā)。跟蹤有機氟化學(xué)領(lǐng)域的最新研究動態(tài)和發(fā)展趨勢，及時關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域的突破性進展，確保研究工作的前沿性和創(chuàng)新性。理論計算方法：運用密度泛函理論（DFT），采用Gaussian等計算化學(xué)軟件，對新型二氟甲硫基化試劑的結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)進行深入計算和分析。通過優(yōu)化試劑的幾何結(jié)構(gòu)，獲取鍵長、鍵角、電荷分布等信息，從理論層面深入理解試劑的反應(yīng)活性和選擇性來源。計算反應(yīng)的勢能面，明確反應(yīng)的起始態(tài)、過渡態(tài)和終態(tài)的能量變化，詳細分析反應(yīng)路徑和反應(yīng)機理，預(yù)測反應(yīng)的可行性和可能的副反應(yīng)。結(jié)合理論計算結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)，深入探討反應(yīng)條件對反應(yīng)活性和選擇性的影響機制，為實驗條件的優(yōu)化提供精確的理論指導(dǎo)，實現(xiàn)理論與實驗的緊密結(jié)合和相互驗證。本研究的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下兩個方面：開發(fā)新型二氟甲硫基化試劑：創(chuàng)新性地設(shè)計并合成具有獨特結(jié)構(gòu)和優(yōu)異性能的新型二氟甲硫基化試劑。該試劑有望克服傳統(tǒng)試劑的諸多缺點，如反應(yīng)活性低、穩(wěn)定性差、選擇性不好等。通過引入特定的官能團或結(jié)構(gòu)單元，巧妙地調(diào)控試劑的電子性質(zhì)和空間位阻，使其能夠在溫和的反應(yīng)條件下與各種底物發(fā)生高效、高選擇性的二氟甲硫基化反應(yīng)。新型試劑的開發(fā)將為小分子二氟甲硫基化反應(yīng)提供全新的策略和工具，極大地豐富有機氟化學(xué)的試劑種類和反應(yīng)體系。揭示反應(yīng)機理：運用先進的實驗技術(shù)和理論計算方法，深入探究新型二氟甲硫基化試劑參與反應(yīng)的詳細機理。通過對反應(yīng)中間體和過渡態(tài)的精準捕捉與分析，全面揭示反應(yīng)的本質(zhì)和內(nèi)在規(guī)律。明確反應(yīng)過程中化學(xué)鍵的斷裂與形成方式、電子轉(zhuǎn)移路徑以及能量變化情況，為反應(yīng)條件的優(yōu)化和反應(yīng)性能的提升提供堅實的理論依據(jù)。對反應(yīng)機理的深入理解將有助于拓展二氟甲硫基化反應(yīng)的底物范圍，開發(fā)更多新穎的反應(yīng)路徑，推動有機氟化學(xué)領(lǐng)域的理論研究和技術(shù)創(chuàng)新。二、小分子二氟甲硫基化反應(yīng)的理論基礎(chǔ)2.1二氟甲硫基的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二氟甲硫基（-SCF?H）的結(jié)構(gòu)中，中心硫原子（S）與兩個氟原子（F）和一個氫原子（H）直接相連，形成了一個特定的空間構(gòu)型。硫原子的價電子層有6個電子，在二氟甲硫基中，它通過共價鍵與周圍原子共享電子，形成穩(wěn)定的電子結(jié)構(gòu)。其中，S-F鍵具有較強的極性，這是由于氟原子具有極高的電負性，其電負性數(shù)值約為3.98，遠高于硫原子的電負性（約為2.58）。這種顯著的電負性差異導(dǎo)致電子云強烈偏向氟原子，使得S-F鍵呈現(xiàn)出較強的極性，鍵長相對較短，一般在1.55-1.65?之間。而S-H鍵的極性相對較弱，氫原子的電負性為2.20，與硫原子的電負性差值較小，S-H鍵長通常在1.32-1.35?左右。從電子性質(zhì)來看，二氟甲硫基中的氟原子通過強吸電子作用，使整個官能團的電子云密度分布發(fā)生改變，呈現(xiàn)出一定的親電性。當(dāng)二氟甲硫基參與化學(xué)反應(yīng)時，其親電性使得它能夠與富電子的底物發(fā)生反應(yīng)，如與含有碳-碳雙鍵、碳-碳三鍵等π電子體系的化合物發(fā)生加成反應(yīng)，或者與具有孤對電子的原子或基團發(fā)生親電取代反應(yīng)。同時，硫原子上的孤對電子又賦予了二氟甲硫基一定的供電子能力，這使得它在某些反應(yīng)中可以作為電子對的給予體，參與配位反應(yīng)或與親電試劑發(fā)生競爭反應(yīng)。在脂溶性方面，二氟甲硫基具有適中的脂溶性。脂溶性是指化合物在脂肪或脂質(zhì)環(huán)境中的溶解能力，它對于化合物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程有著重要影響。二氟甲硫基的脂溶性介于一些親水性基團和強疏水性基團之間，這種適中的脂溶性使得含有二氟甲硫基的化合物在生物體內(nèi)能夠較好地跨越生物膜，如細胞膜、血腦屏障等。在藥物分子中引入二氟甲硫基，可以調(diào)節(jié)分子的脂水分配系數(shù)（logP），使其更有利于在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布，從而提高藥物的生物利用度。例如，一些研究表明，在某些藥物分子中引入二氟甲硫基后，其logP值得到優(yōu)化，藥物在體內(nèi)的吸收和分布情況得到顯著改善，藥效得到增強。此外，二氟甲硫基中的氫原子具有一定的酸性。雖然S-H鍵的極性相對較弱，但由于氟原子的強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使得氫原子上的電子云密度降低，氫原子表現(xiàn)出一定的酸性。其酸性強度可以通過pKa值來衡量，一般來說，二氟甲硫基中氫原子的pKa值在15-20之間，這使得它能夠與生物大分子中的氫鍵受體，如蛋白質(zhì)中的羰基、氨基，核酸中的堿基等形成氫鍵相互作用。氫鍵是一種重要的分子間相互作用力，它在維持生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能方面起著關(guān)鍵作用。二氟甲硫基與生物大分子之間的氫鍵相互作用能夠影響藥物分子與靶點的結(jié)合模式和親和力，從而改變藥物的生物活性。例如，在一些酶抑制劑的設(shè)計中，通過引入二氟甲硫基，利用其與酶活性中心的氫鍵相互作用，可以增強抑制劑與酶的結(jié)合能力，提高抑制效果。2.2二氟甲硫基化反應(yīng)的基本原理二氟甲硫基化反應(yīng)是在有機分子中引入二氟甲硫基（-SCF?H）的重要反應(yīng)，根據(jù)反應(yīng)過程中試劑的電子行為，主要可分為親電二氟甲硫基化反應(yīng)、親核二氟甲硫基化反應(yīng)以及自由基二氟甲硫基化反應(yīng)，每類反應(yīng)具有獨特的反應(yīng)機理和特點。親電二氟甲硫基化反應(yīng)中，親電試劑中的二氟甲硫基部分帶有部分正電荷，表現(xiàn)出親電性。其反應(yīng)原理是親電試劑進攻底物分子中電子云密度較高的區(qū)域，如富電子的π鍵（碳-碳雙鍵、碳-碳三鍵等）、芳環(huán)以及具有孤對電子的原子或基團。以烯烴的親電二氟甲硫基化反應(yīng)為例，親電的二氟甲硫基化試劑首先與烯烴的π電子發(fā)生作用，形成一個碳正離子中間體。該中間體的形成是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，其穩(wěn)定性對反應(yīng)的活性和選擇性有著重要影響。碳正離子中間體的穩(wěn)定性取決于其周圍的取代基，當(dāng)取代基為供電子基團時，能夠通過誘導(dǎo)效應(yīng)或共軛效應(yīng)分散碳正離子的正電荷，從而使中間體更加穩(wěn)定。如在苯乙烯與親電二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)中，苯環(huán)的共軛體系能夠有效地穩(wěn)定碳正離子中間體，使得反應(yīng)更容易發(fā)生。隨后，中間體迅速與體系中的親核試劑（如溶劑分子或其他負離子）結(jié)合，生成二氟甲硫基化產(chǎn)物。親核二氟甲硫基化反應(yīng)則與親電反應(yīng)相反，親核試劑中的二氟甲硫基部分帶有部分負電荷，具有親核性。在這類反應(yīng)中，親核的二氟甲硫基試劑進攻底物分子中具有正電性的原子或基團，如鹵代烴中的鹵原子、羰基碳原子等。以鹵代烴的親核二氟甲硫基化反應(yīng)為例，親核的二氟甲硫基試劑（通常以負離子形式存在）利用其孤對電子進攻鹵代烴的碳原子，同時鹵原子帶著一對電子離去，發(fā)生親核取代反應(yīng)。該反應(yīng)的活性與底物鹵代烴的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，鹵原子的離去能力以及碳原子周圍的空間位阻都會影響反應(yīng)的進行。一般來說，碘代烴的反應(yīng)活性最高，因為碘原子的離去能力最強；而溴代烴和氯代烴的反應(yīng)活性相對較低。當(dāng)鹵代烴的碳原子周圍存在較大的空間位阻時，親核試劑難以接近，會導(dǎo)致反應(yīng)活性降低。如叔鹵代烴由于空間位阻較大，親核二氟甲硫基化反應(yīng)較難發(fā)生，而伯鹵代烴則相對容易反應(yīng)。自由基二氟甲硫基化反應(yīng)是通過自由基中間體進行的。在反應(yīng)過程中，首先通過光照、加熱或引發(fā)劑等方式產(chǎn)生二氟甲硫基自由基（?SCF?H）。二氟甲硫基自由基具有未成對電子，化學(xué)性質(zhì)活潑，能夠與底物分子發(fā)生反應(yīng)。以烯烴的自由基二氟甲硫基化反應(yīng)為例，二氟甲硫基自由基首先進攻烯烴的π鍵，形成一個碳自由基中間體。該中間體同樣具有較高的反應(yīng)活性，會進一步與其他分子發(fā)生反應(yīng)。碳自由基中間體可以與體系中的其他自由基結(jié)合，生成二氟甲硫基化產(chǎn)物；也可能發(fā)生重排反應(yīng)，生成不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。自由基二氟甲硫基化反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣等優(yōu)點，但反應(yīng)的選擇性相對較難控制，容易產(chǎn)生多種副產(chǎn)物。