免疫治療相關腎上腺危象的分級搶救演講人04/ICI-AC的分級標準與搶救流程03/ICI-AC的臨床表現(xiàn)與早期識別02/ICI-AC的病理生理與危險因素01/引言：免疫治療時代腎上腺危象的挑戰(zhàn)與應對06/預防與患者管理05/特殊情況的處理策略目錄07/總結：分級搶救是ICI-AC救治的核心策略免疫治療相關腎上腺危象的分級搶救01引言：免疫治療時代腎上腺危象的挑戰(zhàn)與應對引言：免疫治療時代腎上腺危象的挑戰(zhàn)與應對隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤治療中的廣泛應用，其相關不良反應（irAEs）已成為臨床關注的焦點。其中，免疫治療相關腎上腺危象（ICI-AC）雖發(fā)生率較低（約1%-5%），但起病隱匿、進展迅速，若不及時干預，死亡率可高達50%以上。作為一線臨床工作者，我們深刻體會到：ICI-AC的救治成功與否，不僅依賴于對腎上腺危象病理生理機制的深刻理解，更取決于基于病情分級的精準搶救策略。本文將從病理生理、早期識別、分級標準、搶救流程、特殊情況處理及預防隨訪六個維度，系統(tǒng)闡述ICI-AC的分級搶救體系，旨在為臨床實踐提供規(guī)范化、個體化的救治思路。02ICI-AC的病理生理與危險因素1病理生理機制ICIs（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗體）通過解除T細胞免疫抑制，增強抗腫瘤效應，但同時也可能導致免疫系統(tǒng)攻擊自身腺體。腎上腺危象的核心病理生理為：活化的T細胞浸潤腎上腺皮質，引起腎上腺炎，導致腎上腺皮質激素（糖皮質激素、鹽皮質激素）分泌急性衰竭。具體而言：-糖皮質激素缺乏：皮質醇合成急劇減少，無法應對應激狀態(tài)，表現(xiàn)為低血壓、電解質紊亂（低鈉、高鉀）、低血糖等；-鹽皮質激素缺乏：醛固酮分泌不足，腎小管鈉重吸收障礙，加重低血壓、脫水和高鉀血癥；-腎上腺皮質破壞程度：部分患者可合并腎上腺結構破壞（影像學顯示腎上腺腫大或壞死），導致激素替代需求終身化。2高危因素識別臨床工作中，需警惕以下高危人群，提前進行風險分層：-藥物因素：CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑時，腎上腺炎發(fā)生率顯著升高（3%-5%）；高劑量ICIs或與其他免疫調(diào)節(jié)藥物（如干擾素-α）聯(lián)用；-患者因素：既往自身免疫性疾病史（如Addison病、甲狀腺功能減退）、腎上腺手術史或長期使用外源性糖皮質激素；-腫瘤因素：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等高ICI使用瘤種，或腫瘤本身腎上腺轉移（需與免疫性腎上腺炎鑒別）。03ICI-AC的臨床表現(xiàn)與早期識別1非特異性前驅癥狀腎上腺危象的早期表現(xiàn)缺乏特異性，極易被誤診為“腫瘤進展”“化療副作用”或“患者焦慮”。需重點關注以下癥狀組合，尤其是治療期間新出現(xiàn)的或進行性加重的癥狀：-全身癥狀：乏力（無法通過休息緩解）、體重下降（短期內(nèi)>5%）、食欲減退、惡心嘔吐（非噴射性，頻繁發(fā)作）；-神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、情緒淡漠、注意力不集中；-心血管系統(tǒng)：體位性低血壓（從臥位到立位收縮壓下降>20mmHg）、心率增快（靜息心率>100次/分）。