免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的分級(jí)演講人CONTENTS引言免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的定義與發(fā)病機(jī)制免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用價(jià)值當(dāng)前分級(jí)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向總結(jié)目錄免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的分級(jí)01引言引言隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents,irAEs）的識(shí)別與管理成為臨床關(guān)注的核心議題。其中，免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)（immunetherapy-inducedhyperthyroidism,ITH）是常見(jiàn)的甲狀腺irAE之一，其發(fā)生率在不同ICIs中存在差異（抗PD-1/PD-L1抑制劑約為3%-8%，抗CTLA-4抑制劑可達(dá)10%-15%）。ITH不僅可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)心悸、多汗、體重下降等癥狀，還可能因未及時(shí)干預(yù)進(jìn)展為甲狀腺危象，甚至影響抗腫瘤治療的連續(xù)性。因此，建立科學(xué)、規(guī)范的ITH分級(jí)體系，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、個(gè)體化治療決策及預(yù)后判斷具有至關(guān)重要的臨床意義。本文將從ITH的定義、發(fā)病機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)梳理現(xiàn)有分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，深入分析各級(jí)別的臨床特征與管理策略，并探討當(dāng)前分級(jí)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向，以期為臨床工作者提供全面、實(shí)用的參考。02免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的定義與發(fā)病機(jī)制1ITH的定義與臨床特征免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)（ITH）是指患者接受ICIs治療后，新出現(xiàn)的甲狀腺激素（FT3、FT4）水平升高，伴隨促甲狀腺激素（TSH）水平降低，并伴有或不伴有甲狀腺相關(guān)臨床癥狀的一類(lèi)內(nèi)分泌不良反應(yīng)。需注意排除其他原因?qū)е碌募谞钕俟δ芸哼M(jìn)，如Graves病、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎的甲亢期、外源性甲狀腺激素?cái)z入過(guò)多等。ITH的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲亢類(lèi)似，但起病時(shí)間、癥狀嚴(yán)重程度及演變過(guò)程具有其特殊性：部分患者起病隱匿，僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常；部分患者可出現(xiàn)明顯高代謝癥狀（如心悸、手抖、怕熱多汗、易怒、食欲亢進(jìn)伴體重下降等）；極少數(shù)患者可進(jìn)展為甲狀腺危象，表現(xiàn)為高熱、心動(dòng)過(guò)速、煩躁不安、惡心嘔吐、意識(shí)障礙等危及生命的情況。2ITH的發(fā)病機(jī)制：從免疫紊亂到甲狀腺損傷ITH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為其核心是ICIs介導(dǎo)的免疫耐受失衡，導(dǎo)致甲狀腺自身免疫反應(yīng)的激活。具體而言，ICIs通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，使得活化的T細(xì)胞能夠識(shí)別甲狀腺組織上的自身抗原（如甲狀腺刺激激素受體TSHR、甲狀腺球蛋白Tg、甲狀腺過(guò)氧化物酶TPO等），啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答。從病理生理過(guò)程看，ITH可分為兩種主要類(lèi)型：-Graves病樣甲亢：與經(jīng)典Graves病類(lèi)似，主要由于甲狀腺刺激性抗體（TRAb）與TSHR結(jié)合，持續(xù)激活甲狀腺細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺激素過(guò)度分泌。此類(lèi)患者常伴有甲狀腺腫大，TRAb陽(yáng)性，部分患者可進(jìn)展為甲狀腺功能減退（甲減）或甲狀腺眼病。