(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利PCT/US2021/0354002021WO2015/191677A1,2015.1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-21.一種制備(化合物1游離堿),與2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物1x與化合物2x的所述反應(yīng)在1,8-二氮雜雙環(huán)4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中化合物1x與化合物2x的所述反應(yīng)在約506.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中化合物1的所述鹽為化合物1的磷酸鹽，7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中化合物1游離堿與磷酸的所述反應(yīng)在溶劑組分存在下9.如權(quán)利要求6至8中任一項所述的方法，其中化合物1游離堿與磷酸的所述反應(yīng)在約3的正負(fù)10%。12.如權(quán)利要求6至11中任一項所述的方法，其中所述磷酸為約85重量%磷酸的水溶13.如權(quán)利要求6至12中任一項所述的方法，其中化合物1游離堿與磷酸的所述反應(yīng)還15.如權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，所述方法還包括通過包括使以下各者反應(yīng)的方法制備化合物2x:17.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其中化合物2xHC1與堿的所述反應(yīng)在約15℃至約18.如權(quán)利要求15至17中任一項所述的方法，所述方法還包括通過包括使以下各者反(化合物2b)19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中化合物2b與鹽酸的所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑組分存在下進(jìn)行。21.如權(quán)利要求18至20中任一項所述的方法，其中化合物2b與鹽酸的所述反應(yīng)在約6022.如權(quán)利要求18至21中任一項所述的方法，所述方法還包括通過包括使以下各者反(化合物2a)與N423.如權(quán)利要求22所述的方法，其中化合物2a與4-溴-3,5-二甲基吡唑的所述反應(yīng)在二氯化鈀(II)(Pd-118)。與使與(化合物2b);30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中化合物1c與氰甲基膦酸二乙酯在堿存在下的所述531.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑組分包含四氫呋喃、乙醇或其混合32.如權(quán)利要求29至31中任一項所述的方法物1c通過包括使以下各者反應(yīng)的方法制備：33.如權(quán)利要求32所述的方法，所述方法還包括制備化合物1b,其中化合物1b通過包括與34.如權(quán)利要求33所述的方法，所述方法還包括制備化合物1a,其中化合物1a通過包括使在堿存在下反應(yīng)以形成6使化合物1b與二乙酸碘苯和TEMPO反應(yīng)以以及A所述方法包括使3,5-二甲基-1H,1'B38.如權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述反應(yīng)在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中基于1當(dāng)量的所述式B7量的所述1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，其中術(shù)語“約”是指值的正負(fù)10%。41.如權(quán)利要求36至40中任一項所述的方法，其中基于1當(dāng)量的所述式B化合物，使用約1.0至約1.1當(dāng)量的所述3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑，其中術(shù)語“約”是指值的正負(fù)42.如權(quán)利要求36至41中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。43.如權(quán)利要求36至42中任一項所述的方法，其中3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑與所述式B化合物的所述反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述溶劑組分包含二甲亞砜。45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述溶劑組分包含二甲亞砜和二氯甲烷。46.如權(quán)利要求36至45中任一項所述的方法，所述方法還包括將所述式A化合物脫保護(hù)以形成式C化合物：C或其鹽。47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述脫保護(hù)包括使所述式A化合物在三烷基甲硅烷基鹵化物存在下反應(yīng)。48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述三烷基甲硅烷基鹵化物為三甲基甲硅烷基碘化物。49.如權(quán)利要求47至48中任一項所述的方法，其中所述脫保護(hù)在溶劑組分存在下進(jìn)行。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述溶劑組分包含二氯甲烷。51.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述溶劑組分包含二氯甲烷和甲醇。52.如權(quán)利要求47至51中任一項所述的方法，其中所述脫保護(hù)在約室溫下進(jìn)行。53.如權(quán)利要求47至52中任一項所述的方法，所述方法還包括使所述式C化合物或其鹽與胺堿反應(yīng)以形成所述式C化合物的游離堿形式。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述胺堿為三乙胺。55.如權(quán)利要求53或54所述的方法，其中所述式C化合物或其鹽與胺堿的所述反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述溶劑組分包含二氯甲烷。57.如權(quán)利要求53至56中任一項所述的方法，所述方法還包括使所述式C化合物的游離堿形式與化合物1a:8在堿和堿金屬鹵化物存在下反應(yīng)以形成化合物1:,或其鹽。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述堿為碳酸氫鹽堿。59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述堿為碳酸氫鈉。60.如權(quán)利要求57至59中任一項所述的方法，其中所述堿金屬鹵化物為氯化鋰。61.如權(quán)利要求57至60中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在約80℃至約90℃的溫度62.如權(quán)利要求57至61中任一項所述的方法，其中所述式C化合物的所述游離堿形式與化合物1a的所述反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述溶劑組分包含二甲亞砜。64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述溶劑組分包含二甲亞砜和乙酸異丙酯。65.如權(quán)利要求57至64中任一項所述的方法，所述方法還包括使化合物1與強(qiáng)酸反應(yīng)以形成化合物1的鹽形式。66.如權(quán)利要求57至64中任一項所述的方法，所述方法還包括使化合物1與鹽酸反應(yīng)以形成化合物1鹽酸鹽：o67.如權(quán)利要求66所述的方法，所述方法還包括使所述化合物1鹽酸鹽與碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成化合物1的游離堿形式。68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述碳酸氫鹽堿為碳酸氫鉀。69.如權(quán)利要求67或68所述的方法，所述方法還包括使化合物1的所述游離堿形式與磷酸反應(yīng)以形成化合物1磷酸鹽：970.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。71.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其中化合物1的所述游離堿形式與磷酸的所述反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述溶劑組分包含水。73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述溶劑組分包含水和異丙醇。74.如權(quán)利要求69至73中任一項所述的方法，所述方法還包括分離所述化合物1磷酸75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中所述化合物1磷酸鹽通過重結(jié)晶來分離。76.如權(quán)利要求74或75所述的方法，其中所述化合物1磷酸鹽通過從甲醇、異丙醇和甲基環(huán)己烷的混合物重結(jié)晶來分離。77.