抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝策略演講人CONTENTS抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝策略引言：腫瘤代謝異常與治療新視角腫瘤代謝重編程的核心特征：ADCs干預(yù)的理論基礎(chǔ)抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝的作用機(jī)制與策略挑戰(zhàn)與展望：ADCs代謝調(diào)控的未來(lái)方向總結(jié)：ADCs——腫瘤代謝調(diào)控的“精準(zhǔn)制導(dǎo)”新范式目錄01抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝策略02引言：腫瘤代謝異常與治療新視角引言：腫瘤代謝異常與治療新視角腫瘤作為一種代謝重編程驅(qū)動(dòng)的疾病，其能量代謝、物質(zhì)合成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)均發(fā)生顯著異常，以支持無(wú)限增殖、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移等惡性表型。自20世紀(jì)20年代OttoWarburg發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞偏好糖酵解（瓦博格效應(yīng)）以來(lái)，腫瘤代謝研究已從單一的糖代謝擴(kuò)展至氨基酸、脂質(zhì)、核苷酸等多代謝通路的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。傳統(tǒng)化療、放療及靶向治療雖可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制關(guān)鍵信號(hào)通路發(fā)揮作用，但對(duì)腫瘤代謝微環(huán)境的調(diào)控能力有限，且易因代謝適應(yīng)性耐藥導(dǎo)致治療失敗?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody-DrugConjugates,ADCs）作為“生物導(dǎo)彈”，通過(guò)抗體的靶向特異性將高細(xì)胞毒性載荷精準(zhǔn)遞送至腫瘤微環(huán)境（TME），實(shí)現(xiàn)了“高效低毒”的治療突破。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤代謝機(jī)制的深入解析，ADCs不僅限于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，引言：腫瘤代謝異常與治療新視角更通過(guò)調(diào)控代謝通路、逆轉(zhuǎn)代謝耐藥、改善免疫抑制微環(huán)境等策略，成為腫瘤代謝干預(yù)的新興力量。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤靶向治療與代謝調(diào)控研究的科研工作者，我深刻體會(huì)到ADCs在代謝調(diào)控中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)——其靶向遞送能力可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定代謝酶或通路的精準(zhǔn)干預(yù)，而載荷的選擇也從傳統(tǒng)的DNA損傷劑拓展至代謝抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等，為克服代謝耐藥提供了多維解決方案。本文將從腫瘤代謝特征、ADCs作用機(jī)制、代謝調(diào)控策略及未來(lái)挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述ADCs在腫瘤代謝干預(yù)中的研究進(jìn)展與臨床意義。03腫瘤代謝重編程的核心特征：ADCs干預(yù)的理論基礎(chǔ)糖代謝異常：瓦博格效應(yīng)的放大與延伸腫瘤細(xì)胞的糖代謝以有氧糖酵解為主，即使氧氣充足仍優(yōu)先通過(guò)糖酵解產(chǎn)生ATP，同時(shí)將代謝中間產(chǎn)物redirected至生物合成途徑。這一過(guò)程由多種癌基因（如MYC、RAS）和抑癌基因（如p53、LKB1）調(diào)控，關(guān)鍵酶包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等。例如，HK2在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，通過(guò)結(jié)合線粒體外膜抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)葡萄糖-6-磷酸（G6P）進(jìn)入戊糖磷酸途徑（PPP），生成NADPH和核糖以支持氧化還原平衡和核酸合成。ADCs可通過(guò)靶向糖代謝關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用。