2ITH的發(fā)病機(jī)制：從免疫紊亂到甲狀腺損傷-破壞性甲狀腺炎相關(guān)甲亢：由免疫介導(dǎo)的甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，導(dǎo)致儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放入血，表現(xiàn)為一過(guò)性甲亢期（FT3、FT4升高，TSH降低），隨后進(jìn)入甲減期（FT3、FT4降低，TSH升高），最終多數(shù)患者甲狀腺功能可恢復(fù)正常。此類(lèi)患者TRAb通常陰性，甲狀腺超聲可能可見(jiàn)低回聲改變或血流信號(hào)豐富。值得注意的是，ITH的起病時(shí)間與ICIs的類(lèi)型及用藥周期密切相關(guān)：抗CTLA-4抑制劑相關(guān)ITH多在用藥后2-12周出現(xiàn)；抗PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)ITH可發(fā)生于治療早期（首次用藥后2-8周）或治療延遲期（用藥后3-6個(gè)月甚至更晚），少數(shù)患者甚至在停藥后出現(xiàn)。這種時(shí)間異質(zhì)性為早期識(shí)別帶來(lái)了挑戰(zhàn)，也凸顯了分級(jí)管理的重要性。03免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1常用通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：CTCAEv5.0目前，腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)的通用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)用最廣泛的是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）v5.0。該標(biāo)準(zhǔn)將甲狀腺功能亢進(jìn)分為1-5級(jí)，具體定義如下：1常用通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：CTCAEv5.0|分級(jí)|定義||------|------||1級(jí)|無(wú)癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室異常：FT4或FT3升高，TSH降低（無(wú)癥狀或癥狀輕微，無(wú)需治療）||2級(jí)|癥狀需要治療：FT4或FT3升高，TSH降低，伴有需要藥物干預(yù)的癥狀（如心悸、多汗等），但不影響日常生活活動(dòng)||3級(jí)|嚴(yán)重癥狀或不可逆后果：FT4或FT3顯著升高，TSH顯著降低，伴有嚴(yán)重癥狀（如顯著心動(dòng)過(guò)速、體重明顯下降、心律失常等），影響日常生活活動(dòng)，或出現(xiàn)不可逆的并發(fā)癥（如甲狀腺危象前狀態(tài)）||4級(jí)|危及生命：甲狀腺危象、嚴(yán)重心律失常（如室性心動(dòng)過(guò)速、房顫伴快速心室率）、高血壓危象等，需要緊急干預(yù)|1常用通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：CTCAEv5.0|分級(jí)|定義||5級(jí)|死亡|CTCAEv5.0的優(yōu)勢(shì)在于其通用性和規(guī)范性，適用于所有抗腫瘤治療相關(guān)的不良反應(yīng)，便于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)一收集與跨研究比較。然而，該標(biāo)準(zhǔn)也存在局限性：其一，對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的“升高”“顯著升高”缺乏明確量化標(biāo)準(zhǔn)（如FT4的具體數(shù)值范圍），可能導(dǎo)致臨床判斷的主觀性；其二，未充分考慮ITH的特殊性，如破壞性甲狀腺炎相關(guān)甲亢的一過(guò)性特征、與ICIs用藥周期的關(guān)聯(lián)性等；其三，對(duì)癥狀的描述較為籠統(tǒng)，如“需要藥物干預(yù)的癥狀”在臨床實(shí)踐中可能因醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不同而存在差異。2針對(duì)免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的特異性分級(jí)探索鑒于CTCAEv5.0在ITH管理中的局限性，近年來(lái)部分學(xué)者和臨床研究嘗試提出更具針對(duì)性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以更好地指導(dǎo)ITH的臨床決策。以下為幾種具有代表性的探索：2針對(duì)免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的特異性分級(jí)探索2.1基于甲狀腺功能動(dòng)態(tài)變化的分級(jí)有學(xué)者提出，ITH的分級(jí)應(yīng)結(jié)合甲狀腺功能的動(dòng)態(tài)演變趨勢(shì)，而非僅依賴(lài)單次檢測(cè)指標(biāo)。