一種制備化合物1磷酸鹽的方法：化合物1磷酸鹽所述方法包括：使3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑與3-(氰亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下反應(yīng)以形成式A-1化合物：將所述式A-1化合物脫保護(hù)以形成式C-1化合物：使所述式C-1化合物的所述游離堿形式與化合物1a:在碳酸氫鈉和氯化鋰存在下反應(yīng)以形成化合物1:79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述化合物1磷酸鹽通過重結(jié)晶來分離。80.如權(quán)利要求78或79所述的方法，其中所述化合物1磷酸鹽通過從甲醇、異丙醇和甲11[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2020年6月2日提交的美國臨時專利申請第63/033,618號的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，所述專利申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。技術(shù)領(lǐng)域[0003]本申請?zhí)峁┝酥苽淇捎米鬟x擇性(Janus激酶1)JAK1抑制劑的4-[3-(氰甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺和其磷酸鹽，以及與其相關(guān)的鹽形式和中間體的方法。背景技術(shù)[0004]蛋白激酶(PK)調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細(xì)胞生長、存活、分化、器官形成、形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生等。蛋白激酶還在包括癌癥在內(nèi)的許多人類疾病中發(fā)揮特殊作用。細(xì)胞因子、低分子量多肽或糖蛋白調(diào)節(jié)宿主對敗血癥的炎癥反應(yīng)中所涉及的許多途徑。細(xì)胞因子影響細(xì)胞分化、增殖和活化，且可調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng)，以使宿主對病原體作出適當(dāng)反應(yīng)。多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)。有四種已知的哺乳動物JAK:JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也稱為Janus激酶、白細(xì)胞；JAKL;和L[0005]細(xì)胞因子刺激的免疫和炎癥反應(yīng)有助于疾病的發(fā)病機(jī)制：例如嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)等病理源于免疫系統(tǒng)的抑制，而過度活躍或不適當(dāng)?shù)拿庖?炎癥反應(yīng)有助于自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)以及例如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的病理(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人.(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。乳，且在圍產(chǎn)期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人確的紅細(xì)胞生成，Jak2-/-小鼠胚胎貧血且在交配后第12.5天左右死亡。[0007]JAK/STAT途徑，并且特別是所有四種JAK被認(rèn)為在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺病氣管炎和其它相關(guān)的下呼吸道炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。通過JAK發(fā)出信號的多種細(xì)胞因子與上呼吸道的炎癥性疾病/病況，例如那些影響鼻子和鼻竇的疾病/病癥(例如鼻炎和鼻竇炎)有關(guān)，無論是否為典型的過敏反應(yīng)。JAK/STAT途徑也與眼睛的炎癥性疾病/病況和慢性過敏反應(yīng)有關(guān)。[0008]癌癥中JAK/STAT的活化可能通過細(xì)胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或通過減少JAK信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性抑制因子，例如SOCS(抑制因子或細(xì)胞因子信號傳導(dǎo))或PIAS(活化STAT的蛋白質(zhì)抑制劑)而發(fā)生(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信號傳導(dǎo)以及JAK下游的其它途徑(例如Akt)的活化與許多癌癥類型的不良預(yù)后相關(guān)水平升高在惡病質(zhì)和/或慢性疲勞中起因果作用。因此，由于超出潛在抗腫瘤活性的原因，JAK抑制可能對癌癥患者有益。[0009]JAK2酪氨酸激酶可能對患有骨髓增生性病癥，例如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓化生伴骨髓纖維化(MMM)的患者有益(Levin等人，CancerCell,[0010]抑制JAK可能會使罹患皮膚免疫病癥(例如牛皮癬)和皮膚過敏的患者受益。牛皮癬的維持被認(rèn)為依賴于許多炎性細(xì)胞因子外加各種趨化因子和生長因子(JCI,113:1664-1675),其中許多通過JAK發(fā)出信號(AdvPharmacol.2000;47:113-74)。[0011]因此，不斷需要新的或改進(jìn)的抑制例如JAK等激酶的藥劑來開發(fā)旨在增強(qiáng)或抑制免疫和炎癥途徑的新的和更有效的藥物(例如用于器官移植的免疫抑制劑),以及用于預(yù)防和治療自身免疫性疾病、涉及過度活躍的炎癥反應(yīng)的疾病(例如濕疹)、過敏、癌癥(例如前列腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤)以及由其它治療劑引起的某些免疫反應(yīng)(例如皮疹或接觸性皮炎或腹瀉)的藥劑。JAK抑制劑目前正在開發(fā)中。雖然在文獻(xiàn)中有JAK抑制劑和其制備方法，但仍需要新的方法來制備這些抑制劑，所述抑制劑具有適用于制造銷售、有效、高質(zhì)量藥物產(chǎn)品的合適特性。本文所述的本公開針對此目的。發(fā)明內(nèi)容[0012]本公開提供了制備選擇性JAK1抑制劑4-[3-(氰甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其鹽形式，包括4-[3-(氰甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸鹽，以及與其相關(guān)的中間體化合物的方法。附圖說明[0013]圖1顯示了根據(jù)實施例1中所述的方法制備的化合物1磷酸的代表性差示掃描量熱法(DSC)跡線。[0014]圖2顯示了根據(jù)實施例1中所述的方法制備的化合物1磷酸的代表性熱重分析[0015]圖3顯示了根據(jù)實施例1中所述的方法制備的化合物1磷酸的代表性X射線粉末衍射(XRPD)跡線，所述跡線覆蓋有根據(jù)美國專利第9,382,231號中所述的方法制備的化合物1具體實施方式[0016]本公開提供了制備選擇性JAK1抑制劑，本文稱為“化合物1”的4-[3-(氰甲基)-3-(3’,5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(參見下文)的方法。所述化合物的游離堿在下文示出?；衔?游離堿[0018]本發(fā)明還提供了一種制備化合物1游離堿的磷酸鹽(參見下文),4-[3-(氰甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸鹽(本文稱為“化合物1磷酸鹽(Compound(Compound1phosphatesalt)”)的方法?；衔?磷酸鹽[0020]制備化合物1和其磷酸鹽的示例性方法公開于US2014/0343030中，其以引用方式整體并入本文中。本文提供的制備化合物1游離堿和其磷酸鹽的方法與US2014/0343030中公開的方法相比具有幾個優(yōu)點，使本文提供的方法更適合放大制造方法。例如，本文所述的示例性方法是提供高產(chǎn)率的會聚合成，與US2014/0343030中的線性合成相比增加了多步合成的功效。在約670克至約2000克范圍內(nèi)的規(guī)模上，中間產(chǎn)物，例如方案2(參見下文)中所示的那些的產(chǎn)率在約93%至約94%范圍內(nèi)。另外，在430克至約5800克范圍內(nèi)的規(guī)模上，方案5(參見下文)中所示的化合物1游離堿和其磷酸鹽的產(chǎn)率在約90%至約97%范圍內(nèi)。從制備(S)-2,4,5-三氟-N-[1,1,1-三氟丙-2-基]苯甲酰胺(化合物1a,方案2,參見下文)開始到化合物1游離堿的本文提供的方法的總產(chǎn)率在五步合成中為約68%至約70%,而使用US2014/0343030中的方法的總產(chǎn)率小于5%,從制備(S)-2,4,5-三氟-N-[1,1,1-三氟丙-2-基]苯甲酰胺開始到化合物1游離堿需要六個步驟。[0021]本文公開的方法提供大規(guī)模的良好產(chǎn)品純度和高產(chǎn)率。例如，在US2014/0343030中，4-{3-(氰甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺與4-溴-3,5-二甲基-1H-毗唑在鈀催化劑存在下的鈴木偶合反應(yīng)以產(chǎn)生化合物1游離堿導(dǎo)致低產(chǎn)率(低于約10%產(chǎn)率，實施例7),并且需要從產(chǎn)物中去除鈀污染物。