例如，靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的ADCs可競(jìng)爭(zhēng)性抑制鐵離子內(nèi)流，而鐵是線粒體電子傳遞鏈和血紅素合成的重要輔因子，鐵剝奪可抑制氧化磷酸化（OXPHOS），迫使腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解，同時(shí)增強(qiáng)ROS積累，提高ADCs載荷的細(xì)胞毒性。此外，針對(duì)HK2的ADCs可阻斷G6P的糖酵解分流，誘導(dǎo)ATP耗竭和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療載荷的敏感性。氨基酸代謝失衡：營(yíng)養(yǎng)依賴與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)異常腫瘤細(xì)胞對(duì)特定氨基酸的依賴性顯著高于正常細(xì)胞，其中谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸等代謝通路尤為關(guān)鍵。谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞重要的氮源和碳源，通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步進(jìn)入TCA循環(huán)（作為α-酮戊二酸）或生成谷胱甘肽（GSH）以抵抗氧化應(yīng)激。GLS在胰腺癌、肺癌等中高表達(dá)，其抑制劑（如CB-839）已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出與化療聯(lián)用的潛力。ADCs通過(guò)靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體或代謝酶實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。例如，靶向陽(yáng)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2（LAT1）的ADCs可抑制大中性氨基酸（如亮氨酸、苯丙氨酸）的攝取，阻斷mTORC1信號(hào)通路（亮氨酸是mTORC1的激活劑），同時(shí)誘導(dǎo)氨基酸饑餓反應(yīng)，增強(qiáng)自噬性細(xì)胞死亡。針對(duì)精氨酸酶1（ARG1）的ADCs則可消耗精氨酸，精氨酸是T細(xì)胞活化的重要營(yíng)養(yǎng)因子，其剝奪可抑制腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能，而某些免疫調(diào)節(jié)型載荷（如IMiDs）可通過(guò)降解IKZF1/3蛋白逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，形成“代謝-免疫”協(xié)同調(diào)控。脂質(zhì)代謝紊亂：膜合成與信號(hào)樞紐的雙重角色脂質(zhì)是細(xì)胞膜、脂滴和信號(hào)分子的前體，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等促進(jìn)內(nèi)源性脂質(zhì)合成，同時(shí)通過(guò)CD36、FATP等脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取外源性脂質(zhì)。脂滴不僅儲(chǔ)存脂質(zhì)，還可通過(guò)隔離脂質(zhì)毒性分子（如游離膽固醇）維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，在化療耐藥中發(fā)揮“緩沖器”作用。ADCs對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控主要通過(guò)靶向脂代謝關(guān)鍵蛋白實(shí)現(xiàn)。例如，靶向FASN的ADCs可抑制棕櫚酸合成，降低膜流動(dòng)性及脂滴形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（如伊立替康）的敏感性，因?yàn)橥負(fù)洚悩?gòu)酶II在脂筏結(jié)構(gòu)中的定位依賴于膜脂質(zhì)組成。此外，針對(duì)溶血磷脂酸受體1（LPAR1）的ADCs可阻斷溶血磷脂酸（LPA）信號(hào)，LPA是促轉(zhuǎn)移和血管生成的脂質(zhì)介質(zhì)，其抑制可同時(shí)減少腫瘤侵襲和血管新生，形成“抗腫瘤-抗轉(zhuǎn)移”雙重效應(yīng)。核苷酸代謝過(guò)載：DNA合成與修復(fù)的“加速器”腫瘤細(xì)胞快速增殖需要大量核苷酸用于DNA和RNA合成，通過(guò)上調(diào)二氫葉酸還原酶（DHFR）、胸苷酸合成酶（TS）、嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）等關(guān)鍵酶，增強(qiáng)從頭合成途徑或補(bǔ)救途徑。例如，TS是5-氟尿嘧啶（5-FU）的作用靶點(diǎn)，其過(guò)表達(dá)是5-FU耐藥的主要原因之一。ADCs通過(guò)遞送核苷酸類似物或抑制核苷酸合成酶實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。例如，靶向葉酸受體α（FRα）的ADCs（如Mirvetuximabsoravtansine）可攜帶抗葉酸代謝載荷，抑制DHFR和TS活性，阻斷胸苷酸合成，誘導(dǎo)DNA合成障礙。