2典型危象表現(xiàn)當病情進展至危象階段，可出現(xiàn)“三聯(lián)征”及多器官功能障礙：-循環(huán)衰竭：收縮壓<90mmHg（或較基礎值下降>40mmHg），四肢濕冷、皮膚花斑，嚴重時休克（中心靜脈壓<5mmHg，尿量<0.5ml/kg/h）；-電解質紊亂：低鈉血癥（<130mmol/L，常<120mmol/L）、高鉀血癥（>5.5mmol/L，可致心律失常）、低鎂血癥（<0.5mmol/L）；-代謝紊亂：低血糖（<3.9mmol/L，表現(xiàn)為大汗、心悸、意識障礙）；-意識障礙：煩躁不安、譫妄、昏睡甚至昏迷，與皮質醇缺乏導致的中樞神經(jīng)遞質紊亂相關。3輔助檢查的早期預警價值早期識別是分級搶救的前提，對于高?；颊呋虺霈F(xiàn)可疑癥狀者，需立即完善以下檢查：-激素水平：晨8點血清皮質醇（基礎值<3μg/dL高度提示腎上腺皮質功能不全，3-10μg/dL需結合ACTH判斷）；ACTH（>100pg/mL提示原發(fā)性腎上腺功能不全，正?；蚪档托杈枥^發(fā)性）；-電解質與血糖：低鈉、高鉀、低血糖是危象的“實驗室警報”；-影像學檢查：腎上腺CT平掃（腎上腺腫大、密度不均提示腎上腺炎；腎上腺鈣化或萎縮提示慢性腎上腺皮質功能不全）；-自身抗體：抗腎上腺皮質抗體（ACA）、21-羥化酶抗體（21-OHAb）陽性提示自身免疫性損傷（特異性>90%，但敏感性較低）。3輔助檢查的早期預警價值臨床反思：我曾接診一位接受PD-1聯(lián)合CTLA-4治療的肺癌患者，治療第8周出現(xiàn)“乏力、惡心”，當時僅考慮“化療后骨髓抑制”，未及時檢測皮質醇，3天后患者突發(fā)意識喪失、血壓驟降，急診檢測皮質醇0.8μg/dL、ACTH1200pg/mL——這一案例警示我們：對ICI治療中任何“無法解釋的非特異性癥狀”，均需將腎上腺功能評估納入急診鑒別診斷。04ICI-AC的分級標準與搶救流程ICI-AC的分級標準與搶救流程基于病情嚴重程度、血流動力學狀態(tài)及器官功能障礙情況，我們將ICI-AC分為四級（輕度、中度、重度、危重度），并制定差異化搶救策略。這一分級體系參考了美國內(nèi)分泌學會（AACE）腎上腺危象指南，結合ICIs特性優(yōu)化而成。1輕度腎上腺危象（Grade1）定義：存在腎上腺皮質功能不全的非特異性癥狀（如乏力、惡心、體位性低血壓），但血壓正常（收縮壓≥90mmHg），無意識障礙或電解質紊亂（血鈉≥130mmol/L，血鉀≤5.5mmol/L），且無快速進展證據(jù)。搶救流程：-立即停用ICIs：永久停用所有免疫檢查點抑制劑；-糖皮質激素替代：口服氫化可的松20-30mg/d（分次給藥：晨起15-20mg，下午5-10mg），模擬生理分泌節(jié)律；-監(jiān)測與隨訪：每日評估癥狀變化，3天后復查電解質、皮質醇，若癥狀改善，維持劑量2周后逐漸減至生理替代量（氫化可的松15-20mg/d）；若癥狀無緩解或加重，升級至中度搶救；1輕度腎上腺危象（Grade1）-患者教育：告知癥狀復發(fā)信號（如乏力加重、嘔吐），囑其避免感染、過度勞累等應激因素。2中度腎上腺危象（Grade2）定義：有明顯臨床癥狀（如頻繁嘔吐、無法進食、體位性低血壓），收縮壓90-89mmHg（或較基礎值下降20-30mmHg），伴輕度電解質紊亂（血鈉120-129mmol/L，血鉀5.5-6.0mmol/L），無意識障礙或休克。