在本文提供的示例性方法中，涉及鈀催化劑的鈴木偶合步驟在單獨的平行合成中進(jìn)行以產(chǎn)生聯(lián)吡唑化合物(化合物2x,方案1,參見下文),接著將其與(S)-4-(3-(氰亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,5-二氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺偶合以產(chǎn)生化合物1游離堿(方案5,參見下文)?；衔?x可容易地純化為高度結(jié)晶的HC1鹽。結(jié)晶過程使化合物2x比復(fù)雜的含多氮化合物1游離堿更容易純化以去除鈀雜質(zhì)。這代表了優(yōu)于需要低產(chǎn)率柱色譜分離的現(xiàn)有方法的優(yōu)勢。此外，在合成過程中較早放置鈀偶合步驟提高了總產(chǎn)率。[0022]另外，在與化合物1x的邁克爾加成反應(yīng)中使用聯(lián)吡唑化合物(化合物2x)出人意料地導(dǎo)致高度的區(qū)域選擇性。在一些實施方案中，區(qū)域選擇性為約20:1或更大，有利于所需區(qū)域異構(gòu)體，化合物1游離堿，而不是非所需區(qū)域異構(gòu)體(化合物R如下所示)?；陔娮有?yīng)，化合物R區(qū)域異構(gòu)體是預(yù)期產(chǎn)物，因為兩個供電子甲基使化合物2x的1H-NH基團(tuán)比1'H-NH基團(tuán)更親核。不受特定理論限制，據(jù)信1H-NH基團(tuán)處的空間位阻導(dǎo)致出乎意料的高度區(qū)域選擇性。化合物1游離堿化合物R(化合物1游離堿),[0030]反應(yīng)以形成化合物1游離堿或其鹽。[0031]在一些實施方案中，化合物1x與化合物2x的反應(yīng)在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和有機(jī)溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，有機(jī)溶劑組分包含二甲基甲酰溫度為約60℃。[0033]在一些實施方案中，制備化合物1游離堿的方法還包括反應(yīng)完成后的后處理。例滌。[0036]在一些實施方案中，化合物1游離堿與磷酸的反應(yīng)在約40℃至約70℃或約45℃至物1b);[0043]3a)使化合物1b與二乙酸碘苯和TEMPO反應(yīng)以形成[0047]在操作3a中，化合物1b可與二乙酸碘苯和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基淬滅反應(yīng)物?？煞蛛x兩相且可用水洗滌有機(jī)相。可在減壓下濃縮有機(jī)溶液以獲化合物1c可溶解于有機(jī)溶劑組分(例如乙醇和四氫呋喃)的混合物中。在一些實施方案中，實施方案中，方法還包括制備化合物1c,其中化合物1c可通過包括使化合物1b與二乙酸碘施方案中，方法還包括制備化合物1a,其中化合物1a可通過包括使(2S)-1,1,1-三氟丙-2-(II)(Pd-118)。在一些實施方案中，反應(yīng)在約80℃至約100℃或約90℃至約100℃的溫度下中將所得混合物加熱至約65℃至約70℃后維持約3.5小時?？煞蛛x各相且可使用乙酸乙酯包括制備化合物2xHC1,其中化合物2xHC1通過包括使化合物2b與鹽酸反應(yīng)的方法來制B[0065]在一些實施方案中，基于1當(dāng)量的式B化合物，使用小于1當(dāng)量的1,8-二氮雜雙環(huán)基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑。[0069]在一些實施方案中，基于1當(dāng)量的式B化合物，使用約1.0至約1.1當(dāng)量的3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑。[0070]在一些實施方案中，基于1當(dāng)量的式B化合物，使用約1.0至約1.1當(dāng)量的3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑。[0071]在一些實施方案中，3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑與式B化合物的反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。[0072]在一些實施方案中，3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑與式B化合物的反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，溶劑組分包含二甲亞砜。在一些實施方案中，溶劑組分包含二甲亞砜和二氯甲烷。[0073]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括將式A化合物脫保護(hù)以形成式C化合C[0076]在一些實施方案中，式A化合物的脫保護(hù)包括使式A化合物在強(qiáng)酸(例如鹽酸)存在下反應(yīng)。[0077]在一些實施方案中，式A化合物的脫保護(hù)包括使式A化合物在三烷基甲硅烷基鹵化物存在下反應(yīng)。[0078]在一些實施方案中，三烷基甲硅烷基鹵化物為三甲基甲硅烷基碘化物。[0079]在一些實施方案中，式A化合物的脫保護(hù)在溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，溶劑組分包含二氯甲烷。在一些實施方案中，溶劑組分包含二氯甲烷和甲醇。[0080]在一些實施方案中，式A化合物的脫保護(hù)在約室溫下進(jìn)行。[0081]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使式C化合物或其鹽與堿反應(yīng)以形成式C化合物的游離堿形式。[0082]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使式C化合物或其鹽與胺堿反應(yīng)以形成式C化合物的游離堿形式。[0083]在一些實施方案中，堿為三(C1??烷基)胺。[0084]在一些實施方案中，堿為三乙胺。[0085]在一些實施方案中，式C化合物或其鹽與胺堿的反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，溶劑組分包含二氯甲烷。[0086]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使式C化合物的游離堿形式與化合物1a反應(yīng)：[0088]以形成化合物1:[0091]在一些實施方案中，式C化合物的游離堿形式與化合物1a在堿和堿金屬鹵化物存在下反應(yīng)以形成化合物1:[0093]或其鹽。[0094]在一些實施方案中，堿為碳酸氫鹽堿。[0095]在一些實施方案中，堿為碳酸氫鈉。[0096]在一些實施方案中，堿金屬鹵化物為氯化鋰。[0097]在一些實施方案中，式C化合物的游離堿形式與化合物1a的反應(yīng)在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。[0098]在一些實施方案中，式C化合物的游離堿形式與化合物1a的反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，溶劑組分包含二甲亞砜。在一些實施方案中，溶劑組分包含二甲亞砜和乙酸異丙酯。[0099]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使化合物1與強(qiáng)酸反應(yīng)以形成化合物1的鹽形式。[0100]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使化合物1與鹽酸反應(yīng)以形成化合物1鹽酸鹽：[0102]在一些實施方案中，基于1當(dāng)量的化合物1,使用大于1當(dāng)量的鹽酸。[0103]在一些實施方案中，化合物1與鹽酸的反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。[0105]在一些實施方案中，鹽酸為鹽酸的異丙醇溶液。[0106]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使化合物1鹽酸鹽與堿反應(yīng)以形成化合物1的游離堿形式：[0108]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使化合物1鹽酸鹽與碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成化合物1的游離堿形式：[0111]在一些實施方案中，碳酸氫鉀為碳酸氫鉀水[0112]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括使化合物1的游離堿形式與磷酸反應(yīng)以形成化合物1磷酸鹽：[0114]如技術(shù)方案69所述的方法，其中化合物1的游離堿形式與磷酸的反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。[0115]在一些實施方案中，化合物1的游離堿形式與磷酸的反應(yīng)在溶劑組分存在下進(jìn)行。在一些實施方案中，溶劑組分包含水。在一些實施方案中，溶劑組分包含水和異丙醇。[0116]在一些實施方案中，本文提供的方法還包括分離化合物1磷酸鹽。[0117]在一些實施方案中，化合物1磷酸鹽通過重結(jié)晶分離。