在二氟甲硫基化反應(yīng)中，反應(yīng)活性和選擇性受到多種因素的綜合影響。底物的電子性質(zhì)起著關(guān)鍵作用，對于親電二氟甲硫基化反應(yīng)，底物的電子云密度越高，越容易與親電試劑發(fā)生反應(yīng)。在芳香族化合物中，當(dāng)芳環(huán)上連有供電子基團（如甲基、甲氧基等）時，會增加芳環(huán)的電子云密度，從而提高反應(yīng)活性；而連有吸電子基團（如硝基、羰基等）時，則會降低反應(yīng)活性。對于親核二氟甲硫基化反應(yīng)，底物的正電性越高，越有利于親核試劑的進攻。如在鹵代烴中，鹵原子的電負性較大，使得碳原子帶有部分正電荷，容易被親核試劑攻擊。當(dāng)鹵原子的電負性越大時，碳原子的正電性越強，反應(yīng)活性越高。底物的空間位阻也是影響反應(yīng)活性和選擇性的重要因素?？臻g位阻較大的底物會阻礙試劑與反應(yīng)中心的接近，從而降低反應(yīng)活性。在親核二氟甲硫基化反應(yīng)中，若鹵代烴的α-碳原子上連有多個大體積的取代基，親核試劑難以靠近碳原子，反應(yīng)活性會顯著下降。在一些分子內(nèi)的二氟甲硫基化反應(yīng)中，空間位阻還會影響反應(yīng)的選擇性，決定反應(yīng)主要發(fā)生在分子內(nèi)的哪個位置。試劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)同樣對反應(yīng)活性和選擇性有著重要影響。親電二氟甲硫基化試劑的親電性強弱決定了其與底物反應(yīng)的難易程度。當(dāng)試劑中含有強吸電子基團時，會增強二氟甲硫基的親電性，提高反應(yīng)活性。一些含有磺酰基等強吸電子基團的親電二氟甲硫基化試劑，能夠在較溫和的條件下與底物發(fā)生反應(yīng)。親核二氟甲硫基化試劑的親核性強弱也會影響反應(yīng)，親核性越強，越容易進攻底物。試劑的穩(wěn)定性也不容忽視，不穩(wěn)定的試劑可能在反應(yīng)過程中發(fā)生分解或副反應(yīng)，影響反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性。反應(yīng)條件如反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑等對反應(yīng)活性和選擇性也有顯著影響。升高反應(yīng)溫度通常會加快反應(yīng)速率，但過高的溫度可能導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響反應(yīng)的選擇性。在某些二氟甲硫基化反應(yīng)中，溫度過高會使底物發(fā)生分解或重排，降低目標產(chǎn)物的產(chǎn)率。溶劑的極性和溶解性會影響反應(yīng)物和中間體的穩(wěn)定性，進而影響反應(yīng)活性和選擇性。在極性溶劑中，親核試劑的親核性可能會增強，有利于親核二氟甲硫基化反應(yīng)的進行；而在非極性溶劑中，親電試劑的反應(yīng)活性可能會受到影響。催化劑的使用可以降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)速率和選擇性。在一些二氟甲硫基化反應(yīng)中，金屬催化劑能夠與底物或試劑形成特定的配合物，促進反應(yīng)的進行，并引導(dǎo)反應(yīng)朝著特定的方向進行，提高反應(yīng)的選擇性。2.3反應(yīng)機理的研究方法研究二氟甲硫基化反應(yīng)機理對于深入理解反應(yīng)過程、優(yōu)化反應(yīng)條件以及拓展反應(yīng)應(yīng)用具有重要意義。實驗和理論計算是探究反應(yīng)機理的兩種主要手段，它們相互補充，能夠從不同角度揭示反應(yīng)的本質(zhì)。在實驗研究中，核磁共振（NMR）技術(shù)是一種強大的分析工具。通過對反應(yīng)體系中反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物的1HNMR、13CNMR以及19FNMR譜圖的分析，可以獲取分子結(jié)構(gòu)和動態(tài)變化的信息。在某些親電二氟甲硫基化反應(yīng)中，利用19FNMR監(jiān)測反應(yīng)過程中氟原子化學(xué)位移的變化，能夠追蹤二氟甲硫基化試劑與底物的反應(yīng)進程。當(dāng)二氟甲硫基化試劑與底物發(fā)生反應(yīng)時，由于電子云分布的改變，二氟甲硫基中氟原子的化學(xué)環(huán)境會發(fā)生變化，從而導(dǎo)致其19FNMR化學(xué)位移發(fā)生相應(yīng)的移動。通過對比反應(yīng)前后氟原子化學(xué)位移的差異，可以推斷反應(yīng)的發(fā)生以及中間體的形成。此外，通過對反應(yīng)體系在不同時間點進行NMR測試，可以觀察到反應(yīng)過程中各物質(zhì)的信號強度變化，從而確定反應(yīng)的速率和動力學(xué)特征。質(zhì)譜（MS）技術(shù)能夠精確測定化合物的分子量和分子式，在反應(yīng)機理研究中，可用于檢測反應(yīng)過程中產(chǎn)生的中間體和產(chǎn)物。高分辨質(zhì)譜（HRMS）能夠提供更精確的分子量信息，有助于確定中間體的結(jié)構(gòu)。在自由基二氟甲硫基化反應(yīng)中，通過高分辨質(zhì)譜可以檢測到反應(yīng)過程中產(chǎn)生的二氟甲硫基自由基加合物等中間體。這些中間體的存在為自由基反應(yīng)機理提供了直接的實驗證據(jù)。通過分析質(zhì)譜圖中不同質(zhì)荷比（m/z）的離子峰，可以確定中間體的結(jié)構(gòu)和組成，進而推斷反應(yīng)的可能路徑。結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）技術(shù)，還可以對中間體進行進一步的裂解分析，獲取更多關(guān)于其結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵連接方式的信息。此外，同位素標記實驗也是研究反應(yīng)機理的重要實驗方法之一。通過使用含有特定同位素的試劑或底物，如氘（D）、13C、18O等標記的化合物，在反應(yīng)過程中追蹤同位素的分布和轉(zhuǎn)移情況，從而推斷反應(yīng)的機理。在研究親核二氟甲硫基化反應(yīng)中，使用13C標記的鹵代烴底物，通過NMR或質(zhì)譜分析反應(yīng)產(chǎn)物中13C的位置和分布，可以確定親核試劑進攻的位置和反應(yīng)的選擇性。如果在產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)13C標記的碳原子與二氟甲硫基相連，說明親核試劑進攻了該碳原子，從而支持了親核取代反應(yīng)的機理。理論計算方法在反應(yīng)機理研究中也發(fā)揮著不可或缺的作用。量子化學(xué)計算是基于量子力學(xué)原理，通過求解薛定諤方程來計算分子的電子結(jié)構(gòu)和能量，從而深入理解反應(yīng)的本質(zhì)。密度泛函理論（DFT）是目前應(yīng)用最為廣泛的量子化學(xué)計算方法之一。利用DFT方法，可以對二氟甲硫基化反應(yīng)中的反應(yīng)物、中間體和過渡態(tài)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量計算。通過比較不同反應(yīng)路徑中各物種的能量變化，能夠確定反應(yīng)的最優(yōu)路徑和反應(yīng)的活化能。在研究某一新型二氟甲硫基化試劑與底物的反應(yīng)機理時，使用DFT方法計算了不同反應(yīng)路徑中反應(yīng)物、中間體和過渡態(tài)的能量。結(jié)果表明，反應(yīng)通過一個特定的過渡態(tài)進行，該過渡態(tài)的能量最低，從而確定了反應(yīng)的主要路徑。計算還得到了反應(yīng)的活化能，為反應(yīng)條件的優(yōu)化提供了理論依據(jù)。在計算過程中，還可以分析分子的電子密度分布、電荷轉(zhuǎn)移等信息，從電子層面揭示反應(yīng)的本質(zhì)。通過計算二氟甲硫基化試劑與底物在反應(yīng)過程中的電子密度變化，可以了解化學(xué)鍵的形成和斷裂過程。當(dāng)二氟甲硫基化試劑與底物接近時，電子密度會發(fā)生重新分布，在形成新化學(xué)鍵的區(qū)域電子密度會增加，而在斷裂化學(xué)鍵的區(qū)域電子密度會減小。這種電子密度的變化與反應(yīng)的進行密切相關(guān)，通過分析電子密度的變化可以深入理解反應(yīng)的機理。分子動力學(xué)模擬則是從原子層面模擬分子的運動和相互作用，研究反應(yīng)體系在不同條件下的動態(tài)演化過程。在二氟甲硫基化反應(yīng)中，分子動力學(xué)模擬可以用于研究反應(yīng)體系中分子的擴散、碰撞以及溶劑效應(yīng)等。通過模擬不同溫度和壓力下反應(yīng)體系中分子的運動軌跡，可以了解反應(yīng)分子之間的碰撞頻率和能量傳遞情況，從而為反應(yīng)動力學(xué)研究提供支持。模擬溶劑分子與反應(yīng)物和中間體的相互作用，可以揭示溶劑對反應(yīng)的影響機制。在極性溶劑中，溶劑分子與反應(yīng)物之間的相互作用可能會影響反應(yīng)物的電子云分布，從而改變反應(yīng)的活性和選擇性。通過分子動力學(xué)模擬可以直觀地觀察到這些相互作用的過程，為實驗研究提供理論指導(dǎo)。三、小分子二氟甲硫基化的常見方法3.1基于二氟卡賓的反應(yīng)3.1.1傳統(tǒng)二氟卡賓參與的二氟甲硫基化反應(yīng)傳統(tǒng)上，將二氟甲硫基引入有機小分子的經(jīng)典方法之一是通過含有硫醇或硫鹽的化合物與二氟卡賓發(fā)生反應(yīng)，從而間接生成二氟甲硫基。二氟卡賓（:CF?）作為一種高活性的反應(yīng)中間體，具有獨特的反應(yīng)活性和選擇性。在這類反應(yīng)中，二氟卡賓通常由一些特定的前體化合物在一定條件下產(chǎn)生，如氯二氟乙酸鈉（ClCF?COONa）、溴二氟乙酸乙酯（BrCF?COOEt）等在強堿作用下脫鹵化氫生成二氟卡賓。以硫醇與二氟卡賓的反應(yīng)為例，其反應(yīng)過程一般為：首先，二氟卡賓前體在強堿（如叔丁醇鉀、氫化鈉等）的作用下，發(fā)生消除反應(yīng)生成二氟卡賓。二氟卡賓具有很強的親電性，能夠迅速與硫醇中的硫氫鍵（S-H）發(fā)生插入反應(yīng)，形成二氟甲硫基化合物。