例如：-輕度ITH（1級(jí)）：FT4或FT3輕度升高（高于正常上限1.5倍以?xún)?nèi)），TSH降低，無(wú)臨床癥狀，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提示甲狀腺功能趨于穩(wěn)定或逐漸恢復(fù)。-中度ITH（2級(jí)）：FT4或FT3中度升高（高于正常上限1.5-3倍），TSH顯著降低，伴有輕微臨床癥狀，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提示甲狀腺功能持續(xù)異?；蚓徛M(jìn)展。-重度ITH（3級(jí)）：FT4或FT3重度升高（高于正常上限3倍以上），TSH不可測(cè)，伴有明顯臨床癥狀，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提示甲狀腺功能進(jìn)行性惡化或出現(xiàn)并發(fā)癥（如肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂等）。該分級(jí)的優(yōu)勢(shì)在于強(qiáng)調(diào)“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”，更符合ITH可能為一過(guò)性或遷延性的特點(diǎn)，有助于早期識(shí)別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。但缺點(diǎn)是需要多次復(fù)查甲狀腺功能，增加了醫(yī)療成本和患者負(fù)擔(dān)。2針對(duì)免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的特異性分級(jí)探索2.2結(jié)合抗體類(lèi)型與影像學(xué)特征的分級(jí)1考慮到ITH的發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性（Graves病樣vs破壞性甲狀腺炎），有研究提出聯(lián)合甲狀腺自身抗體（TRAb、TPOAb）和超聲特征進(jìn)行分級(jí)：2-1級(jí)（免疫介導(dǎo)甲狀腺炎早期）：FT4/FT3升高，TSH降低，TRAb陰性，TPOAb可陽(yáng)性，超聲甲狀腺無(wú)腫大或輕度彌漫性回聲減低，血流信號(hào)輕度增多。3-2級(jí)（Graves病樣甲亢）：FT4/FT3升高，TSH降低，TRAb陽(yáng)性，超聲甲狀腺?gòu)浡阅[大，血流信號(hào)顯著增多呈“火海征”。4-3級(jí)（破壞性甲狀腺炎甲亢期）：FT4/FT3升高，TSH降低，TRAb陰性，超聲甲狀腺體積正?；蚩s小，低回聲區(qū)（提示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)），血流信號(hào)減少。2針對(duì)免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的特異性分級(jí)探索2.2結(jié)合抗體類(lèi)型與影像學(xué)特征的分級(jí)該分級(jí)試圖通過(guò)抗體和影像學(xué)特征反推發(fā)病機(jī)制，為治療策略提供依據(jù)（如Graves病樣甲亢可能需要抗甲狀腺藥物，而破壞性甲狀腺炎甲亢可能僅需對(duì)癥支持）。但目前TRAb檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化程度不足，不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可能存在差異，且超聲特征的主觀性較強(qiáng)，限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。2針對(duì)免疫治療相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的特異性分級(jí)探索2.3基于臨床風(fēng)險(xiǎn)分層的分級(jí)部分臨床中心根據(jù)ITH對(duì)患者腫瘤治療及生活質(zhì)量的影響，提出“風(fēng)險(xiǎn)分層分級(jí)”：-低風(fēng)險(xiǎn)ITH（1級(jí)）：無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室異常輕微（FT4<1.5倍正常上限），不影響ICIs治療，僅需監(jiān)測(cè)。-中風(fēng)險(xiǎn)ITH（2級(jí)）：有癥狀但可控（如口服β受體阻滯劑后心悸緩解），F(xiàn)T41.5-3倍正常上限，需調(diào)整抗腫瘤治療（如延遲ICIs輸注）并啟動(dòng)抗甲狀腺治療。-高風(fēng)險(xiǎn)ITH（3-4級(jí)）：癥狀嚴(yán)重（如甲狀腺危象、心律失常）或FT4>3倍正常上限，需永久停用ICIs，并緊急給予抗甲狀腺藥物、糖皮質(zhì)激素甚至血漿置換等綜合治療。該分級(jí)的核心是“以患者為中心”，平衡抗腫瘤治療與內(nèi)分泌管理的需求，更具臨床實(shí)用性。但尚未形成統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，需更多研究驗(yàn)證其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。