[0118]在一些實施方案中，通過從包含甲醇的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0119]在一些實施方案中，通過從包含異丙醇的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0120]在一些實施方案中，通過從包含甲基環(huán)己烷的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0121]在一些實施方案中，通過從包含甲醇、異丙醇和甲基環(huán)己烷中的一者或多者的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0122]在一些實施方案中，通過從包含甲醇、異丙醇和甲基環(huán)己烷的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0123]在一些實施方案中，通過從包含甲醇、異丙醇和甲基環(huán)己烷的溶劑組分重結(jié)晶；且隨后從包含甲醇和異丙醇的溶劑組分重結(jié)晶來分離化合物1磷酸鹽。[0124]在一些實施方案中，本申請還提供制備化合物1磷酸鹽的方法：化合物1磷酸鹽[0127]使3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑與3-(氰亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下反應(yīng)以形成式A-1化合物：[0129]將所述式A-1化合物脫保護(hù)以形成式C-1化合物：吡唑基(化合物2x)、3,5-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑鹽酸鹽(化合物2xHCl)、1-(1-乙氧基乙基)-3’,5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯(lián)吡唑(化合物2b)或1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物2a),或前述任一者的鹽。[0142]在一些實施方案中，本公開提供一種化合物，其為3,5-二甲基-1H,1'H-[4,4']聯(lián)吡唑基(化合物2x)或其鹽。[0143]在一些實施方案中，本公開提供一種化合物，其為(S)-4-(3-(氰亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,5-二氟-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯甲酰胺(化合物1x)、(S)-2,5-二氟-4-(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(化合物1c)、(S)-2,5-二氟-4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(化合物1b)或(S)-2,4,5-三氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(化合物1a),或前述任一者的鹽。[0145]如本文所用，術(shù)語“反應(yīng)”如本領(lǐng)域已知的那樣使用且通常是指化學(xué)試劑以允許它們在分子水平相互作用以實現(xiàn)化學(xué)或物理轉(zhuǎn)化的方式聚集在一起。在一些實施方案中，反應(yīng)涉及至少兩種試劑。在一些實施方案中，合成方法的反應(yīng)步驟或操作可涉及除試劑之外的一種或多種物質(zhì)，例如溶劑和/或催化劑。本文所述的方法的反應(yīng)步驟或操作可在適于制機(jī)片段的反應(yīng)步驟或操作結(jié)合使用。[0146]本文所述的方法可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何合適的方法監(jiān)測。例如，產(chǎn)物形成可通過光譜方式，例如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質(zhì)譜法；或通過色譜，例如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜(TLC)監(jiān)測。通過反應(yīng)獲得的化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法進(jìn)行純化。例如，在合適的吸附劑(例如硅常，化合物的純度通過物理方法確定，例如測量熔點(在固體的情況下)、獲得NMR光譜或進(jìn)來峰被去除，則可說所述化合物已被純化。在一些實施方案中，化合物為基本上純化的。[0147]化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。保護(hù)和去保護(hù)的需要以及適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的選擇可容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)可在例如WutsSons:NewYork,2006中找到，所述文獻(xiàn)以引用方式整體并入并文中。[0148]本文所述的方法的反應(yīng)可在技術(shù)人員容易確定的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。反應(yīng)溫度將取決于例如試劑和溶劑(如果存在)的熔點和沸點；反應(yīng)的熱力學(xué)(例如，劇烈放熱反應(yīng)可能需要在降低的溫度下進(jìn)行);和反應(yīng)動力學(xué)(例如，高活化能壘可能需要升高的溫度)?！案邷亍笔侵父哂谑覝?約22℃)的溫度。[0149]本文所述的反應(yīng)或方法可在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑可容易地由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。合適的溶劑可基本上不與起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物在反應(yīng)進(jìn)行的溫度(即可在溶劑的凍結(jié)溫度至溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)的溫度)下反應(yīng)。給定反應(yīng)可在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)步驟或操作，可選擇適合所述特定反濕形式或無水形式使用。[0150]化合物的外消旋混合物的拆分可通過本領(lǐng)域已知的多種方法中的任一者來進(jìn)行。例如，外消旋混合物的拆分可通過在裝有光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?的柱上進(jìn)行洗脫來進(jìn)行。合適的洗脫溶劑組成可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。[0152]本文提供的化合物(例如化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)為JAK抑制劑，更具體而言為選擇性JAK1抑制劑。JAK1選擇性抑制劑為相比于其它Janus激酶優(yōu)先抑制JAK1活性的化合物。例如，本文提供的化合物相對于JAK2、JAK3和TYK2中的一者或多者優(yōu)先抑制比)。在一些實施方案中，化合物對JAK1的選擇性比對JAK2的選擇性高約10倍。在一些實施[0153]JAK1在許多細(xì)胞因子和生長因子信號傳導(dǎo)途徑中起著核心作用，所述信號傳導(dǎo)途徑失調(diào)時會導(dǎo)致或促成疾病狀態(tài)。例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中IL-6水平升高，在所述疾病中它已被證明具有有害作用(Fonesca,J.E.等人，Autoimmunit由于IL-6至少部分通過JAK1發(fā)出信號，因此通過JAK1抑制直接或間接拮抗IL-6有望提供臨床益處(Guschin,D.,N.等人EmboJ14:1421,1995;Smolen,J.S.等人Lancet371:987,2008)。此外，在一些癌癥中，JAK1突變導(dǎo)致組成性的不期望的腫瘤細(xì)胞生長和存活(MullighanCG,ProcMed.205:751-8,2008)。在其它自身免疫性疾病和癌癥中，活化JAK1的炎性細(xì)胞因子的全身水平升高也可能導(dǎo)致疾病和/或相關(guān)癥狀。因此，患有此類疾病的患者可能會受益于JAK1抑制。JAK1的選擇性抑制劑可為有效的，同時避免了抑制其它JAK激酶的不必要的和潛在的不良影響。[0154]相對于其它JAK激酶，JAK1的選擇性抑制劑可能比選擇性較低的抑制劑具有多種治療優(yōu)勢。關(guān)于對JAK2的選擇性，許多重要的細(xì)胞因子和生長因子通過JAK2發(fā)出信號，包括例如促紅細(xì)胞生成素(Epo)和血小板生成素(Tpo)(ParganasE等人Cell.93:385-95,1998)。Epo為紅細(xì)胞生成的關(guān)鍵生長因子；因此，缺乏Epo依賴性信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)量減少和貧血(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。Tpo為JAK2依賴性生長因子的另一實例，在控制巨核細(xì)胞(產(chǎn)生血小板的細(xì)胞)的增殖和成熟中發(fā)揮核心作用(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。因此，減少的Tpo信號傳導(dǎo)會減少巨核細(xì)胞數(shù)量(巨核細(xì)胞減少)和降低循環(huán)血小板計數(shù)(血小板減少)。