搶救流程：-停用ICIs：永久停用；-靜脈糖皮質激素沖擊：氫化可的松100mg靜脈推注（5-10分鐘內(nèi)完成），隨后以50-100mg/6h持續(xù)靜脈滴注或分次靜推，24小時總量200-300mg；-補液治療：生理鹽水500-1000ml靜脈滴注（第一個4小時），根據(jù)脫水程度調(diào)整速度（目標尿量>0.5ml/kg/h）；2中度腎上腺危象（Grade2）-電解質糾正：血鈉<125mmol/L時，補充3%高滲鹽水（100-150ml緩慢靜滴，監(jiān)測血鈉升高速度<0.5mmol/L/h）；血鉀>6.0mmol/L時，給予10%葡萄糖酸鈣10ml靜推（拮抗心肌毒性）、胰島素+葡萄糖（4-6U胰島素+50%葡萄糖20ml靜推）；-監(jiān)測升級：每2小時監(jiān)測血壓、心率、電解質，若收縮壓穩(wěn)定>90mmHg、電解質紊亂糾正，24小時后過渡為口服替代（氫化可的松20-25mg/d）；若血壓仍不穩(wěn)定，升級至重度搶救。3重度腎上腺危象（Grade3）定義：收縮壓<90mmHg（需小劑量升壓藥維持，如多巴胺≤5μg/kg/min），伴中重度電解質紊亂（血鈉<120mmol/L，血鉀>6.0mmol/L）或低血糖（<2.8mmol/L），出現(xiàn)意識模糊、躁動或嗜睡，但無多器官功能衰竭（如急性腎損傷、呼吸衰竭）。搶救流程：-多學科協(xié)作（MDT）啟動：立即聯(lián)系內(nèi)分泌科、ICU、急診科，組建搶救小組；-液體復蘇：雙通路靜脈補液：生理鹽水1000-1500ml第一個小時快速輸注，后續(xù)500-1000ml/h，監(jiān)測中心靜脈壓（CVP）維持在8-12mmHg（避免容量負荷過重）；3重度腎上腺危象（Grade3）-大劑量激素沖擊：氫化可的松200mg靜脈推注（立即完成），隨后氫化可的松300mg/d持續(xù)靜脈泵入（100mg/8h），持續(xù)72小時；-升壓藥與器官支持：若多巴胺≥5μg/kg/min仍無法維持血壓，加用去甲腎上腺素（0.05-2μg/kg/min）；合并低血糖時，50%葡萄糖40-60ml靜推后，5%-10%葡萄糖持續(xù)靜滴（維持血糖>8mmol/L）；-病因鑒別：同步完善腎上腺CT（排除腫瘤出血、感染）、血培養(yǎng)（排除腎上腺膿腫），若合并其他內(nèi)分泌腺受累（如甲狀腺功能減退），優(yōu)先處理腎上腺危象（激素替代后，甲狀腺激素需在皮質醇水平>15μg/dL時使用，避免誘發(fā)腎上腺皮質功能不全）。4危重度腎上腺危象（Grade4）定義：收縮壓<70mmHg（需大劑量升壓藥維持，如去甲腎上腺素≥0.1μg/kg/min），合并多器官功能衰竭（如急性腎損傷、呼吸窘迫、彌散性血管內(nèi)凝血DIC、昏迷），或出現(xiàn)難治性心律失常（如高鉀血癥所致室速）。搶救流程：-ICU監(jiān)護與高級生命支持：立即轉入ICU，氣管插管機械通氣（改善氧合，降低應激）、有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測（有創(chuàng)動脈壓、PiCCO指導容量管理）；-終極激素方案：氫化可的松500mgq6h靜推（24小時總量1000mg），連續(xù)3天，后逐漸減量（200mg/d→100mg/d→50mg/d）；4危重度腎上腺危象（Grade4）-血液凈化治療：指征包括：①難治性高鉀血癥（>6.5mmol/L或伴ECG改變）；②急性腎損傷（KDIGO3期，尿量<0.3ml/kg/h超12小時）；③液體負荷過重（肺水腫）；采用連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），模式首選CVVH（連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過），置換液速度2000-3000ml/h；-并發(fā)癥防治：應激性潰瘍預防（奧美拉唑40mgq8h靜注）、深靜脈血栓預防（低分子肝素，無出血禁忌時）、抗感染（若合并感染，根據(jù)藥敏結果選用廣譜抗生素）；-預后評估：若72小時內(nèi)血流動力學仍不穩(wěn)定、乳酸持續(xù)>4mmol/L，需與家屬溝通病情，必要時轉入臨終關懷。