顆粒劑生產(chǎn)工藝驗證標準與記錄范本顆粒劑作為臨床常用的口服固體制劑，其生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性直接決定產(chǎn)品質(zhì)量與用藥安全。工藝驗證作為保障生產(chǎn)過程合規(guī)性、一致性的核心手段，需依托明確的標準體系與規(guī)范的記錄管理，方能實現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”的根本要求。本文結(jié)合藥品GMP要求與行業(yè)實踐，系統(tǒng)闡述顆粒劑生產(chǎn)工藝驗證的核心標準，并提供實用的記錄范本，為生產(chǎn)企業(yè)的驗證工作提供參考。一、工藝驗證標準的核心要素（一）法規(guī)依從性要求工藝驗證需嚴格遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中“確認與驗證”章節(jié)的要求，確保生產(chǎn)過程“持續(xù)保持在驗證狀態(tài)”。同時參考ICHQ7《原料藥優(yōu)良制造規(guī)范》中“工藝驗證應(yīng)覆蓋設(shè)計空間、實時放行”等原則，結(jié)合產(chǎn)品注冊標準與《中國藥典》“顆粒劑”項下質(zhì)量要求，構(gòu)建合規(guī)的驗證體系。（二）質(zhì)量屬性標準顆粒劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）需涵蓋：粒度分布：通常要求≥90%顆粒通過80目篩，≤5%未通過120目篩（依品種特性調(diào)整）；水分含量：一般控制在3%~8%（中藥顆粒劑可適當放寬，化學(xué)藥需嚴格控制以避免降解）；溶化性：5分鐘內(nèi)全部溶化或溶解，無焦屑、結(jié)塊等；含量均勻度：混合后有效成分的相對標準偏差（RSD）≤3%（或依注冊標準）。（三）工藝參數(shù)驗證范圍需明確制粒、干燥、整粒等工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），并通過“參數(shù)挑戰(zhàn)試驗”驗證其穩(wěn)健性：制粒（濕法制粒）：粘合劑濃度（5%~10%）、制粒機攪拌轉(zhuǎn)速（15~30rpm）、切割刀轉(zhuǎn)速（500~800rpm）；干燥：沸騰干燥機進風(fēng)溫度（60~80℃）、干燥時間（15~30min）、風(fēng)機頻率（30~50Hz）；總混：二維混合機轉(zhuǎn)速（10~20rpm）、混合時間（10~20min）、裝量（≤80%容積）。二、生產(chǎn)工藝驗證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及標準（一）原輔料預(yù)處理工藝要求：原料藥需粉碎至D90≤100μm（激光粒度儀測定），輔料過80目篩以保證粒度一致性；易吸潮輔料（如乳糖）需控制環(huán)境濕度≤60%RH。驗證要點：記錄原輔料批號、粉碎設(shè)備編號、粉碎時間、篩網(wǎng)規(guī)格，檢驗預(yù)處理后物料的粒度分布（如D90≤100μm且D10≥10μm），確認物料粒度符合后續(xù)制粒要求。（二）制粒工藝（濕法制粒為例）工藝參數(shù)：粘合劑（如5%羥丙甲纖維素溶液）加入量（5~10kg/批）、制粒機攪拌轉(zhuǎn)速（20~30rpm）、切割刀轉(zhuǎn)速（600~700rpm）、制粒時間（5~10min）。質(zhì)量驗證：制粒后顆粒的粒度分布（80目篩通過率≥90%、120目篩未通過率≤5%）、水分含量（4%~6%）、堆密度（0.6~0.8g/cm3）。采用“中間取樣法”（制粒機進料端、出料端各取3份樣品），評估顆粒質(zhì)量的一致性。（三）干燥工藝工藝參數(shù)：沸騰干燥機進風(fēng)溫度（65~75℃）、出風(fēng)溫度（40~50℃）、干燥時間（20~25min）、風(fēng)機頻率（35~45Hz）。質(zhì)量驗證：干燥后顆粒的水分含量（≤5%）、含量均勻度（RSD≤3%）、粒度變異系數(shù)（≤10%，與制粒后相比）。通過“分層取樣”（干燥床頂部、中部、底部各取3份樣品），驗證干燥均勻性，避免局部過干或未干。（四）整粒與總混整粒參數(shù)：整粒機篩網(wǎng)規(guī)格（100目）、轉(zhuǎn)速（15~25rpm）、整粒時間（3~5min）。總混參數(shù)：二維混合機轉(zhuǎn)速（15~20rpm）、混合時間（15~20min）、裝量（≤70%容積）。