其反應(yīng)方程式可表示為：R-SH+:CF?→R-SCF?H，其中R代表有機基團。在一些實驗中，使用氯二氟乙酸鈉作為二氟卡賓前體，在叔丁醇鉀的存在下，與苯硫酚反應(yīng)，成功得到了二氟甲硫基苯。然而，這類傳統(tǒng)反應(yīng)存在一些明顯的局限性。從反應(yīng)條件來看，反應(yīng)通常需要在強堿條件下進行，這對反應(yīng)設(shè)備和操作要求較高，增加了反應(yīng)的復(fù)雜性和危險性。強堿的使用還會導(dǎo)致許多對堿敏感的官能團無法兼容，限制了底物的選擇范圍。當(dāng)?shù)孜锓肿又泻絮セ?、酰胺基、醛基等對堿敏感的官能團時，在強堿環(huán)境下這些官能團可能會發(fā)生水解、縮合等副反應(yīng)，從而影響目標產(chǎn)物的生成。如在含有酯基的底物與二氟卡賓的反應(yīng)中，強堿會使酯基發(fā)生水解，生成相應(yīng)的酸和醇，降低了二氟甲硫基化反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性。從底物局限性方面考慮，傳統(tǒng)反應(yīng)對底物的結(jié)構(gòu)有一定要求。一些空間位阻較大的底物，由于其分子結(jié)構(gòu)中基團的阻礙，使得二氟卡賓難以接近反應(yīng)位點，導(dǎo)致反應(yīng)活性降低甚至無法發(fā)生反應(yīng)。在某些含有龐大取代基的硫醇或硫鹽化合物中，二氟卡賓與硫原子的反應(yīng)受到空間位阻的嚴重影響，反應(yīng)速率明顯下降，難以得到理想的二氟甲硫基化產(chǎn)物。傳統(tǒng)反應(yīng)的底物范圍相對較窄，對于一些特殊結(jié)構(gòu)的有機小分子，如含有多個雜原子或復(fù)雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)的底物，反應(yīng)的適用性較差，限制了該方法在合成具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的含二氟甲硫基化合物中的應(yīng)用。3.1.2新型二氟卡賓試劑及反應(yīng)改進為了克服傳統(tǒng)二氟卡賓參與的二氟甲硫基化反應(yīng)的局限性，科研人員致力于開發(fā)新型二氟卡賓試劑，并對反應(yīng)進行改進。新型二氟卡賓試劑在反應(yīng)活性、穩(wěn)定性、底物兼容性等方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，為二氟甲硫基化反應(yīng)提供了新的思路和方法。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所有機氟化學(xué)院重點實驗室的胡金波課題組開發(fā)了一系列新型二氟卡賓試劑，如(氯二氟甲基)三甲基硅烷（TMSCF?Cl）、(溴二氟甲基)三甲基硅烷（TMSCF?Br）等。這些硅烷類二氟卡賓試劑具有獨特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，在反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性和選擇性。TMSCF?Br幾乎可以應(yīng)用于所有常見的二氟卡賓涉及的反應(yīng)，并且由于其獨特的結(jié)構(gòu)，還能夠?qū)崿F(xiàn)其他二氟卡賓試劑無法實現(xiàn)的許多新穎的轉(zhuǎn)化以及不同反應(yīng)條件下釋放二氟卡賓的豐富的活化方式。在與硫醇或硫鹽的反應(yīng)中，TMSCF?Br可以在相對溫和的條件下釋放二氟卡賓，與底物發(fā)生二氟甲硫基化反應(yīng)。與傳統(tǒng)的二氟卡賓前體相比，TMSCF?Br對堿的依賴程度較低，在一些反應(yīng)中甚至可以在中性或弱酸性條件下進行，大大提高了反應(yīng)的官能團兼容性。當(dāng)?shù)孜锓肿又泻袑A敏感的酯基、酰胺基等官能團時，使用TMSCF?Br作為二氟卡賓試劑，能夠有效避免官能團在強堿條件下的副反應(yīng)，從而提高二氟甲硫基化產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性。肖吉昌課題組合成出關(guān)鍵反應(yīng)中間體——二氟乙酸鏻內(nèi)鹽（Ph?P?CF?CO??，PDFA），并發(fā)現(xiàn)其不僅可以作為Wittig型二氟烯基化試劑，還能成為高效的二氟卡賓試劑。與以往大多數(shù)二氟卡賓試劑不同的是，PDFA不需要外加任何添加劑或堿，在溫和加熱條件下即可釋放二氟卡賓。這種溫和的反應(yīng)條件使得PDFA在與硫醇或硫鹽進行二氟甲硫基化反應(yīng)時，能夠更好地兼容各種底物，尤其是那些對酸堿敏感的底物。在與含有醛基的硫醇底物反應(yīng)時，傳統(tǒng)的二氟卡賓試劑在強堿條件下會導(dǎo)致醛基發(fā)生縮合等副反應(yīng)，而PDFA在溫和加熱條件下進行反應(yīng)，能夠避免醛基的副反應(yīng)，順利得到二氟甲硫基化產(chǎn)物。新型二氟卡賓試劑在底物范圍的拓展方面也取得了顯著進展。這些試劑能夠與更多種類的底物發(fā)生二氟甲硫基化反應(yīng)，包括一些傳統(tǒng)方法難以兼容的特殊結(jié)構(gòu)底物。一些新型二氟卡賓試劑可以與含有多個雜原子的底物發(fā)生反應(yīng)，成功實現(xiàn)二氟甲硫基的引入。在含有氮、氧、硫等多個雜原子的五元或六元雜環(huán)化合物中，傳統(tǒng)的二氟卡賓反應(yīng)往往由于雜原子對反應(yīng)活性的影響以及空間位阻等因素而難以進行，但新型二氟卡賓試劑能夠克服這些困難，與雜環(huán)底物發(fā)生有效的二氟甲硫基化反應(yīng)，為合成具有潛在生物活性的含二氟甲硫基雜環(huán)化合物提供了可能。新型二氟卡賓試劑還能夠與具有復(fù)雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)的底物反應(yīng)，如甾體類化合物、萜類化合物等。這些復(fù)雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)的底物在藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物化學(xué)中具有重要意義，新型二氟卡賓試劑的出現(xiàn)為在這些底物中引入二氟甲硫基，從而開發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)和性能的藥物及天然產(chǎn)物衍生物提供了有效的手段。3.2親電二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)3.2.1二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺試劑二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺作為一種重要的親電二氟甲硫基化試劑，具有獨特的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，在有機合成領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力。其分子結(jié)構(gòu)中，二氟甲硫基（-SCF?H）與鄰苯二甲酰亞胺基團相連。鄰苯二甲酰亞胺基團由一個苯環(huán)和兩個羰基組成，這種結(jié)構(gòu)賦予了試劑一定的穩(wěn)定性和獨特的電子效應(yīng)。羰基的吸電子作用使得鄰苯二甲酰亞胺基團具有一定的親電性，能夠影響與之相連的二氟甲硫基的反應(yīng)活性。二氟甲硫基中的氟原子具有強吸電子性，進一步增強了試劑的親電能力，使得二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在與底物反應(yīng)時，能夠有效地進攻底物分子中的富電子位點。在常溫下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺對水和空氣表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，這一特性使得其在儲存和操作過程中更加方便和安全。與一些傳統(tǒng)的二氟甲硫基化試劑相比，其穩(wěn)定性優(yōu)勢尤為突出。一些傳統(tǒng)試劑在空氣中容易被氧化或與水分發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致試劑失效或反應(yīng)副產(chǎn)物增多。而二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在常溫下能夠長時間保存，不易發(fā)生變質(zhì)，為其在有機合成中的應(yīng)用提供了便利條件。二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在加熱條件下或Lewis酸的作用下，能夠展現(xiàn)出豐富的反應(yīng)活性，與多種底物發(fā)生高效的二氟甲硫基化反應(yīng)。在與二級胺的反應(yīng)中，試劑能夠與二級胺分子中的氮原子發(fā)生親電取代反應(yīng)，將二氟甲硫基引入到二級胺分子中。以二乙胺與二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺的反應(yīng)為例，在加熱條件下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺的二氟甲硫基部分進攻二乙胺的氮原子，鄰苯二甲酰亞胺基團離去，生成N-二氟甲硫基二乙胺，反應(yīng)產(chǎn)率可達70%-80%。該反應(yīng)具有較好的選擇性，能夠在溫和的條件下實現(xiàn)二氟甲硫基對二級胺的修飾，為合成含二氟甲硫基的胺類化合物提供了一種有效的方法。與硫醇的反應(yīng)同樣表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性。在Lewis酸如三氟化硼乙醚絡(luò)合物（BF??OEt?）的催化作用下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺與硫醇發(fā)生反應(yīng)，生成二氟甲硫基硫醚。苯硫酚與二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在BF??OEt?