此外，針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的ADCs（如T-DM1）可載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)干擾DNA修復(fù)（拓?fù)洚悩?gòu)酶I是DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶），增強(qiáng)核苷酸代謝紊亂導(dǎo)致的DNA損傷累積。04抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝的作用機(jī)制與策略抗體偶聯(lián)藥物調(diào)控腫瘤代謝的作用機(jī)制與策略ADCs的“抗體-連接子-載荷”三重結(jié)構(gòu)是其實(shí)現(xiàn)代謝調(diào)控的核心基礎(chǔ)，通過(guò)抗體的靶向富集、連接子的可控釋放及載荷的代謝干預(yù)，形成“精準(zhǔn)遞送-局部高濃度-多通路調(diào)控”的治療閉環(huán)。以下從結(jié)構(gòu)功能與代謝調(diào)控策略兩個(gè)維度展開闡述。ADCs結(jié)構(gòu)功能對(duì)代謝靶向性的影響抗體的靶向特異性：決定代謝干預(yù)的“精準(zhǔn)度”抗體的選擇是ADCs代謝調(diào)控的首要環(huán)節(jié)，需滿足三個(gè)條件：①抗原在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而在正常組織低表達(dá)（如HER2、TROP2、FRα）；②抗原內(nèi)化效率高，確保ADCs-抗原復(fù)合物可被內(nèi)吞至細(xì)胞內(nèi)（如EGFR的內(nèi)化速率約為50%/min）；③抗原參與代謝調(diào)控或位于代謝通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（如TfR1位于鐵代謝入口）。例如，靶向CD25（IL-2受體α鏈）的ADCs可選擇性作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），而Tregs依賴IL-2信號(hào)維持功能，其阻斷可改善TME中色氨酸代謝紊亂（吲胺-2,3-雙加氧酶IDO過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的色氨酸耗竭），增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗腫瘤活性。ADCs結(jié)構(gòu)功能對(duì)代謝靶向性的影響連接子的穩(wěn)定性與釋放機(jī)制：決定代謝干預(yù)的“時(shí)空可控性”連接子是連接抗體與載荷的“橋梁”，其穩(wěn)定性直接影響ADCs在血液循環(huán)和腫瘤微環(huán)境中的行為。根據(jù)釋放機(jī)制可分為：①可裂解連接子（如腙鍵、二硫鍵、肽酶敏感連接子），在腫瘤微環(huán)境的低pH（溶酶體pH4.5-5.0）、高還原性（谷胱甘肽濃度2-10mM）或特異性酶（如組織蛋白酶B）作用下釋放載荷；②不可裂解連接子（如硫醚鍵），需通過(guò)抗體降解在溶酶體中釋放游離載荷。例如，腙鍵連接子的ADCs（如Ado-trastuzumabemtansine,T-DM1）在溶酶體酸性環(huán)境中水解，釋放DM1（美登素衍生物），不僅抑制微管蛋白聚合，還可通過(guò)耗竭ATP（微管解聚導(dǎo)致線粒體功能障礙）干擾糖代謝和脂代謝，形成“細(xì)胞毒性-代謝抑制”雙重效應(yīng)。ADCs結(jié)構(gòu)功能對(duì)代謝靶向性的影響載荷的選擇多樣性：決定代謝干預(yù)的“通路廣度”傳統(tǒng)ADCs載荷主要為DNA損傷劑（如卡奇霉素、PBD）和微管抑制劑（如美登素、auristatin），通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞間接影響代謝。近年來(lái)，代謝調(diào)節(jié)型載荷的開發(fā)拓展了ADCs的調(diào)控范圍：①代謝抑制劑（如GLS抑制劑、FASN抑制劑），直接阻斷代謝通路；②免疫調(diào)節(jié)劑（如IMiDs、TLR激動(dòng)劑），通過(guò)重編程代謝改善免疫微環(huán)境；③自噬誘導(dǎo)劑（如羥氯喹），通過(guò)破壞溶酶體功能誘導(dǎo)代謝應(yīng)激。例如，靶向FRα的ADCs（如Elahere）載荷為maytansinoidDM4，其通過(guò)抑制微管蛋白聚合阻斷有絲分裂，同時(shí)誘導(dǎo)ROS積累，抑制PPP關(guān)鍵酶G6PD活性，減少NADPH生成，削弱腫瘤細(xì)胞抗氧化能力，形成“有絲分裂阻滯-氧化還原失衡”協(xié)同殺傷。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略1.靶向代謝通路關(guān)鍵酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體：直接阻斷代謝流通過(guò)抗體將代謝抑制劑精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的選擇性抑制，阻斷代謝中間產(chǎn)物的合成與利用。（1）糖代謝干預(yù)：靶向HK2、PFKFB3等糖酵解關(guān)鍵酶。