3不同分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的比較與臨床適用性綜合來(lái)看，CTCAEv5.0仍是目前臨床實(shí)踐中最常用的ITH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其規(guī)范性和通用性使其成為臨床試驗(yàn)和日常管理的“通用語(yǔ)言”；而基于動(dòng)態(tài)變化、抗體影像、風(fēng)險(xiǎn)分層的特異性分級(jí)則是對(duì)CTCAEv5.0的補(bǔ)充和完善，旨在提高ITH管理的精準(zhǔn)性。臨床工作中，可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上報(bào)，需嚴(yán)格遵循CTCAEv5.0；對(duì)于臨床個(gè)體化決策，可結(jié)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、抗體及影像學(xué)特征，綜合評(píng)估ITH的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)，制定針對(duì)性的治療方案。04分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用價(jià)值1指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與早期干預(yù)ITH分級(jí)最核心的臨床價(jià)值在于指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期干預(yù)。例如：-1級(jí)ITH：患者通常無(wú)癥狀或癥狀輕微，風(fēng)險(xiǎn)較低，僅需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能（每1-2周復(fù)查1次FT4、FT3、TSH），無(wú)需特殊治療，可繼續(xù)ICIs治療。但需警惕進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于TRAb陽(yáng)性或甲狀腺超聲提示血流信號(hào)豐富的患者，應(yīng)適當(dāng)縮短監(jiān)測(cè)間隔。-2級(jí)ITH：患者存在明顯癥狀，需啟動(dòng)藥物治療（如β受體阻滯劑控制心悸癥狀，抗甲狀腺藥物甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成），并同時(shí)考慮延遲ICIs治療（通常推遲1-2周，待癥狀緩解后再繼續(xù)）。此時(shí)需密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)（如甲巰咪唑可能導(dǎo)致肝功能損傷、粒細(xì)胞減少等），并根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量。1指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與早期干預(yù)-3-4級(jí)ITH：患者癥狀嚴(yán)重或出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，需永久停用ICIs，并緊急啟動(dòng)綜合治療：甲狀腺危象患者需給予丙硫氧嘧啶（抑制激素合成）、碘劑（抑制激素釋放）、氫化可的松（減輕應(yīng)激反應(yīng)）、β受體阻滯劑（控制心率）及降溫、補(bǔ)液等支持治療；對(duì)于合并嚴(yán)重心律失常的患者，需請(qǐng)心血管科會(huì)診，必要時(shí)行電復(fù)律或抗心律失常藥物治療。2優(yōu)化抗腫瘤治療決策ITH分級(jí)直接影響抗腫瘤治療的連續(xù)性和策略調(diào)整。一般而言：-1級(jí)ITH：可繼續(xù)ICIs治療，但需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。-2級(jí)ITH：若經(jīng)治療后癥狀控制良好（1-2周內(nèi)FT4下降、TSH回升），可考慮恢復(fù)ICIs治療，但需密切觀察；若癥狀控制不佳或甲狀腺功能持續(xù)惡化，應(yīng)延遲或永久停用ICIs。-3-4級(jí)ITH：通常需永久停用ICIs，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)甲狀腺危象、不可逆的心血管并發(fā)癥或甲狀腺功能長(zhǎng)期無(wú)法恢復(fù)時(shí)。但對(duì)于腫瘤負(fù)荷高、無(wú)其他有效治療手段的患者，在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比后，可在甲狀腺功能穩(wěn)定后嘗試重啟ICIs，但需密切監(jiān)測(cè)。此外，ITH的分級(jí)結(jié)果還可為后續(xù)免疫治療（如換用其他類(lèi)型的ICIs）提供參考。例如，對(duì)于因2級(jí)ITH停用抗PD-1抑制劑的患者，若甲狀腺功能恢復(fù)良好，后續(xù)換用抗CTLA-4抑制劑時(shí)需格外警惕ITH復(fù)發(fā)，應(yīng)更頻繁監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。