的催化下，在二氯甲烷溶劑中于室溫下反應(yīng)，能夠以較高的產(chǎn)率（80%-90%）得到二氟甲硫基苯硫醚。該反應(yīng)條件溫和，底物適應(yīng)性廣，各種不同取代基的硫醇都能順利參與反應(yīng)，為構(gòu)建含二氟甲硫基的硫醚類化合物提供了一種便捷的途徑。特別值得一提的是，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺可以與各種富電子的雜環(huán)發(fā)生付-克反應(yīng)，在富電子雜環(huán)中引入二氟甲硫基。在與吲哚的反應(yīng)中，在三氯化鋁（AlCl?）等Lewis酸的催化下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺的二氟甲硫基進攻吲哚的3-位，發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成3-二氟甲硫基吲哚。該反應(yīng)產(chǎn)率較高，可達60%-70%。由于吲哚類化合物在藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物化學(xué)中具有重要地位，這種在吲哚中引入二氟甲硫基的方法為開發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)和生物活性的吲哚衍生物提供了可能。對于呋喃、噻吩等富電子雜環(huán)，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺也能與之發(fā)生類似的付-克反應(yīng)，實現(xiàn)二氟甲硫基的引入，豐富了含二氟甲硫基雜環(huán)化合物的合成方法。在銅鹽作用下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺可以與末端炔烴、芳基硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，高產(chǎn)率地得到二氟甲硫基化產(chǎn)物。在與末端炔烴的反應(yīng)中，以碘化亞銅（CuI）為催化劑，在堿性條件下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺與末端炔烴發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，生成含有二氟甲硫基的炔烴衍生物。苯乙炔與二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在CuI和三乙胺（Et?N）的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶劑中反應(yīng)，能夠以70%-80%的產(chǎn)率得到二氟甲硫基苯乙炔。該反應(yīng)為合成含二氟甲硫基的炔烴類化合物提供了有效的方法，此類化合物在有機合成和材料科學(xué)中具有潛在的應(yīng)用價值。與芳基硼酸的反應(yīng)則是在銅鹽催化下發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。以醋酸銅（Cu(OAc)?）為催化劑，在碳酸鉀（K?CO?）等堿的作用下，二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺與芳基硼酸在甲苯和水的混合溶劑中反應(yīng)，生成二氟甲硫基取代的芳烴。對甲基苯硼酸與二氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺在上述條件下反應(yīng)，能夠以較高的產(chǎn)率（75%-85%）得到4-二氟甲硫基甲苯。該反應(yīng)具有良好的底物適應(yīng)性和官能團兼容性，為合成結(jié)構(gòu)多樣的含二氟甲硫基芳烴提供了有力的手段。3.2.2N-二氟甲基硫基鄰苯二甲酰亞胺在吡啶C3位的反應(yīng)吡啶作為一種重要的雜環(huán)化合物，廣泛存在于藥物分子、天然產(chǎn)物以及有機功能材料中。在藥物化學(xué)領(lǐng)域，許多具有生物活性的藥物分子都含有吡啶結(jié)構(gòu)，如抗組胺藥物氯雷他定、降壓藥物硝苯地平等。對吡啶進行C3位的官能團化修飾，特別是引入具有獨特性質(zhì)的二氟甲硫基，能夠顯著改變吡啶衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性，為藥物研發(fā)和有機合成提供了新的策略和途徑。南開大學(xué)王曉晨課題組在這一領(lǐng)域取得了重要突破，成功實現(xiàn)了N-二氟甲基硫基鄰苯二甲酰亞胺在吡啶C3位的二氟甲硫基化反應(yīng)。該反應(yīng)的實現(xiàn)基于對吡啶C3位反應(yīng)活性的深入理解和對反應(yīng)條件的精細調(diào)控。吡啶分子中，由于氮原子的電負性較大，使得吡啶環(huán)上的電子云分布不均勻，C3位具有相對較高的電子云密度，從而具有一定的親核性。N-二氟甲基硫基鄰苯二甲酰亞胺作為親電試劑，其分子中的二氟甲基硫基部分帶有部分正電荷，具有較強的親電性。在合適的反應(yīng)條件下，二者能夠發(fā)生有效的親電取代反應(yīng)，實現(xiàn)吡啶C3位的二氟甲硫基化。在反應(yīng)過程中，作者首先對反應(yīng)條件進行了系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化?？疾炝瞬煌膲A、溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等因素對反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果表明，以碳酸鉀（K?CO?）作為堿，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶劑中，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為12小時時，能夠獲得最佳的反應(yīng)效果，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率可達70%-80%。在堿的選擇上，碳酸鉀表現(xiàn)出較好的促進作用，它能夠中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，同時促進N-二氟甲基硫基鄰苯二甲酰亞胺的活化，提高反應(yīng)速率和產(chǎn)率。DMF作為一種極性非質(zhì)子溶劑，能夠有效地溶解反應(yīng)物和堿，促進反應(yīng)的進行。反應(yīng)溫度和時間的優(yōu)化則是在保證反應(yīng)能夠順利進行的前提下，避免過高的溫度導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，以及過長的時間導(dǎo)致產(chǎn)物分解或其他不必要的副反應(yīng)。作者對底物的拓展進行了深入研究。實驗結(jié)果表明，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用性。對于C2、C3、C4位單取代和多取代的吡啶，都能夠順利地發(fā)生C3位的二氟甲硫基化反應(yīng)。在C2位含有甲基、甲氧基等供電子基團的吡啶底物中，由于供電子基團的電子效應(yīng)，使得吡啶環(huán)上的電子云密度增加，C3位的親核性增強，反應(yīng)活性提高，能夠以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物。而在C4位含有氯原子、溴原子等吸電子基團的吡啶底物中，雖然吸電子基團會降低吡啶環(huán)的電子云密度，但由于反應(yīng)條件的優(yōu)化和N-二氟甲基硫基鄰苯二甲酰亞胺的高反應(yīng)活性，仍然能夠?qū)崿F(xiàn)C3位的二氟甲硫基化反應(yīng)，產(chǎn)率在50%-70%之間。對于一些多取代的吡啶底物，如2，4-二甲基吡啶、3，5-二氯吡啶等，也能夠在該反應(yīng)體系中發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物，進一步證明了該反應(yīng)的底物兼容性和普適性。該反應(yīng)在藥物分子修飾中展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。作者嘗試將該轉(zhuǎn)化應(yīng)用于多種含吡啶結(jié)構(gòu)的藥物分子中，成功得到了6種二氟甲硫基化修飾的藥物分子。在對氯雷他定的修飾中，通過該反應(yīng)在吡啶C3位引入二氟甲硫基，得到了一種新型的氯雷他定衍生物。生物活性測試結(jié)果表明，該衍生物在保持原有抗組胺活性的基礎(chǔ)上，對某些特定受體的親和力得到了提高，可能具有更好的藥效和更低的副作用。這一結(jié)果為藥物分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和新藥研發(fā)提供了新的思路和方法，通過在含吡啶結(jié)構(gòu)的藥物分子中引入二氟甲硫基，可以調(diào)節(jié)藥物分子的理化性質(zhì)和生物活性，為開發(fā)具有更高療效和安全性的藥物奠定了基礎(chǔ)。3.3親核二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)3.3.1[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑的反應(yīng)特性[(SIPr)Ag(SCF?H)]是一種重要的親核二氟甲硫基化試劑，由上海有機所有機氟化學(xué)院重點實驗室的沈其龍課題組開發(fā)。該試劑對水、空氣表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，這一特性使得其在儲存和操作過程中具有較高的便利性和安全性，避免了因試劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的實驗誤差和反應(yīng)失敗。在銅鹽的作用下，[(SIPr)Ag(SCF?H)]可以與芳基或雜芳基重氮鹽發(fā)生Sandmeyer類型的脫氮氣二氟甲硫基化反應(yīng)。這一反應(yīng)過程具有獨特的反應(yīng)特性，為有機小分子中引入二氟甲硫基提供了新的有效途徑。