質(zhì)量驗證：整粒后顆粒的粒度分布（與工藝要求一致）、總混后混合均勻度（RSD≤3%，采用高效液相色譜法測定含量）。需進行“最差條件驗證”（如最小裝量、最短混合時間），確認混合效果。（五）包裝工藝工藝參數(shù)：自動顆粒包裝機裝量設(shè)定（5~10g/袋）、封口溫度（180~220℃）、封口壓力（0.3~0.5MPa）、包裝速度（30~50袋/分鐘）。質(zhì)量驗證：裝量差異（±5%，符合藥典要求）、密封性（水中浸泡2分鐘無滲漏）、外觀（袋型完整、打印清晰）。采用“連續(xù)取樣法”（每20袋取1袋），評估包裝過程的穩(wěn)定性。三、驗證記錄范本設(shè)計（一）原輔料預(yù)處理記錄日期批次物料名稱批號設(shè)備編號粉碎時間（min）篩網(wǎng)規(guī)格（目）粒度D90（μm）操作人員備注（偏差/異常）------------------------------------------------------------------------------------------------------------------（二）制粒工藝驗證記錄日期批次制粒設(shè)備粘合劑濃度（%）加入量（kg）攪拌轉(zhuǎn)速（rpm）切割轉(zhuǎn)速（rpm）制粒時間（min）80目通過率（%）水分（%）操作人員偏差記錄-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------（三）干燥工藝驗證記錄日期批次干燥設(shè)備進風(fēng)溫度（℃）出風(fēng)溫度（℃）干燥時間（min）風(fēng)機頻率（Hz）干燥后水分（%）含量RSD（%）取樣位置操作人員偏差記錄----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------（四）總混工藝驗證記錄日期批次總混設(shè)備裝量（kg）轉(zhuǎn)速（rpm）混合時間（min）含量RSD（%）檢驗方法操作人員偏差記錄---------------------------------------------------------------------------------------------------------（五）包裝工藝驗證記錄日期批次包裝設(shè)備裝量設(shè)定（g）封口溫度（℃）封口壓力（MPa）包裝速度（袋/分）裝量差異（%）密封性結(jié)果操作人員偏差記錄-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------四、驗證結(jié)果評估與報告（一）評估維度1.工藝參數(shù)重復(fù)性：多次驗證中，關(guān)鍵參數(shù)（如制粒轉(zhuǎn)速、干燥溫度）的波動是否在±10%范圍內(nèi)；2.質(zhì)量屬性一致性：中間產(chǎn)品、成品的檢驗結(jié)果（如水分、含量均勻度）是否穩(wěn)定達標；3.偏差可接受性：偏差是否為“預(yù)期內(nèi)”（如參數(shù)微調(diào)），或需啟動變更控制（如設(shè)備故障導(dǎo)致的顆粒過硬）。（二）驗證報告結(jié)構(gòu)驗證目的：明確驗證的工藝階段（如“濕法制粒-干燥-總混-包裝”全流程）、驗證類型（前驗證/再驗證）；驗證方法：簡述試驗設(shè)計（如“三批平行驗證”）、取樣策略（分層/隨機取樣）、檢驗方法（藥典/內(nèi)控方法）；驗證結(jié)果：以表格呈現(xiàn)三批產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)與質(zhì)量指標（如粒度分布、水分、含量RSD），標注是否符合標準；結(jié)論與建議：明確工藝是否“驗證通過”，若存在偏差，提出優(yōu)化建議（如調(diào)整干燥溫度至70℃±2℃）。五、常見問題與改進建議（一）制粒后顆粒過硬/過軟原因：粘合劑用量過多/過少、制粒時間過長/過短；改進：優(yōu)化粘合劑濃度（如從8%降至6%）、縮短制粒時間（如從10min減至8min），或調(diào)整制粒機轉(zhuǎn)速（降低攪拌轉(zhuǎn)速至25rpm）。（二）干燥后顆粒水分不均原因：干燥設(shè)備熱風(fēng)分布不均、料層厚度不一致；改進：調(diào)整干燥機風(fēng)箱導(dǎo)流板角度、控制進料量使料層厚度≤5cm，或采用“翻料”操作（每5min攪拌一次）。（三）總混后含量不均勻原因：混合時間不足、裝量過多；改進：延長混合時間（如從15min增至20min）、降低裝量（如從70%容積減至60%），或更換混合效率更高的設(shè)備（如三維混合機）。（四）包裝裝量差異