3預(yù)后判斷與患者教育ITH分級(jí)與患者預(yù)后密切相關(guān)?？傮w而言，1級(jí)ITH預(yù)后良好，多數(shù)患者甲狀腺功能可恢復(fù)正常；2級(jí)ITH經(jīng)規(guī)范治療后，多數(shù)可在4-8周內(nèi)癥狀緩解，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)；3-4級(jí)ITH預(yù)后較差，部分患者可能進(jìn)展為永久性甲減（需終身左甲狀腺素替代治療），或因甲狀腺危象導(dǎo)致多器官功能衰竭甚至死亡。基于分級(jí)結(jié)果，臨床醫(yī)生可向患者進(jìn)行針對(duì)性的健康教育：1級(jí)ITH患者需告知其定期復(fù)查的重要性，避免自行停藥或調(diào)整劑量；2-3級(jí)ITH患者需強(qiáng)調(diào)藥物治療的依從性，指導(dǎo)其識(shí)別藥物不良反應(yīng)（如出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛需警惕粒細(xì)胞缺乏，出現(xiàn)皮膚黃疸需警惕肝損傷），并告知甲狀腺功能恢復(fù)的時(shí)間預(yù)期，減輕患者焦慮。05當(dāng)前分級(jí)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向1現(xiàn)有分級(jí)的局限性盡管ITH分級(jí)體系在臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用，但仍存在以下局限性：-標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：目前尚無(wú)針對(duì)ITH的全球公認(rèn)的特異性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，臨床工作中常以CTCAEv5.0為主，輔以各中心的經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整，導(dǎo)致不同研究間的分級(jí)結(jié)果難以比較，影響數(shù)據(jù)的meta分析和臨床指南的制定。-動(dòng)態(tài)評(píng)估不足：現(xiàn)有分級(jí)多基于單次檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床癥狀，未能充分反映ITH的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程（如破壞性甲狀腺炎從甲亢期到甲減期的轉(zhuǎn)變）。-個(gè)體化差異未被充分考慮：ITH的嚴(yán)重程度和預(yù)后受多種因素影響，包括患者年齡、基礎(chǔ)甲狀腺疾病（如橋本甲狀腺炎）、ICIs類(lèi)型（單藥vs聯(lián)合用藥）、合并用藥（如胺碘酮）等，現(xiàn)有分級(jí)未能充分納入這些個(gè)體化因素。1現(xiàn)有分級(jí)的局限性-生物標(biāo)志物的缺乏：目前ITH的診斷和分級(jí)主要依賴(lài)甲狀腺功能和臨床癥狀，缺乏特異性的生物標(biāo)志物（如血清甲狀腺球蛋白、miRNA、炎癥因子等）來(lái)早期預(yù)測(cè)ITH的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后。2未來(lái)發(fā)展方向針對(duì)上述挑戰(zhàn)，未來(lái)ITH分級(jí)體系的發(fā)展可從以下方向探索：-建立ITH特異性分級(jí)共識(shí)：通過(guò)多中心、大樣本的臨床研究，結(jié)合免疫治療特點(diǎn)、甲狀腺功能動(dòng)態(tài)變化、抗體及影像學(xué)特征，制定針對(duì)ITH的分級(jí)共識(shí)，明確各級(jí)別的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)閾值、癥狀描述及治療建議，以提高臨床規(guī)范性和可比性。-整合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與人工智能技術(shù)：利用連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能數(shù)據(jù)，結(jié)合人工智能算法構(gòu)建ITH進(jìn)展預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)早期預(yù)警和個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層。例如，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)分析患者用藥后的FT4、TSH變化趨勢(shì)，預(yù)測(cè)其進(jìn)展為2級(jí)以上ITH的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)早期干預(yù)。-納入多維度個(gè)體化因素：在分級(jí)體系中整合患