在與芳基或雜芳基重氮鹽的反應(yīng)中，[(SIPr)Ag(SCF?H)]展現(xiàn)出了較高的反應(yīng)活性。以對甲基苯重氮鹽與[(SIPr)Ag(SCF?H)]的反應(yīng)為例，在碘化亞銅（CuI）作為銅鹽催化劑的存在下，反應(yīng)能夠在溫和的條件下順利進行。在乙腈溶劑中，室溫下反應(yīng)數(shù)小時，即可高產(chǎn)率地得到對甲基苯基二氟甲硫基化產(chǎn)物。該反應(yīng)的產(chǎn)率可達70%-80%，體現(xiàn)了[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑在該類反應(yīng)中的高效性。[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑對多種官能團表現(xiàn)出良好的兼容性。當(dāng)芳基或雜芳基重氮鹽的苯環(huán)上連有供電子基團如甲氧基（-OCH?）時，反應(yīng)活性略有提高。在對甲氧基苯重氮鹽與[(SIPr)Ag(SCF?H)]的反應(yīng)中，由于甲氧基的供電子效應(yīng)，使得苯環(huán)上的電子云密度增加，重氮鹽的親電性增強，從而促進了與親核試劑[(SIPr)Ag(SCF?H)]的反應(yīng)。反應(yīng)能夠以較高的產(chǎn)率（80%-90%）得到對甲氧基苯基二氟甲硫基化產(chǎn)物。當(dāng)苯環(huán)上連有吸電子基團如硝基（-NO?）時，雖然吸電子基團會降低重氮鹽的親電性，但[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑仍能與之發(fā)生反應(yīng)。在對硝基苯重氮鹽與[(SIPr)Ag(SCF?H)]的反應(yīng)中，通過適當(dāng)延長反應(yīng)時間或提高反應(yīng)溫度，依然可以中等產(chǎn)率（50%-70%）得到對硝基苯基二氟甲硫基化產(chǎn)物。這表明[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑在面對不同電子性質(zhì)的官能團時，都具有一定的反應(yīng)適應(yīng)性。對于含有鹵原子如氯原子（-Cl）、溴原子（-Br）的芳基重氮鹽，[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑同樣能夠兼容。在對氯苯重氮鹽與[(SIPr)Ag(SCF?H)]的反應(yīng)中，鹵原子的存在并未對二氟甲硫基化反應(yīng)產(chǎn)生明顯的負面影響，反應(yīng)能夠順利進行，產(chǎn)率在60%-70%之間。這一結(jié)果說明[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑在與含有鹵原子的底物反應(yīng)時，能夠保持較好的反應(yīng)活性和選擇性，為合成含有鹵原子和二氟甲硫基的多功能有機化合物提供了可能。3.3.2其他親核試劑的研究進展除了[(SIPr)Ag(SCF?H)]試劑外，科研人員還在不斷探索其他親核二氟甲硫基化試劑，以豐富二氟甲硫基化反應(yīng)的方法和手段。這些研究在反應(yīng)活性、底物適用性和反應(yīng)條件等方面取得了一定的進展，但也面臨著一些挑戰(zhàn)。一些研究致力于開發(fā)基于金屬有機化合物的親核二氟甲硫基化試劑。某些有機鋅試劑被設(shè)計用于二氟甲硫基化反應(yīng)。這些有機鋅試劑具有較強的親核性，能夠與一些活潑的鹵代烴發(fā)生親核取代反應(yīng)，實現(xiàn)二氟甲硫基的引入。在與烯丙基鹵代烴的反應(yīng)中，有機鋅二氟甲硫基試劑能夠以較高的區(qū)域選擇性和立體選擇性得到二氟甲硫基化的烯丙基產(chǎn)物。然而，這類試劑的合成往往需要較為復(fù)雜的步驟和特殊的反應(yīng)條件，且對反應(yīng)體系的無水無氧要求較高，限制了其在實際應(yīng)用中的廣泛使用。有機鋅試劑的穩(wěn)定性相對較差，在儲存和操作過程中需要格外小心，否則容易發(fā)生分解或失活。還有研究嘗試利用有機硼試劑作為親核二氟甲硫基化試劑。有機硼試劑具有獨特的反應(yīng)活性和選擇性，在一些反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的性能。某些有機硼二氟甲硫基試劑能夠與芳基硼酸酯發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在芳環(huán)上引入二氟甲硫基。該反應(yīng)條件相對溫和，對一些官能團具有較好的兼容性。但有機硼試劑的制備成本較高，且反應(yīng)中需要使用昂貴的催化劑和配體，增加了反應(yīng)的成本。有機硼試劑的反應(yīng)活性有時難以精確控制，可能會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。近年來，一些基于非金屬的親核二氟甲硫基化試劑也逐漸受到關(guān)注。以含氮雜環(huán)化合物為骨架的親核試劑被開發(fā)用于二氟甲硫基化反應(yīng)。這些試劑通過對氮原子上的電子云密度和空間位阻進行調(diào)控，實現(xiàn)了對二氟甲硫基化反應(yīng)的促進。在與某些活性較高的羰基化合物的反應(yīng)中，這類親核試劑能夠有效地將二氟甲硫基引入到羰基的α-位，生成具有潛在生物活性的含二氟甲硫基羰基化合物。然而，這類試劑的反應(yīng)底物范圍相對較窄，對底物的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性有較高的要求，限制了其應(yīng)用的廣泛性。從發(fā)展趨勢來看，未來親核二氟甲硫基化試劑的研究可能會朝著更加綠色、高效、選擇性好的方向發(fā)展。在綠色化學(xué)的要求下，開發(fā)環(huán)境友好、易于制備、成本低廉的親核試劑將成為研究的重點之一。通過對試劑結(jié)構(gòu)的深入設(shè)計和優(yōu)化，提高試劑的反應(yīng)活性和選擇性，拓展底物的適用范圍，以實現(xiàn)更多類型的有機小分子的二氟甲硫基化反應(yīng)。結(jié)合計算機輔助設(shè)計和高通量實驗技術(shù)，能夠更快速地篩選和優(yōu)化親核試劑，加速新型親核二氟甲硫基化試劑的開發(fā)進程。四、新型小分子二氟甲硫基化方法的開發(fā)4.1新型二氟甲硫基化試劑的設(shè)計與合成4.1.1試劑設(shè)計思路在開發(fā)新型二氟甲硫基化試劑時，我們深入分析了二氟甲硫基化反應(yīng)的需求以及傳統(tǒng)試劑存在的不足。傳統(tǒng)的二氟甲硫基化試劑在反應(yīng)活性、選擇性、穩(wěn)定性以及底物兼容性等方面存在一定的局限性，限制了二氟甲硫基化反應(yīng)的廣泛應(yīng)用和發(fā)展。為了克服這些問題，我們基于有機合成化學(xué)原理和方法，從多個角度進行了新型試劑的設(shè)計。提高反應(yīng)活性是設(shè)計新型試劑的關(guān)鍵目標之一。我們通過對試劑結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，引入具有強吸電子或供電子能力的基團，來調(diào)控二氟甲硫基的電子云密度，從而增強其反應(yīng)活性?？紤]到氟原子具有極強的吸電子能力，在試劑結(jié)構(gòu)中引入氟原子或含氟基團，能夠進一步增強二氟甲硫基的親電性。設(shè)計一種含有多個氟原子取代的芳基二氟甲硫基試劑，通過氟原子的強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使二氟甲硫基的電子云密度降低，親電性增強，從而能夠在更溫和的條件下與底物發(fā)生反應(yīng)。增強反應(yīng)選擇性也是我們設(shè)計的重要考量因素。通過合理設(shè)計試劑的空間結(jié)構(gòu)，引入具有特定空間位阻的基團，我們期望能夠引導(dǎo)試劑與底物在特定的位置發(fā)生反應(yīng)，提高反應(yīng)的選擇性。在試劑分子中引入體積較大的取代基，使其在與底物反應(yīng)時，由于空間位阻的作用，只能選擇性地進攻底物分子中空間位阻較小的位點。這樣可以避免副反應(yīng)的發(fā)生，提高目標產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。試劑的穩(wěn)定性同樣不容忽視。傳統(tǒng)的一些二氟甲硫基化試劑穩(wěn)定性較差，在儲存和使用過程中容易分解或發(fā)生副反應(yīng)，影響實驗結(jié)果的準確性和重復(fù)性。為了提高試劑的穩(wěn)定性，我們通過引入穩(wěn)定的化學(xué)鍵和結(jié)構(gòu)單元，增強試劑分子的穩(wěn)定性。將二氟甲硫基與具有共軛結(jié)構(gòu)的基團相連，利用共軛效應(yīng)使試劑分子的電子云分布更加均勻，從而提高試劑的穩(wěn)定性。設(shè)計一種基于苯并噻唑結(jié)構(gòu)的二氟甲硫基化試劑，苯并噻唑的共軛體系能夠有效地穩(wěn)定二氟甲硫基，使其在常溫下能夠長時間保存，不易發(fā)生分解。此外，我們還充分考慮了試劑制備的難易程度和成本因素。一個理想的新型二氟甲硫基化試劑不僅要具有優(yōu)異的反應(yīng)性能，還應(yīng)該易于制備，成本低廉，以便于在實際應(yīng)用中推廣和使用。在設(shè)計試劑的合成路線時，我們選擇了常見的起始原料和簡單的反應(yīng)步驟，盡量避免使用昂貴的試劑和復(fù)雜的合成工藝。利用市場上容易獲取的含硫化合物和含氟化合物作為起始原料，通過簡單的取代反應(yīng)、加成反應(yīng)等步驟，合成新型二氟甲硫基化試劑，降低了試劑的制備成本。4.1.2合成路線與實驗驗證基于上述設(shè)計思路，我們設(shè)計并實施了新型二氟甲硫基化試劑的合成路線。以常見的硫醇和二氟鹵代烴為起始原料，通過親核取代反應(yīng)構(gòu)建二氟甲硫基結(jié)構(gòu)。具體合成步驟如下：在干燥的反應(yīng)瓶中，加入一定量的硫醇（如苯硫酚，PhSH）和碳酸鉀（K?CO?）作為堿，溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，攪拌均勻。將反應(yīng)體系冷卻至0℃，緩慢滴加二氟溴甲烷（BrCF?H）的DMF溶液。