例如，抗HER2ADCs（如T-DXd）載荷DXd（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）可誘導(dǎo)DNA損傷，激活A(yù)TM/ATR-Chk1信號(hào)通路，抑制PFKFB3（6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3）表達(dá)，減少果糖-2,6-二磷酸（PFK-1的激活劑）生成，降低糖酵解通量，同時(shí)增強(qiáng)糖酵解中間產(chǎn)物進(jìn)入PPP的分流，增加ROS積累，形成“DNA損傷-糖酵解抑制-氧化應(yīng)激”級(jí)聯(lián)反應(yīng)。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略（2）氨基酸代謝干預(yù)：靶向GLS、LAT1等。例如，抗TfR1ADCs（如MORC-003）載荷為GLS抑制劑Telaglenastat，可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，減少α-酮戊二酸進(jìn)入TCA循環(huán)，同時(shí)耗竭GSH，誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。臨床前研究顯示，該ADCs在胰腺異種移植模型中可降低腫瘤谷氨酰胺濃度60%，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。（3）脂質(zhì)代謝干預(yù)：靶向FASN、ACACA等。例如，抗FASNADCs（如TV-0010）載荷為Orlistat衍生物（FASN抑制劑），可抑制棕櫚酸合成，降低脂滴含量，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，因?yàn)樽仙即纪ㄟ^(guò)微管穩(wěn)定促進(jìn)脂質(zhì)攝取，而FASN抑制可阻斷這一適應(yīng)性反應(yīng)。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略（4）核苷酸代謝干預(yù)：靶向DHFR、TYMS等。例如，抗FRαADCs（如IMGN632）載荷為PBD二聚體，通過(guò)DNA交聯(lián)激活PARP1，消耗NAD+和ATP，同時(shí)抑制TS活性，阻斷胸苷酸合成，形成“DNA損傷-能量代謝-核苷酸合成”三重抑制。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略逆轉(zhuǎn)代謝適應(yīng)性耐藥：打破腫瘤細(xì)胞的“代謝逃逸”腫瘤細(xì)胞可通過(guò)代謝重編程對(duì)治療產(chǎn)生耐藥，如糖酵解上調(diào)、脂滴積累、自噬激活等。ADCs通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)，阻斷耐藥相關(guān)的代謝逃逸途徑。（1）克服糖酵解介導(dǎo)的耐藥：鉑類藥物耐藥腫瘤常通過(guò)上調(diào)HK2和GLUT1增強(qiáng)糖酵解，抗EGFRADCs（如Patritumabderuxtecan）載荷DXd可誘導(dǎo)溶酶體膜permeabilization，釋放組織蛋白酶B降解HK2，同時(shí)抑制mTORC1信號(hào)，減少GLUT1轉(zhuǎn)錄，逆轉(zhuǎn)糖酵解依賴的耐藥。（2）抑制脂滴介導(dǎo)的耐藥：阿霉素耐藥乳腺癌細(xì)胞通過(guò)脂滴積累隔離藥物，抗HER2ADCs（T-DM1）載荷DM1可激活A(yù)MPK信號(hào)，抑制ACC活性，減少脂肪酸合成，同時(shí)促進(jìn)脂滴自噬降解（通過(guò)上調(diào)ATG7），增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度，逆轉(zhuǎn)脂滴介導(dǎo)的耐藥。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略逆轉(zhuǎn)代謝適應(yīng)性耐藥：打破腫瘤細(xì)胞的“代謝逃逸”（3）阻斷自噬介導(dǎo)的耐藥：放療或化療誘導(dǎo)的自噬可通過(guò)降解受損細(xì)胞器提供能量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活?？笴D44ADCs（如RG7356）載荷為自噬抑制劑氯喹衍生物，可阻斷溶酶體酸化，抑制自噬流，同時(shí)誘導(dǎo)溶酶體膜permeabilization，釋放組織蛋白酶D激活caspase凋亡通路，形成“自噬抑制-溶酶體損傷-細(xì)胞凋亡”協(xié)同效應(yīng)。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略調(diào)控腫瘤微環(huán)境代謝：改善免疫抑制與血管生成腫瘤微環(huán)境的代謝紊亂（如乳酸堆積、腺苷積累、色氨酸耗竭）是免疫抑制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。ADCs通過(guò)靶向基質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞，重塑代謝微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療效果。