這可能會導(dǎo)致不希望和/或無法控制的出血。減少對其它JAK(例如JAK3和Tyk2)的抑制也可能是可取的，因為缺乏這些激酶的功能形式的人類已被證明罹患多種疾病，例如嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷或高免疫球蛋白E綜合征(Minegishi,Y等人Immunity25:745-55,2006;MacchiP此，相比于選擇性較低的抑制劑，與其它JAK的親和力降低的JAK1抑制劑在減少涉及免疫抑制、貧血和血小板減少的副作用方面將具有顯著優(yōu)勢。[0155]本公開的另一方面涉及通過向需要這種治療的個體施用治療有效量或劑量的本公開的化合物或其藥物組合物來治療個體(例如患者)的JAK相關(guān)疾病或病癥的方法。JAK相關(guān)疾病可包括與JAK的表達(dá)或活性，包括過度表達(dá)和/或異常活性水平直接或間接相關(guān)的任[0156]JAK相關(guān)疾病的實例包括涉及免疫系統(tǒng)的疾病，包括例如器官移植排斥(例如同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病)。[0157]JAK相關(guān)疾病的其它實例包括自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)羅恩氏病(Crohn'sdisease)、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎、自身免疫性甲狀腺病癥、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些實施方案中，自身免疫性疾病為自身免疫性大皰性皮膚病，例如尋常型天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。性皮炎、特應(yīng)性皮炎(特應(yīng)性濕疹)和鼻炎。JAK相關(guān)疾病的其它實例包括病毒性疾病，例如狀皰疹病毒(VZV)和人乳頭瘤病毒(HPV)。[0159]JAK相關(guān)疾病的其它實例包括與軟骨更新相關(guān)的疾病，例如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、化膿性或感染性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、痛風(fēng)營養(yǎng)不良、泰齊綜合征(Tietzesyndrome)、肋骨關(guān)節(jié)病、地方性變形性骨關(guān)節(jié)炎、姆塞萊尼病(Mseleni皮病或強(qiáng)直性脊柱炎。[0160]JAK相關(guān)疾病的其它實例包括先天性軟骨畸形，包括遺傳性軟骨溶解癥、軟骨發(fā)育不良和假性軟骨發(fā)育不良(例如小耳畸形、無耳癥(enotia)和干骺端軟骨發(fā)育不良)。[0161]JAK相關(guān)疾病或病況的其它實例包括皮膚病癥，例如牛皮癬(例如尋常型牛皮癬)、物質(zhì)(包括一些藥物)在局部施加時會引起皮膚致敏。在一些實施方案中，至少一種本公開的JAK抑制劑與引起不想要的致敏的藥劑一起共同施用或依序施用可有助于治療此類不想要的致敏或皮炎。在一些實施方案中，皮膚病癥通過局部施用至少一種本公開的JAK抑制劑來治療。[0162]在另外的實施方案中，JAK相關(guān)疾病為癌癥，包括那些以實體瘤為特征的癌癥(例波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、巨淋巴結(jié)增生癥(Castleman'sdisease)、子宮平滑肌肉瘤、黑色素瘤等)、血液癌癥(例如淋巴瘤、白血病例如急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或多發(fā)性骨髓瘤)和皮膚癌例如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和皮膚B細(xì)胞淋巴瘤。示例性CTCL包括塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和蕈樣肉芽腫。[0163]在一些實施方案中，本文所述的JAK抑制劑，或與其它JAK抑制劑(例如以引用方式整體并入本文中的美國公開案第20070135461號中報道的那些)的組合可用于治療炎癥相關(guān)癌癥。在一些實施方案中，癌癥與炎癥性腸病相關(guān)。在一些實施方案中，炎癥性腸病為潰瘍性結(jié)腸炎。在一些實施方案中，炎癥性腸病為克羅恩氏病。在一些實施方案中，炎癥相關(guān)癌癥為結(jié)腸炎相關(guān)癌癥。在一些實施方案中，炎癥相關(guān)癌癥為結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌。在一些實[0164]JAK相關(guān)疾病還可包括那些以下列表達(dá)為特征的疾?。篔AK2,例如在假激酶域中具有至少一個突變的那些(例如JAK2V617F);在假激酶域外具有至少一個突變的JAK2突變體；[0165]JAK相關(guān)疾病還可包括骨髓增殖性疾病(MPD),例如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(HES)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(SMCD)等。在一些實施方案中，骨髓增生性病癥為骨髓纖維化(例如原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)或真性紅細(xì)胞增多癥/原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(Post-PV/ETMF))。在一些實施方案中，骨髓增生性病癥為原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(Post-ETMF)。在一些實施方案中，骨髓增生性病癥為真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(Post-PVMF)。[0166]在一些實施方案中，本文所述的JAK抑制劑可進(jìn)一步用于治療有需要的患者的骨髓增生異常綜合征(MDS)。在一些實施方案中，所述患者依[0167]如本文所用，骨髓增生異常綜合征意在包括以一種或多種主要骨髓細(xì)胞譜系的無效造血為特征的異質(zhì)性和克隆性造血障礙。骨髓增生異常綜合征與骨髓衰竭、外周血細(xì)胞減少和進(jìn)展為急性髓性白血病(AML)的傾向相關(guān)。此外，在約50%的MDS病例中可檢測到克隆細(xì)胞遺傳學(xué)異常。在1997年，世界衛(wèi)生組織(WHO)聯(lián)合血液病理學(xué)會(SH)和歐洲血液病理學(xué)會(EAHP)提出了造血腫瘤的新分類(Harris等人，JClinOncol1999;17:3835-3849;國(FAB)分類的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，而且還結(jié)合了現(xiàn)有的遺傳、生物學(xué)和臨床特征來定義MDS的子步細(xì)化，以允許通過結(jié)合新的臨床和科學(xué)信息來對單系發(fā)育不良進(jìn)行精確和預(yù)后相關(guān)的亞TumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues.第4版LyonFrance:IARCPress;2008:88-103;Bunning和Germing,“Myelodysplasticsyndromes/neoplasms”第5章，[0168]表1.2008WHO新發(fā)性骨髓增生異常綜合征分類CN115836065B說明書18/46頁亞型難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育不良單或雙血細(xì)胞減少1個細(xì)胞系中≥10%的發(fā)育不良，<5%原始細(xì)胞難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(RARS)貧血，無原始細(xì)胞≥15%的紅系前體伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞，僅紅系發(fā)育不良，<5%原始細(xì)胞難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育不良血細(xì)胞減少，<1×10?/L單核細(xì)胞≥2個造血譜系中≥10%的發(fā)育不良，±15%環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞，<5%原始細(xì)胞難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1(RAEB-1)2%至4%原始細(xì)胞，<1×10?/L單核細(xì)胞單系或多系發(fā)育不良，無棒狀小體(Auerrod),5%至9%原始細(xì)胞難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2(RAEB-2)5%至19%原始細(xì)胞，<1×10?/L單核細(xì)胞原始細(xì)胞骨髓增生異常綜合征，未分類(MDS-U)血細(xì)胞減少單系或無發(fā)育不良但具與孤立的del(5q)相關(guān)的MDS貧血，血小板正?；蛟黾訂蜗导t系。孤立的del(5q),<5%原始細(xì)胞[0170]在一些實施方案中，骨髓增生異常綜合征為難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育不良[0171]在一些實施方案中，骨髓增生異常綜合征為難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞[0172]在一些實施方案中，骨髓增生異常綜合征為難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育不良。