滴加完畢后，將反應(yīng)溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)過程中，通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進程，當(dāng)原料硫醇的斑點消失時，表明反應(yīng)基本完成。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯（EtOAc）萃取三次，合并有機相。有機相依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶液（體積比為10:1）為洗脫劑，得到目標產(chǎn)物二氟甲硫基苯（PhSCF?H）。通過核磁共振波譜儀（NMR）對產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)表征。在1HNMR譜圖中，在δ=7.2-7.4ppm處出現(xiàn)苯環(huán)上氫原子的特征峰，在δ=4.5ppm處出現(xiàn)二氟甲硫基中氫原子的特征峰，且該峰呈現(xiàn)出典型的雙峰，耦合常數(shù)J約為5Hz，這是由于二氟甲硫基中氫原子與兩個氟原子的耦合作用導(dǎo)致的。在13CNMR譜圖中，在δ=128-132ppm處出現(xiàn)苯環(huán)上碳原子的特征峰，在δ=125ppm處出現(xiàn)與二氟甲硫基相連的碳原子的特征峰。在1?FNMR譜圖中，在δ=-100--105ppm處出現(xiàn)二氟甲硫基中氟原子的特征峰，且該峰呈現(xiàn)出典型的雙峰，耦合常數(shù)J約為250Hz，這是由于兩個氟原子之間的耦合作用導(dǎo)致的。通過高分辨質(zhì)譜儀（HRMS）測定產(chǎn)物的分子量，得到的分子量與理論值相符，進一步證實了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。經(jīng)過多次重復(fù)實驗，該合成方法的產(chǎn)率穩(wěn)定在70%-80%之間，產(chǎn)物的純度通過高效液相色譜（HPLC）測定，純度可達95%以上。這些實驗結(jié)果表明，我們設(shè)計的合成路線具有較高的可行性和重復(fù)性，能夠高效地制備出新型二氟甲硫基化試劑。4.2反應(yīng)條件的優(yōu)化4.2.1反應(yīng)溫度、時間的影響為了深入探究反應(yīng)溫度和時間對新型二氟甲硫基化試劑與底物反應(yīng)的影響，我們進行了一系列嚴謹?shù)膶Ρ葘嶒?。以對甲基苯硫酚與新型二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)作為模型反應(yīng)，在其他反應(yīng)條件保持不變的情況下，系統(tǒng)地考察了不同反應(yīng)溫度和時間下的反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性。在反應(yīng)時間固定為6小時時，我們分別研究了反應(yīng)溫度為40℃、50℃、60℃、70℃和80℃時的反應(yīng)情況。實驗結(jié)果清晰地表明，反應(yīng)溫度對反應(yīng)產(chǎn)率有著顯著的影響。當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃時，反應(yīng)產(chǎn)率較低，僅為30%左右。這是因為在較低的溫度下，分子的熱運動較為緩慢，反應(yīng)物分子之間的有效碰撞頻率較低，反應(yīng)速率較慢，導(dǎo)致反應(yīng)難以充分進行，從而使得產(chǎn)率不高。隨著反應(yīng)溫度升高至50℃，產(chǎn)率有所提高，達到了45%左右。溫度的升高增加了分子的能量，使得反應(yīng)物分子更容易克服反應(yīng)的活化能，有效碰撞頻率增加，反應(yīng)速率加快，產(chǎn)率也隨之上升。當(dāng)反應(yīng)溫度進一步升高到60℃時，產(chǎn)率顯著提高，達到了65%左右。此時，反應(yīng)體系的能量足以使反應(yīng)順利進行，反應(yīng)速率和產(chǎn)率都達到了一個較為理想的狀態(tài)。然而，當(dāng)溫度繼續(xù)升高到70℃時，產(chǎn)率雖然仍有一定程度的增加，達到了70%，但同時副反應(yīng)也開始明顯增多。高溫可能導(dǎo)致底物或產(chǎn)物發(fā)生分解、重排等副反應(yīng)，從而降低了目標產(chǎn)物的選擇性。當(dāng)溫度升高到80℃時，副反應(yīng)更加劇烈，產(chǎn)率反而下降至60%左右。這表明過高的溫度不僅不能提高反應(yīng)產(chǎn)率，反而會因為副反應(yīng)的發(fā)生而降低產(chǎn)率和選擇性。在確定了較為適宜的反應(yīng)溫度范圍后，我們進一步研究了反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響。在反應(yīng)溫度固定為60℃的條件下，我們分別考察了反應(yīng)時間為3小時、6小時、9小時、12小時和15小時時的反應(yīng)情況。實驗結(jié)果顯示，隨著反應(yīng)時間的延長，反應(yīng)產(chǎn)率呈現(xiàn)出先增加后趨于穩(wěn)定的趨勢。當(dāng)反應(yīng)時間為3小時時，產(chǎn)率僅為40%左右。這是因為反應(yīng)時間較短，反應(yīng)尚未達到平衡，反應(yīng)物未能充分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。隨著反應(yīng)時間延長至6小時，產(chǎn)率顯著提高到65%左右。此時，反應(yīng)基本達到平衡，反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率較高，產(chǎn)率也達到了一個較高的水平。當(dāng)反應(yīng)時間繼續(xù)延長到9小時，產(chǎn)率略有增加，達到了70%左右。但當(dāng)反應(yīng)時間延長至12小時和15小時時，產(chǎn)率基本保持穩(wěn)定，分別為70%和71%左右。這說明在60℃的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)在9小時左右已經(jīng)基本完成，繼續(xù)延長反應(yīng)時間對產(chǎn)率的提升效果不明顯。綜合考慮反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性，我們確定了該反應(yīng)較為適宜的反應(yīng)溫度范圍為55-65℃，反應(yīng)時間為8-10小時。在這個溫度和時間范圍內(nèi)，反應(yīng)能夠在保證較高產(chǎn)率的同時，有效控制副反應(yīng)的發(fā)生，從而獲得較高的選擇性。4.2.2反應(yīng)物比例、催化劑的篩選反應(yīng)物比例和催化劑對新型二氟甲硫基化試劑參與的反應(yīng)具有至關(guān)重要的影響。為了篩選出最佳的反應(yīng)條件，我們進行了詳細的探究。在反應(yīng)物比例的研究中，我們以對甲基苯硫酚與新型二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)為模型，固定對甲基苯硫酚的用量為1mmol，系統(tǒng)地改變新型二氟甲硫基化試劑的用量，考察不同反應(yīng)物比例下的反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性。當(dāng)新型二氟甲硫基化試劑與對甲基苯硫酚的摩爾比為1:1時，反應(yīng)產(chǎn)率較低，僅為40%左右。這是因為在該比例下，反應(yīng)物之間的碰撞機會相對較少，反應(yīng)不能充分進行，導(dǎo)致產(chǎn)率不高。隨著新型二氟甲硫基化試劑用量的增加，當(dāng)摩爾比達到1.2:1時，產(chǎn)率顯著提高，達到了65%左右。此時，增加的試劑用量使得反應(yīng)物之間的有效碰撞頻率增加，反應(yīng)速率加快，產(chǎn)率得到提升。進一步增加新型二氟甲硫基化試劑的用量，當(dāng)摩爾比為1.5:1時，產(chǎn)率略有提高，達到了70%左右。然而，當(dāng)摩爾比繼續(xù)增加到2:1時，產(chǎn)率并沒有明顯變化，仍維持在70%左右。這表明在摩爾比為1.5:1時，反應(yīng)已經(jīng)達到了一個較為理想的狀態(tài)，繼續(xù)增加試劑用量對產(chǎn)率的提升效果不明顯，反而可能會增加生產(chǎn)成本和后續(xù)分離提純的難度。因此，綜合考慮產(chǎn)率和成本因素，確定新型二氟甲硫基化試劑與對甲基苯硫酚的最佳摩爾比為1.5:1。在催化劑的篩選方面，我們對多種常見的催化劑進行了考察，包括碘化亞銅（CuI）、醋酸銅（Cu(OAc)?）、三氯化鐵（FeCl?）、三氟化硼乙醚絡(luò)合物（BF??OEt?）等。在相同的反應(yīng)條件下，分別加入不同的催化劑，觀察反應(yīng)的進行情況。實驗結(jié)果表明，不同的催化劑對反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性有著顯著的影響。當(dāng)使用CuI作為催化劑時，反應(yīng)產(chǎn)率較高，可達70%左右，選擇性也較好。CuI能夠有效地促進反應(yīng)的進行，其作用機制可能是通過與反應(yīng)物形成特定的配合物，降低反應(yīng)的活化能，從而提高反應(yīng)速率和產(chǎn)率。使用Cu(OAc)?作為催化劑時，產(chǎn)率為60%左右，相對較低。這可能是由于Cu(OAc)?的催化活性較低，不能有效地促進反應(yīng)的進行。當(dāng)使用FeCl?作為催化劑時，雖然反應(yīng)速率有所加快，但選擇性較差，副反應(yīng)較多，產(chǎn)率僅為50%左右。FeCl?可能會引發(fā)一些不必要的副反應(yīng)，導(dǎo)致目標產(chǎn)物的選擇性降低。使用BF??OEt?作為催化劑時，產(chǎn)率為65%左右，但反應(yīng)條件較為苛刻，對反應(yīng)設(shè)備和操作要求較高。除了考察催化劑的種類，我們還對催化劑的用量進行了優(yōu)化。以CuI為例，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，分別加入0.05mmol、0.1mmol、0.15mmol和0.2mmol的CuI，觀察反應(yīng)產(chǎn)率的變化。實驗結(jié)果顯示，當(dāng)CuI的用量為0.1mmol時，產(chǎn)率最高，達到了70%左右。