05特殊情況的處理策略1合并其他內(nèi)分泌腺受累（多內(nèi)分泌腺綜合征）ICIs可同時引起垂體炎（導致繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全）、甲狀腺炎（甲亢或甲減）、1型糖尿病等。處理原則：-腎上腺危象優(yōu)先：無論其他內(nèi)分泌腺是否受累，先糾正腎上腺皮質功能衰竭（激素沖擊+補液），待皮質醇水平>15μg/dL后，再處理其他腺體疾?。ㄈ缂卓夯颊咝柙诩に乇Ｗo下使用抗甲狀腺藥物，避免誘發(fā)腎上腺危象）；-激素替代個體化：合并垂體炎時，需評估ACTH水平（ACTH<10pg/mL提示垂體前葉功能減退，需終身糖皮質激素替代，但鹽皮質激素常無需補充）。2圍術期腎上腺危象接受ICI治療的患者，若需行手術（尤其是腎上腺手術或大手術），需調(diào)整激素方案：-術前評估：若正在接受糖皮質激素替代，術前無需額外加量（生理劑量即可）；若懷疑腎上腺皮質功能不全（如晨皮質醇<10μg/dL），需行ACTH興奮試驗（若峰值<18μg/dL，提示腎上腺皮質儲備功能不足，術中需應激劑量激素）；-術中管理：手術當天給予氫化可的松100mg靜推（術前），術后100mgq8h（24小時），后逐漸減量至術前劑量；-術后監(jiān)測：監(jiān)測血壓、血糖、電解質，警惕術后應激誘發(fā)腎上腺危象（尤其術后48小時內(nèi)）。3長期激素替代的撤藥與隨訪對于腎上腺皮質功能不全恢復無望（如影像學顯示腎上腺萎縮、自身抗體持續(xù)陽性）的患者，需終身激素替代，但需注意：-撤藥嘗試：部分輕度腎上腺炎患者（如影像學腎上腺腫大消退、皮質醇>10μg/dL）可在病情穩(wěn)定6個月后嘗試減量（每4周減少氫化可的松2.5mg），監(jiān)測ACTH及臨床癥狀；-隨訪頻率：穩(wěn)定期每3個月復查電解質、皮質醇、ACTH，每年復查腎上腺CT；應激狀態(tài)（如感染、手術、創(chuàng)傷）時，需將氫化可的松劑量增加2-3倍（如生理劑量20mg/d→60mg/d），持續(xù)3-5天。06預防與患者管理1治療前風險篩查所有擬接受ICIs治療的患者，均需完成：-病史采集：詳細詢問自身免疫病史、腎上腺手術史、長期糖皮質激素使用史；-基線檢查：晨8點血清皮質醇、ACTH、電解質、腎上腺CT（高危人群如CTLA-4抑制劑使用者）。0102032治療中監(jiān)測與教育-定期監(jiān)測：治療期間每2-4周評估癥狀（乏力、惡心等），高?；颊呙吭聫筒槠べ|醇、電解質；-患者教育：發(fā)放“腎上腺危象識別卡”，內(nèi)容包括：①癥狀警示（嚴重乏力、嘔吐、頭暈）；②應急處理（立即口服氫化可的松20mg，并急診就醫(yī)）；③聯(lián)系方式（主治醫(yī)師、急診科電話）。3醫(yī)護人員培訓腎上腺危象救治的關鍵在于“早識別、快處理”，需定期組織培訓：010203-情景模擬演練：模擬“中度腎上腺危象”搶救流程，考核激素給藥、補液速度、電解質糾正等環(huán)節(jié)；-案例復盤：對救治失敗的病例，重點分析延誤原因（如誤診、激素劑量不足），優(yōu)化流程。07總結：分級搶救是ICI-AC救治的核心策略總結：分級搶救是ICI-AC救治的核心策略免疫治療相關腎上腺危象的救治，是一場與時間賽跑的“精準戰(zhàn)”。從病理生理的深入理解，到早期識別的“蛛絲馬跡”，再到基于分級的差異化搶救——每一步都考驗著臨床工作者的