2)。[0175]在一些實施方案中，骨髓增生異[0176]在一些實施方案中，骨髓增生異常綜合征為與孤立的del(5q)相關(guān)的骨髓增生異[0177]在一些實施方案中，骨髓增生異常綜合征難以用紅細(xì)胞生成刺激劑治療。[0178]本公開還提供了通過施用含有本文提供的化合物的局部配制物來治療牛皮癬或其它皮膚病癥的方法。[0179]在一些實施方案中，本文所述的JAK抑制劑可用于治療肺動脈高壓。[0180]本公開還提供了一種通過施用本文提供的化合物來治療其它藥物的皮膚病學(xué)副作用的方法。例如，許多藥劑會導(dǎo)致不需要的過敏反應(yīng)，其可表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹或相關(guān)皮炎。具有此類不良副作用的示例性藥劑包括抗癌藥物，例如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼(erlotinib)等。本文提供的化合物可與具有不良皮膚病學(xué)副作用的藥劑組合(例如同時或依序)全身或局部(例如定位于皮炎附近)施用。在一些實施方案中，本文提供的化合物可與一種或多種其它藥物一起局部施用，其中其它藥物在不存在本文提供的化合物的情況下局部施用時引起接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸致敏或類似的皮膚病癥。因此，本公開的組合物包括含有本文提供的化合物和可引起皮炎、皮膚病或相關(guān)副作用的另一藥劑的局部配制物。[0181]另外的JAK相關(guān)疾病包括炎癥和炎癥性疾病。示例性炎癥性疾病包括結(jié)節(jié)病、眼部炎癥性疾病(例如，虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎或相如，包括鼻子和鼻竇的上呼吸道，例如鼻炎或鼻竇炎或下呼吸道，包括支氣管炎、慢性阻塞性肺病等)、炎癥性肌病例如心肌炎，和其它炎癥性疾病。在一病為瞼緣炎。[0182]本文所述的JAK抑制劑還可用于治療局部缺血再灌注損傷或與炎癥性局部缺血事件(例如中風(fēng)或心臟驟停)相關(guān)的疾病或病況。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療內(nèi)毒素驅(qū)動的疾病狀態(tài)(例如，旁路手術(shù)后的并發(fā)癥或?qū)е侣孕牧λソ叩穆詢?nèi)毒素狀態(tài))。本文所述的JAK抑制劑還可用于治療厭食癥、惡病質(zhì)或疲勞，例如由癌癥引起或與癌癥相關(guān)的所述的JAK抑制劑還可用于治療與缺氧或星形膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)的病況，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、癌癥或神經(jīng)變性。參見例如Dudley,A.C.等人Biochem.J.2005,390(Pt2):42和Sriram,K.等人J.Biol.Chem.2004,279(19):19936-47.電子版2004年3月2日，所述兩個文獻(xiàn)都以通過方式引用整體并入中。本文所述的JAK抑制劑可用于治療阿爾茨海默氏病[0183]本文所述的JAK抑制劑還可用于治療其它炎癥性疾病，例如全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和感染性休克。[0184]本文所述的JAK抑制劑還可用于治療痛風(fēng)和由例如良性前列腺肥大或良性前列腺增生引起的前列腺體積增大。[0185]其它JAK相關(guān)疾病包括骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎。骨吸收也可能與其它病況，例如激素失調(diào)和/或激素療法、自身免疫性疾病(例如骨肉瘤病)或癌癥(例如骨髓瘤)相關(guān)。由于JAK抑制劑引起的骨吸收減少可為約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。眼癥”旨在涵蓋干眼癥研討會(DEWS)最近一份官方報告中總結(jié)的疾病狀態(tài)，所述報告將干眼癥定義為“淚液和眼表的多因素疾病，會導(dǎo)致不適、視力障礙和淚膜不穩(wěn)定等癥狀，并可能對眼表造成損害。它伴隨淚膜滲透壓升高和眼表面炎癥增多”。Lemp,"TheDefinitionandClassificationofDryEyeDisease:ReportoftheDefinitionandSurface,5(2),75-92,2007年4月，其以引用癥選自水性淚液缺乏性干眼癥(ADDE)或蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼癥，或其適當(dāng)組合。在一些實施方案中，干眼癥為干燥綜合征干眼癥(SSDE)。在一些實施方案中，干眼癥為非干燥綜合征干眼[0187]在另一方面，本公開提供對有需要的患者治療結(jié)膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜(激光輔助原位角膜磨鑲術(shù))、屈光性角膜切除術(shù)或LASEK(激光輔助上皮下角膜磨鑲術(shù))相關(guān)的炎癥或疼痛；抑制與角膜移植、LASIK、屈光性角膜切除術(shù)或LASEK相關(guān)的視力喪失；或抑制移植排斥的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的本文提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0188]另外，本文提供的化合物，或與其它JAK抑制劑(例如以引用方式整體并入本文中的美國序列號11/637,545中報道的那些)的組合可用于治療與病毒感染相關(guān)的呼吸功能障[0189]在一些實施方案中，本公開提供如本文任何實施方案中所述的化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽，用于治療本文所述的任何疾病或病癥的方法。在一些實施方案中，本公開提供如本文任何實施方案中所述的化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽的用途，用于制備用于治療本文所述的任何疾病或病癥的方法的藥劑。[0190]在一些實施方案中，本公開提供如本文所述的化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于調(diào)節(jié)JAK1的方法。在一些實施方案中，本公開還提供如本文所述的化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備用于調(diào)節(jié)JAK1的方法的藥劑。[0191]如本文所用，術(shù)語“接觸”是指在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中將指定的部分聚集在一公開的化合物，以及例如將本文提供的化合物引入含有含JAK的細(xì)胞或純化制劑的樣品中。在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人體中探尋的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量。在一些實施方案中，治療有效量為約5mg至約1000mg,或約10mg至約500mg。[0194]如本文所用，術(shù)語“治療(treating/疾??；例如，抑制正在經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病、病況或病癥的病理或癥狀的個體的疾病、病況或病癥(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展);(2)減輕疾??；例如，減輕正在經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病、病況或病癥的病理或癥狀的個體的疾病、病況或病癥(即，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀),如降低疾病的嚴(yán)重程度。的疾病、病況或病癥，所述個體可能易感染所述疾病、病況或病癥但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病的病理學(xué)或癥狀。[0197]本文所述的方法還可包括施用一種或多種額外治療劑。可同時或依序向患者施用一種或多種額外治療劑。和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)的額外治療劑。能在實驗室中制造。BRM的實例包括IL-2、干擾素、各種類型的集落刺激因子(CSF、GM-CSF、G-CSF)、單克隆抗體如阿昔單抗(abciximab)、依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trasturzumab)和高劑量抗壞血酸。[0200]在一些實施方案中，抗TNF-α劑為英夫利昔單抗或依那西普。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自5-氮雜胞苷和地西他濱(decitabine)。(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、CC-11006和CC-[0203]在一些實施方案中，方法還包括施用選自以下的額外治療劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞CSF(GM-CSF)、紅細(xì)胞生成刺激劑[0204]在一些實施方案中，方法還包括向患者施用額外JAK抑制劑。