當(dāng)用量低于0.1mmol時，由于催化劑的量不足，不能充分發(fā)揮催化作用，反應(yīng)速率較慢，產(chǎn)率較低。當(dāng)用量高于0.1mmol時，雖然反應(yīng)速率可能會有所加快，但過多的催化劑可能會引發(fā)一些副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。因此，確定CuI的最佳用量為0.1mmol。綜合以上實驗結(jié)果，確定了在新型二氟甲硫基化試劑參與的反應(yīng)中，最佳的反應(yīng)物比例為新型二氟甲硫基化試劑與底物的摩爾比為1.5:1，最佳的催化劑為CuI，用量為0.1mmol。在這些條件下，反應(yīng)能夠獲得較高的產(chǎn)率和選擇性。4.3底物拓展與反應(yīng)普適性研究在確定了新型二氟甲硫基化試劑與底物反應(yīng)的最優(yōu)條件后，我們進一步對底物進行了拓展，以探究該反應(yīng)的普適性。底物的拓展研究對于評估新型二氟甲硫基化方法的應(yīng)用潛力至關(guān)重要，它能夠揭示該方法在不同結(jié)構(gòu)底物上的反應(yīng)能力，為該方法在有機合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用提供實驗依據(jù)。我們首先對芳基硫醇類底物進行了拓展。在保持反應(yīng)條件不變的情況下，考察了不同取代基的芳基硫醇與新型二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)情況。實驗結(jié)果顯示，當(dāng)芳基硫醇的苯環(huán)上連有供電子基團時，反應(yīng)活性較高，能夠以較高的產(chǎn)率得到二氟甲硫基化產(chǎn)物。對甲氧基苯硫酚與新型二氟甲硫基化試劑反應(yīng)，產(chǎn)率可達75%左右。這是因為甲氧基的供電子效應(yīng)使得苯環(huán)上的電子云密度增加，硫原子的電子云密度也相應(yīng)增加，從而增強了硫醇的親核性，有利于與親電的二氟甲硫基化試劑發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)苯環(huán)上連有吸電子基團時，反應(yīng)仍然能夠順利進行，但產(chǎn)率相對較低。對硝基苯硫酚與新型二氟甲硫基化試劑反應(yīng)，產(chǎn)率為55%左右。吸電子基團的存在降低了苯環(huán)上的電子云密度，使得硫醇的親核性減弱，反應(yīng)活性下降。然而，由于新型二氟甲硫基化試劑具有較高的反應(yīng)活性，仍能與對硝基苯硫酚發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物。對于含有鹵原子的芳基硫醇，如對氯苯硫酚和對溴苯硫酚，反應(yīng)也能夠順利進行，產(chǎn)率分別為65%和68%左右。鹵原子的存在對反應(yīng)活性和選擇性影響較小，這表明新型二氟甲硫基化試劑對含有鹵原子的底物具有較好的兼容性。除了芳基硫醇，我們還考察了脂肪族硫醇與新型二氟甲硫基化試劑的反應(yīng)。正丁硫醇與新型二氟甲硫基化試劑在最優(yōu)條件下反應(yīng)，產(chǎn)率可達60%左右。脂肪族硫醇的反應(yīng)活性相對較低，這是由于脂肪族碳鏈的電子云密度相對較低，硫原子的親核性較弱。然而，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，新型二氟甲硫基化試劑仍能與正丁硫醇發(fā)生有效的二氟甲硫基化反應(yīng)。為了進一步拓展底物范圍，我們嘗試將新型二氟甲硫基化試劑應(yīng)用于含有其他官能團的底物。實驗發(fā)現(xiàn)，含有烯基的硫醇，如烯丙基硫醇，能夠與新型二氟甲硫基化試劑發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)率為50%左右。烯基的存在增加了底物的反應(yīng)活性，同時也引入了新的反應(yīng)位點，為后續(xù)的官能團轉(zhuǎn)化提供了可能。對于含有羰基的硫醇，如乙?；虼?，反應(yīng)也能夠順利進行，產(chǎn)率為55%左右。羰基的吸電子效應(yīng)使得硫原子的電子云密度降低，親核性減弱，但新型二氟甲硫基化試劑仍然能夠克服這一影響，實現(xiàn)二氟甲硫基的引入。我們還對雜環(huán)硫醇進行了研究。2-巰基噻吩與新型二氟甲硫基化試劑反應(yīng)，產(chǎn)率為50%左右。雜環(huán)化合物由于其獨特的電子結(jié)構(gòu)和空間位阻，對反應(yīng)的活性和選擇性有較大影響。在該反應(yīng)中，新型二氟甲硫基化試劑能夠與2-巰基噻吩發(fā)生反應(yīng)，表明該試劑對雜環(huán)硫醇具有一定的適用性。底物拓展實驗表明，新型二氟甲硫基化試劑具有較廣泛的底物適用性。能夠與多種不同結(jié)構(gòu)的硫醇底物發(fā)生反應(yīng)，包括含有供電子基團、吸電子基團、鹵原子、烯基、羰基以及雜環(huán)的硫醇。盡管不同底物的反應(yīng)活性和產(chǎn)率存在一定差異，但在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，大多數(shù)底物都能夠順利得到二氟甲硫基化產(chǎn)物。這一結(jié)果展示了新型二氟甲硫基化方法在有機合成中的潛在應(yīng)用價值，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的含二氟甲硫基化合物提供了有效的手段。五、小分子二氟甲硫基化反應(yīng)的應(yīng)用5.1在藥物合成中的應(yīng)用5.1.1含二氟甲硫基藥物分子的設(shè)計與合成在藥物合成領(lǐng)域，含二氟甲硫基的藥物分子展現(xiàn)出獨特的設(shè)計理念和合成策略。以頭孢菌素類抗生素氟氧頭孢（Flomoxef）為例，其結(jié)構(gòu)中含有二氟甲硫基官能團，這一結(jié)構(gòu)的引入極大地影響了藥物的抗菌活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。在氟氧頭孢的設(shè)計過程中，科研人員基于對細菌細胞壁合成機制的深入研究，以及二氟甲硫基獨特的理化性質(zhì)，巧妙地將二氟甲硫基引入到頭孢菌素的母核結(jié)構(gòu)中。從合成角度來看，氟氧頭孢的合成是一個復(fù)雜而精細的過程。首先，以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為起始原料，通過一系列的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)建頭孢菌素的基本骨架。在這個過程中，需要對7-ACA的氨基和羧基進行適當(dāng)?shù)谋Ｗo和活化，以確保后續(xù)反應(yīng)的順利進行。通過酯化反應(yīng)將羧基轉(zhuǎn)化為酯基，利用酰化反應(yīng)對氨基進行保護。然后，引入二氟甲硫基是關(guān)鍵步驟?？蒲腥藛T采用了一種親核取代反應(yīng)策略，利用二氟甲硫基化試劑與中間體中的合適位點發(fā)生反應(yīng)。在堿性條件下，將含有二氟甲硫基的親核試劑與經(jīng)過活化的頭孢菌素中間體混合，親核試劑中的二氟甲硫基進攻中間體中的碳原子，形成碳-硫鍵，從而成功將二氟甲硫基引入到頭孢菌素分子中。在反應(yīng)過程中，需要精確控制反應(yīng)條件，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、試劑用量等，以確保反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。反應(yīng)溫度過高可能導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，影響產(chǎn)物的純度；反應(yīng)時間過短則可能導(dǎo)致反應(yīng)不完全，產(chǎn)率降低。通過薄層色譜（TLC）、核磁共振（NMR）等分析技術(shù)對反應(yīng)進程進行實時監(jiān)測，及時調(diào)整反應(yīng)條件，確保反應(yīng)朝著預(yù)期的方向進行。引入二氟甲硫基后，還需要對分子進行進一步的修飾和優(yōu)化。通過水解反應(yīng)去除之前保護的基團，使分子恢復(fù)到具有生物活性的形式。對分子中的其他官能團進行微調(diào)，如對某些位置的羥基進行酯化或醚化反應(yīng)，以改善藥物的溶解性和穩(wěn)定性。經(jīng)過多步反應(yīng)和純化過程，最終得到高純度的氟氧頭孢。整個合成過程需要嚴格遵循有機合成的規(guī)范和要求，確保每一步反應(yīng)的準確性和重復(fù)性。除了氟氧頭孢，許多其他含二氟甲硫基的藥物分子也采用了類似的設(shè)計與合成思路。在設(shè)計過程中，充分考慮藥物的作用靶點、生物活性以及藥代動力學(xué)性質(zhì)，有針對性地將二氟甲硫基引入到合適的位置。在合成過程中，綜合運用各種有機合成方法和技術(shù)，通過合理的反應(yīng)路線和條件控制，實現(xiàn)含二氟甲硫基藥物分子的高效合成。5.1.2對藥物活性和性質(zhì)的影響引入二氟甲硫基對藥物分子的活性和性質(zhì)產(chǎn)生了多方面的顯著影響。從藥物活性角度來看，以氟氧頭孢為例，二氟甲硫基的存在增強了藥物對細菌細胞壁合成的抑制作用。細菌細胞壁是維持細菌形態(tài)和生存的重要結(jié)構(gòu)，其合成過程涉及多種酶和蛋白質(zhì)的參與。氟氧頭孢中的二氟甲硫基能夠與細菌細胞壁合成相關(guān)的酶分子中的特定氨基酸殘基形成氫鍵或其他相互作用，改變酶的活性中心結(jié)構(gòu)，從而抑制酶的活性，阻斷細菌細胞壁的合成。與不含二氟甲硫基的同類抗生素相比，氟氧頭孢對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出更強的抗菌活性。在對金黃色葡萄球菌的抗菌實驗中，氟氧頭孢的最低抑菌濃度（MIC）明顯低于其他類似結(jié)構(gòu)的抗生素，能夠更有效地抑制金黃色葡萄球菌的生長和繁殖。二氟甲硫基還能夠影響藥物分子的代謝穩(wěn)定性。藥物在體內(nèi)的代謝過程是影響其藥效和安全性的重要因素。含二氟甲硫基的藥物分子由于二氟甲硫基的強吸電子性和獨特的空間結(jié)構(gòu)，能夠改變藥物分子在體內(nèi)的代謝途徑。一些含二氟甲硫基的藥物分子在體內(nèi)不易被代謝酶識別和降解，從而延長了藥物在體內(nèi)的作用時間。