（1）減少乳酸積累：腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4（MCT4）分泌至TME，酸化微環(huán)境并誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化。抗CA9（碳酸酐酶IX）ADCs（如belzutifan）載荷為碳酸酐酶抑制劑，可減少CO2水合反應(yīng)生成碳酸，降低乳酸分泌，同時(shí)恢復(fù)TMEpH值，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能。（2）阻斷腺苷通路：CD73（外切酶）催化AMP生成腺苷，通過(guò)腺苷A2A受體抑制T細(xì)胞活化?？笴D73ADCs（如oleclumab）載荷為A2A受體拮抗劑，可在腫瘤微環(huán)境中局部高濃度阻斷腺苷信號(hào)，同時(shí)減少Treg浸潤(rùn)，改善CD8+/Treg比值，增強(qiáng)PD-1抗體的療效。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略調(diào)控腫瘤微環(huán)境代謝：改善免疫抑制與血管生成（3）逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝紊亂：IDO將色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活芳香烴受體（AhR）誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭?？笽DO1ADCs（如epacadostat）載荷為IDO1抑制劑，可減少犬尿氨酸生成，抑制AhR信號(hào)，同時(shí)促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：協(xié)同增效與擴(kuò)大治療窗口ADCs與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合可發(fā)揮“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)減少單藥治療的劑量限制性毒性。常見(jiàn)的聯(lián)合策略包括：（1）ADCs+雙糖酵解抑制劑：如T-DM1聯(lián)合2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖，己糖激酶抑制劑），可增強(qiáng)糖酵解阻滯，誘導(dǎo)ATP耗竭和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，臨床前研究顯示聯(lián)合用藥組的腫瘤抑制率較單藥提高40%。（2）ADCs+谷氨酰胺代謝抑制劑：如抗TROP2ADCs（sacituzumabgovitecan）聯(lián)合CB-839（GLS抑制劑），可阻斷谷氨酰胺來(lái)源的α-酮戊二酸，減少TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（伊立替康代謝產(chǎn)物SN-38）的敏感性。ADCs調(diào)控腫瘤代謝的核心策略聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：協(xié)同增效與擴(kuò)大治療窗口（3）ADCs+脂肪酸合成抑制劑：如抗HER2ADCs（T-DXd）聯(lián)合奧利司他（FASN抑制劑），可減少棕櫚酸合成，降低脂筏依賴的EGFR信號(hào)激活，同時(shí)增強(qiáng)ADCs的內(nèi)化效率，提高載荷釋放量。05挑戰(zhàn)與展望：ADCs代謝調(diào)控的未來(lái)方向挑戰(zhàn)與展望：ADCs代謝調(diào)控的未來(lái)方向盡管ADCs在腫瘤代謝調(diào)控中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：抗原異質(zhì)性與表達(dá)可變性腫瘤內(nèi)部的代謝異質(zhì)性（如糖酵解與OXPHOS表型共存）導(dǎo)致抗原表達(dá)不穩(wěn)定，例如HER2在乳腺癌中存在“灶性表達(dá)”，部分細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)，影響ADCs的靶向遞送效率。解決策略包括開發(fā)雙特異性ADCs（同時(shí)靶向兩個(gè)代謝相關(guān)抗原，如FRα和TfR1），或利用代謝影像學(xué)（如18F-FDGPET-CT、11C-谷氨氨酸PET）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤代謝狀態(tài)，指導(dǎo)ADCs的精準(zhǔn)使用。載荷的代謝脫靶效應(yīng)與毒性代謝調(diào)節(jié)型載荷（如GLS抑制劑、FASN抑制劑）在正常組織中也可能參與代謝調(diào)控，導(dǎo)致脫靶毒性。例如，谷氨酰胺是腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的重要能量來(lái)源，GLS抑制劑可能引起腹瀉和免疫抑制。解決策略包括開發(fā)組織特異性連接子（如腸道pH敏感連接子），或設(shè)計(jì)前藥載荷（需在腫瘤微環(huán)境中經(jīng)特異性酶激活為活性形式），減少全身暴露。代謝耐藥性的動(dòng)態(tài)演化腫瘤細(xì)胞可通過(guò)代謝通路代償（如糖酵解抑制后激活OXPHO