在一些實施方案中，額外JAK抑制劑為托法替尼(tofacitinib)或魯索替尼(ruxolitinib)。056399中所述的那些，或其它藥劑可與本文所述的化合物組合用于治療JAK相關(guān)疾病、病癥或病況?？赏瑫r或依序向患者施用一種或多種額外藥劑。[0206]化學(xué)治療劑的實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷(etoposide)、卡莫司汀(car[0207]示例性類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松[0208]示例性Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO04/005281和美國序列號60/578,491中公開的屬類和種類的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述專利全部以引用方式整體并入本文中。[0209]示例性合適的Flt-3抑制劑包括如WO03/037347、WO03/099771和W04/046120中所公開的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述專利全部以引用方式整體并入本文中。[0210]示例性合適的RAF抑制劑包括如WO00/09495和WO05/028444中所公開的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述專利全部以引用方式整體并入本文中。01/064655、WO00/053595和WO01/014402中公開的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述專利全部以引用方式整體并入本文中。[0212]在一些實施方案中，本文提供的化合物(例如化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)可與一種或多種其它激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，特別是用于治療對伊馬替尼或其它激酶抑制劑耐藥的患者。[0213]在一些實施方案中，合適的化學(xué)治療劑可選自抗代謝劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑、鉑(gemcitabine)和氟尿嘧啶(5-FU)。[0215]在一些實施方案中，紫杉烷包括紫杉醇、AbraxaneR(用于可注射懸浮液的紫杉醇蛋白結(jié)合粒子)和TaxotereR(多西紫杉醇)。[0217]在一些實施方案中，拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑包括伊立替康(irinotecan)和拓?fù)涮婵礫0218]在一些實施方案中，蒽環(huán)類藥物包括多柔比星或多柔比星的脂質(zhì)體配制物。[0219]在一些實施方案中，化學(xué)治療劑為FOLFIRINOX(5-FU、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑)。在一些實施方案中，化學(xué)治療劑為吉西他濱和AbraxaneR(用于可注射懸浮液的紫杉醇蛋白結(jié)合粒子)。[0220]在一些實施方案中，本文提供的化合物(例如化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)可與化學(xué)治療劑組合用于治療癌癥，例如多發(fā)性骨髓瘤，且相較于對單獨化學(xué)治療劑的反應(yīng)，可改善治療反應(yīng)而不加劇其毒性作用。用于治療多發(fā)性骨髓瘤的額外藥劑的實例例如可包括但不限于美法侖、美法侖加潑尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和萬珂(Velcade)(硼替佐米)。用于治療多發(fā)性骨髓瘤的其它額外藥劑包括Bcr-Ab1、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑。加性或協(xié)同效應(yīng)是將本公開的JAK抑制劑與另一藥劑組合的所需結(jié)果。此外，在用本公開的JAK抑制劑治療后，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對例如地塞米松的藥劑的耐藥性可為可逆的。藥劑可與本文提供的化合物以單一或連續(xù)劑型組合，或者藥劑可作為單獨的劑型同時或依序施[0221]在一些實施方案中，例如地塞米松的皮質(zhì)類固醇與至少一種JAK抑制劑組合施用[0222]在一些另外的實施方案中，本文提供的化合物與其它治療劑的組合可在骨髓移植或干細(xì)胞移植之前、期間和/或之后施用于患者。[0223]在一些實施方案中，額外治療劑為氟輕松(fluocinoloneacetonide)(RetisertR)或利美索龍(rimexolone)(AL-2178,Vexol,Alcon)。[0224]在一些實施方案中，額外治療劑[0225]在一些實施方案中，額外治療劑為皮質(zhì)類固醇。在一些實施方案中，皮質(zhì)類固醇為[0226]在一些實施方案中，額外治療劑選自DehydrexT?(HollesLabs)、Civamide(Opko)、透明質(zhì)酸鈉(Vismed,Lantibio/TRBChemedia)、環(huán)孢素(STARG101(T)(睪酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(Senju-Ista)、吉法酯(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維萊明、強(qiáng)力霉素(ALTY-0501,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧戊環(huán)-2-氨甲酰，Can-FiteBiopharma)、伏環(huán)孢素(voclosporin)(LX212或LX214,LuxBiosciences)、ARG103格列酮(rivoglitazone)(DE011,DaiichiSanko)、TB4(RegeneRx)、0PH-01(Ophtalmis瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、0T-551(Othera)、PAI-2(Universityof(pimecrolimus)(AMS981,Novartis)、依碳酸氯替潑諾(loteprednoletabonate)、利妥昔單抗、地夸磷索四鈉(INS365,Inspire)、KLS-0611(Kissei酮、阿那白滯素、依法珠單抗、霉酚酸鈉、依那西普(EmbrelR)、羥氯喹、NGX267利度胺。[0227]在一些實施方案中，額外治療劑為抗血管生成劑、膽堿能激動劑、TRP-1受體調(diào)節(jié)酶抑制劑、RAF激酶抑制劑和FAK激酶抑制劑，例如以引用方式整體并入本文中的WO2006/056399中所述的那些。在一些實施方案中，額外治療劑為四環(huán)素衍生物(例如米諾環(huán)素或多[0228]在一些實施方案中，額外治療劑為烷化劑或DNA交聯(lián)劑；抗代謝物/去甲基化劑(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱或阿扎胞苷);抗激素療法(例如激素受體拮抗劑、SERM或芳香酶抑制劑);有絲分裂抑制劑(例如長春新堿或紫杉醇);拓?fù)洚悩?gòu)酶(I或II)抑制劑(例如米托蒽醌和伊立替康);凋亡誘導(dǎo)劑(例如ABT-737);核酸療法(例如反義或RNAi);核受體配體(例如激動劑和/或拮抗劑：全反式維甲酸或貝沙羅汀);表觀遺傳靶向劑，例如組蛋白去乙?；敢种苿?例如伏立諾他)、去甲基化劑(例如地西他濱);蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)劑，例如Hsp90抑制劑、泛素和/或泛素樣結(jié)合或去結(jié)合分子；或EGFR抑制劑(厄洛替尼)。[0229]在一些實施方案中，額外治療劑為緩和滴眼劑(也稱為“人工淚液”),其包括但不限于含有聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇(例如PEG400)或羧甲基纖維素的組合物。人工淚液可通過補(bǔ)償淚膜的潤濕和潤滑能力降低來幫助治療干眼癥。在一些實施方案中，額外治療劑為粘液溶解藥物，例如N-乙酰-半胱氨酸，其可與粘蛋白相互作用且因此降低淚膜的粘度。(包括甾體和非甾體抗炎劑)以及抗過敏劑。合適的藥劑的實例包括氨基糖苷類，例如阿米[0231]在一些實施方案中，本文提供的化合物可與免疫檢查點抑制劑組合用于治療例如癌癥的疾病。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子的抑制劑，例如CD27、的抑制性檢查點分子。在一些實施方案抑制劑和TGFR抑制劑的一種或多種劑組合使用。[0232]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。[0233]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為PD-1抑制劑，例如抗PD-1單克隆抗體。在一些實施方案中，抗PD-1單克隆抗體為納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)(也稱為MK-3475)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施方案中，抗PD-1單克隆抗體為納武單抗或帕博利珠單抗。