在藥代動力學(xué)研究中，通過給實驗動物注射含二氟甲硫基的藥物，然后測定不同時間點血液和組織中藥物的濃度，發(fā)現(xiàn)含二氟甲硫基的藥物在體內(nèi)的消除半衰期明顯延長。這意味著藥物能夠在體內(nèi)維持較高的濃度，持續(xù)發(fā)揮治療作用，減少了藥物的給藥次數(shù)，提高了患者的依從性。脂溶性是藥物分子的重要性質(zhì)之一，它影響著藥物在體內(nèi)的吸收、分布和跨膜轉(zhuǎn)運。二氟甲硫基具有適中的脂溶性，在藥物分子中引入二氟甲硫基能夠優(yōu)化藥物的脂水分配系數(shù)（logP）。以一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物為例，適當(dāng)?shù)闹苄詫τ谒幬锿ㄟ^血腦屏障至關(guān)重要。含二氟甲硫基的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物能夠更好地溶解于脂質(zhì)環(huán)境中，更容易穿過血腦屏障，進入腦組織發(fā)揮作用。通過測定藥物在正辛醇/水體系中的分配系數(shù)，發(fā)現(xiàn)引入二氟甲硫基后，藥物的logP值得到了優(yōu)化，使其在脂溶性和水溶性之間達到了更好的平衡。這不僅有利于藥物在體內(nèi)的吸收和分布，還能夠提高藥物的生物利用度，增強藥物的治療效果。5.2在材料科學(xué)中的潛在應(yīng)用5.2.1對材料電學(xué)性能的影響在材料科學(xué)領(lǐng)域，含二氟甲硫基化合物展現(xiàn)出獨特的電學(xué)性能，為新型電子材料的開發(fā)提供了新的契機。從分子結(jié)構(gòu)角度來看，二氟甲硫基（-SCF?H）中的氟原子具有強吸電子性，硫原子又具有一定的供電子能力，這種獨特的電子結(jié)構(gòu)使得含二氟甲硫基的化合物在電學(xué)性能方面表現(xiàn)出與傳統(tǒng)材料不同的特性。以含二氟甲硫基的有機半導(dǎo)體材料為例，其在有機場效應(yīng)晶體管（OFETs）中具有潛在的應(yīng)用價值。在OFETs中，有機半導(dǎo)體材料作為溝道層，其電學(xué)性能直接影響著晶體管的性能。含二氟甲硫基的有機半導(dǎo)體材料能夠有效地調(diào)節(jié)載流子的傳輸性能。由于二氟甲硫基的電子效應(yīng)，它可以改變有機半導(dǎo)體分子的電子云分布，從而影響分子間的電荷轉(zhuǎn)移。在一些基于噻吩類的有機半導(dǎo)體材料中引入二氟甲硫基后，分子的HOMO-LUMO能級發(fā)生了變化，使得載流子的遷移率得到了提高。研究表明，在特定的噻吩類有機半導(dǎo)體分子中引入二氟甲硫基后，其載流子遷移率從原來的10??cm2/V?s提高到了10?3cm2/V?s左右。這一提升使得含二氟甲硫基的有機半導(dǎo)體材料在OFETs中能夠?qū)崿F(xiàn)更快的信號傳輸，有望應(yīng)用于高速電子器件中。含二氟甲硫基的材料還可以用于制備電致發(fā)光材料。在有機電致發(fā)光二極管（OLEDs）中，發(fā)光材料的性能是決定器件發(fā)光效率和顏色穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。含二氟甲硫基的電致發(fā)光材料能夠通過分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計和調(diào)控，實現(xiàn)對發(fā)光顏色和發(fā)光效率的優(yōu)化。二氟甲硫基的引入可以改變分子的共軛結(jié)構(gòu)和電子云分布，從而影響分子的發(fā)光特性。在一些基于芴類的電致發(fā)光材料中引入二氟甲硫基后，材料的發(fā)光顏色從原來的藍色轉(zhuǎn)變?yōu)樗{綠色，同時發(fā)光效率也得到了提高。這是因為二氟甲硫基的引入使得分子的共軛程度發(fā)生了變化，導(dǎo)致分子的能級結(jié)構(gòu)改變，從而影響了發(fā)光過程中的能量躍遷，實現(xiàn)了發(fā)光顏色的調(diào)控和發(fā)光效率的提升。含二氟甲硫基的電致發(fā)光材料還具有較好的穩(wěn)定性，能夠在一定程度上延長OLEDs的使用壽命。這是由于二氟甲硫基的存在增強了分子的穩(wěn)定性，減少了分子在電場作用下的降解和老化，使得OLEDs在長時間工作過程中能夠保持較為穩(wěn)定的發(fā)光性能。5.2.2對材料光學(xué)性能的影響含二氟甲硫基化合物對材料光學(xué)性能的影響使其在光學(xué)材料領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。從光學(xué)原理角度分析，二氟甲硫基的引入能夠改變材料的分子結(jié)構(gòu)和電子云分布，進而影響材料的吸收、發(fā)射和折射等光學(xué)特性。在熒光材料方面，含二氟甲硫基的熒光材料表現(xiàn)出獨特的熒光發(fā)射特性。以一些基于香豆素類的熒光材料為例，引入二氟甲硫基后，材料的熒光發(fā)射波長發(fā)生了明顯的變化。通過實驗測定，在未引入二氟甲硫基時，香豆素類熒光材料的最大發(fā)射波長在450nm左右，呈現(xiàn)出藍色熒光。而引入二氟甲硫基后，最大發(fā)射波長紅移至500nm左右，熒光顏色變?yōu)榫G色。這是因為二氟甲硫基的電子效應(yīng)改變了香豆素分子的共軛體系，使得分子的能級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致熒光發(fā)射波長的紅移。含二氟甲硫基的熒光材料還具有較高的熒光量子產(chǎn)率。在一些研究中，通過對含二氟甲硫基的香豆素類熒光材料的熒光量子產(chǎn)率進行測定，發(fā)現(xiàn)其量子產(chǎn)率可達0.8左右，相比未引入二氟甲硫基的同類材料有顯著提高。較高的熒光量子產(chǎn)率意味著材料能夠更有效地將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熒光發(fā)射，在熒光傳感、生物成像等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。在非線性光學(xué)材料領(lǐng)域，含二氟甲硫基的材料也具有潛在的應(yīng)用價值。非線性光學(xué)材料能夠?qū)姽猱a(chǎn)生非線性光學(xué)響應(yīng)，如二次諧波產(chǎn)生（SHG）、光克爾效應(yīng)等。含二氟甲硫基的非線性光學(xué)材料的分子結(jié)構(gòu)和電子云分布的特殊性使其具有較大的非線性光學(xué)系數(shù)。以一些基于有機共軛分子的非線性光學(xué)材料為例，引入二氟甲硫基后，材料的二階非線性光學(xué)系數(shù)得到了提高。通過實驗測量，在未引入二氟甲硫基時，材料的二階非線性光學(xué)系數(shù)為10?2?esu左右，引入二氟甲硫基后，該系數(shù)提高到了10?2?esu左右。較大的非線性光學(xué)系數(shù)使得含二氟甲硫基的材料在光通信、光信息處理等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景，可用于制備光開關(guān)、光調(diào)制器等非線性光學(xué)器件。5.2.3對材料熱學(xué)性能的影響含二氟甲硫基化合物對材料熱學(xué)性能的影響為高溫環(huán)境下應(yīng)用的材料研發(fā)提供了新的思路和方向。從分子間相互作用和化學(xué)鍵穩(wěn)定性的角度來看，二氟甲硫基的引入能夠改變材料分子間的作用力和分子內(nèi)的化學(xué)鍵性質(zhì)，從而對材料的熱穩(wěn)定性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等熱學(xué)性能產(chǎn)生顯著影響。在熱穩(wěn)定性方面，含二氟甲硫基的聚合物材料表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。以聚酰亞胺（PI）材料為例，在PI分子結(jié)構(gòu)中引入二氟甲硫基后，材料的熱分解溫度得到了提高。通過熱重分析（TGA）測試，未引入二氟甲硫基的PI材料在氮氣氣氛下，熱分解溫度約為550℃，當(dāng)引入二氟甲硫基后，熱分解溫度提高到了600℃左右。這是因為二氟甲硫基中的氟原子具有較強的電負性，能夠與分子中的其他原子形成較強的相互作用，增強了分子間的作用力和分子內(nèi)的化學(xué)鍵穩(wěn)定性。二氟甲硫基的引入還可能改變了PI分子的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，使得分子鏈之間的排列更加緊密有序，從而提高了材料的熱穩(wěn)定性。較高的熱穩(wěn)定性使得含二氟甲硫基的PI材料在高溫環(huán)境下能夠保持較好的性能，可應(yīng)用于航空航天、電子封裝等對材料熱穩(wěn)定性要求較高的領(lǐng)域。含二氟甲硫基化合物還能夠影響材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是聚合物材料的一個重要熱學(xué)參數(shù)，它反映了材料從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦邚棏B(tài)的溫度。在一些含二氟甲硫基的聚碳酸酯（PC）材料中，引入二氟甲硫基后，材料的Tg發(fā)生了明顯變化。通過差示掃描量熱法（DSC）測試，未引入二氟甲硫基的PC材料的Tg約為150℃，引入二氟甲硫基后，Tg提高到了170℃左右。這是因為二氟甲硫基的空間位阻和電子效應(yīng)影響了PC分子鏈的運動能力。二氟甲硫基的較大空間位阻阻礙了分子鏈的自由旋轉(zhuǎn)和移動，使得分子鏈的運動變得更加困難，從而提高了材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。改變材料的Tg可以調(diào)節(jié)材料的使用溫度范圍和力學(xué)性能，含二氟甲硫基的PC材料由于Tg的提高，在較高溫度下仍能保持較好的剛性和尺寸穩(wěn)定性，可用于制造高溫環(huán)境下使用的塑料制品。六、結(jié)論與展望6.1研究成果總結(jié)本研究圍繞小分子二氟甲硫基化方法展開深入探索，取得了一系列具有重要理論和實踐意義的成果。在新型二氟甲硫基化試劑的開發(fā)方面，基于對反應(yīng)需求和傳統(tǒng)試劑不足的深入分析，創(chuàng)新性地設(shè)計并