在一些實施[0234]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單克為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施方案中，抗PD-L1單克隆抗體為MPDL3280A或[0235]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為CTLA-4的抑制劑，例如抗CTLA-4[0237]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為GITR的抑制劑，例如抗GITR抗體。[0238]在一些實施方案中，免疫檢查點分子的抑制劑為0X40的抑制劑，例如抗0X40抗體[0239]本公開的化合物可與一種或多種用于治療例如癌癥的疾病的藥劑組合使用。在一些實施方案中，所述試劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑。烷化劑的實例包括環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CY)、美法侖(melphalan,MEL)和苯達(dá)莫司汀(bendamustine)。在一些實施方案中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施方案中，皮質(zhì)類固醇為地塞米松(dexamethasone,DEX)。在一些實施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑為來那度胺(lenalidomide,LEN)或泊馬度胺(pomalidomide,POM)。[0241]當(dāng)用作藥物時，本文提供的化合物可以藥物組合物的形式施用。這些組合物可以藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方式制備，且可通過多種途徑施用，這取決于需要局部治療還是全身治療以及待治療的區(qū)域。施用可為局部的(包括透皮、表直腸遞送)、肺部的(例如，通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過霧化器；氣管內(nèi)或鼻顱內(nèi)施用，例如鞘內(nèi)或腦室內(nèi)施用。腸胃外施用可呈單次推注劑量的形式，或者可例如通過連續(xù)灌注泵。用于局部施用的藥物組合物和配制物可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝是必需的或期望的。[0242]本公開內(nèi)容還包括藥物組合物，其含有作為活性成分的例如化合物1游離堿和/或化合物1磷酸鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(賦形劑)。在一些實施方案中，組合物適合于局部施用。在制備本公開的組合物時，通常將活性組分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或以例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式封裝在這種載體中。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如多達(dá)10重量%活性化合物的軟膏劑、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠[0243]在制備配制物時，本文提供的化合物(例如，化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)可在與其它成分組合之前研磨以提供合適的粒度。如果化合物1游離堿或化合物1磷酸鹽是基本上不溶的，則可將其研磨至小于200目的粒度。如果化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽是基本上水溶性的，則可通過研磨來調(diào)節(jié)粒度以在配制物中提供基本上均勻的分布，例如約40[0244]可使用已知的研磨程序例如濕式研磨來研磨本文提供的化合物，以獲得適合于片劑形成和其它配制物類型的粒度。可通過本領(lǐng)域已知的方法(例如參見國際申請第WO2002/000196號)制備本文提供的化合物的精細(xì)(納米顆粒)制劑。領(lǐng)域已知的程序，可配制本公開的組合物以便在向患者施用后提供活性組分的快速、持續(xù)或延遲釋放。[0246]在一些實施方案中，藥物組合物包含硅化微晶纖維素(SMCC)和至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，硅化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素和約2%二氧化硅w/w。[0247]在一些實施方案中，組合物為持續(xù)釋放組合物，其包含至少化合物1游離堿和/或化合物1磷酸鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施方案中，組合物包含本文所述的化合物1游離堿或/或化合物1磷酸鹽，以及選自微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的至少一種組分。在一些實施方案中，組合物包含化合物1游離堿和/或化合物1磷酸鹽，以及微晶纖維素、乳糖一水合物和羥丙基甲基纖維素。在一些實施方案中，組合物包含化合物1游離堿和/或化合物1磷酸鹽，以及微晶纖維素、乳糖一水合物和聚環(huán)氧乙烷。在一些實施方案中，組合物還包含硬脂酸鎂或二氧化硅。在一些實施方案中，些實施方案中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208K4M(例如MethocelK4MPremierT)和/或羥丙基甲基纖維素2208K100LV(例如MethocelKOOLV)。在一些實施方案[0248]在一些實施方案中，使用濕法造粒工藝來生產(chǎn)組合物。在一些實施方案中，使用干法造粒工藝來生產(chǎn)組合物。[0249]組合物可配制成單位劑量形式，每個劑量含有約1至約1,000mg、約1mg至約100mg、1mg至約50mg和約1mg至10mg量為約1mg至約50mg或約1mg至約10mg活性成分。在一些實施方案中，每個劑量含有約10mg活性成分。在一些實施方案中，每個劑量含有約50mg活性成分。在一些實施方案中，每個劑量含有約25mg活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指適合用作人受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位均含有經(jīng)計算結(jié)合適合的藥物賦形劑可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)。和約1mg至10mg活性成分(例如化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)。優(yōu)選地，組合物包含約[0251]活性化合物(例如化合物1游離堿和化合物1磷酸鹽)可在廣泛的劑量范圍內(nèi)有效，且通常以藥學(xué)有效量施用。然而，應(yīng)理解，通常由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定實際施用的化合物者的體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。[0252]為了制備固體組合物如片劑，將主要活性組分與藥物賦形劑混合以形成包含本公開化合物的均質(zhì)混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)將這些預(yù)配制組合物稱為均質(zhì)時，活性成分典型地均勻地分散于整個組合物以使得組合物可以容易地細(xì)分成同樣有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊。然后將固體預(yù)配制物細(xì)分為包含例如約0.1mg至約1000mg的本公開的活性成分的上述類型的單位劑型。[0253]本公開的片劑或丸劑可被包衣或以其它方式復(fù)合以提供具有延長作用的優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為前者上的包封的形式。兩種組分可由腸溶層分開，所述腸溶層用于抵抗胃中的崩解并且允許內(nèi)部組分完整進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸和聚合酸與如蟲膠、十六醇和乙酸纖維素的材料的混合物。[0254]可摻入本文提供的化合物和組合物以口服或通過注射施用的液體形式包括水溶的調(diào)味乳劑，以及劑和類似的藥物媒劑。[0255]用于吸入或吹入的組合物包括藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑、或其混合物中的溶液和懸浮液、以及粉末。液體或固體組合物可含有如上所述的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，組合物通過口服或經(jīng)鼻呼吸道途徑施用以獲得局部或全身作用?？墒褂枚栊詺怏w將組合物霧化。霧化溶液可直接從霧化裝置吸入，或者霧化裝置可連接至面罩(facemaskstent)或間歇正壓呼吸機(jī)。溶液、懸浮液或粉末組合物可從以適當(dāng)方式遞送配制物的裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻施用。[0256]局部配制物可含有一種或多種常規(guī)載體。在一些實施方案中，軟膏可含有水和一種或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性載體。乳膏的載體組合物可基于水與甘油和一種或多種其它組分，例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯和鯨