膿毒癥凝血功能障礙進(jìn)展與展望膿毒癥是一種復(fù)雜的臨床綜合征，Sepsis染的反應(yīng)失調(diào)所引發(fā)的危及生命的器官功能障礙綜合中，膿毒癥的發(fā)生率約為20.6%,其90d病死率高達(dá)35.5%。作為醫(yī)膿毒癥凝血功能障礙(SIC)又稱膿毒癥凝血病，為膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥。其發(fā)生率在膿毒癥患者中約占24%,而在膿毒癥休克患者中更是高達(dá)66%。在感染初期，凝血作為人體的自然防御機(jī)制，對(duì)限制異常激活、纖溶系統(tǒng)功能受損以及抗凝抑制物的釋放，最終發(fā)展為SIC。合并SIC的膿毒癥患者病死率可高出2倍。在嚴(yán)重情況下，可進(jìn)一步發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),其致死率高且治療難度極活化的血小板可促進(jìn)單核細(xì)胞TF合成、活化內(nèi)皮細(xì)胞和激活補(bǔ)體；血小板與單核細(xì)胞形成的血小板-單核細(xì)胞聚集體，使單核細(xì)胞白介板的消耗，患者可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍Y，進(jìn)而出現(xiàn)出血傾向，最終可能導(dǎo)致出血性并發(fā)癥。近年來(lái)系列研究展示了程序性細(xì)胞死亡，尤其是細(xì)胞焦亡，在SIC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能具有重要作用。以革蘭氏陰性菌誘發(fā)的膿毒癥為例，內(nèi)毒素被高遷移率蛋白1或細(xì)菌胞外囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主細(xì)胞內(nèi)后，能激活半胱氨酸蛋白酶(小鼠caspase-11或人caspase-4/5),使其底物GasderminD活化并造成細(xì)胞膜的完整性破壞。上述過(guò)程一方面導(dǎo)致磷脂絲氨酸的快速外翻，致死TF活化啟動(dòng)凝血，另一方面使宿主細(xì)胞在焦亡過(guò)程中向血循環(huán)釋放富含TF的細(xì)胞外囊泡，從而可誘發(fā)全身性的微血栓。這些不同機(jī)制在SIC的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中相互作用，最終導(dǎo)致器官損傷，甚至危及患者生命。微循環(huán)障礙是SIC導(dǎo)致組織和器官損傷的主要機(jī)制之一，其主要特征包括微循環(huán)血流減少和不均勻灌注、血管通透性增加、紅細(xì)胞變形能力下降和微血管內(nèi)血栓形成，這些變化最終導(dǎo)致局部組織的缺血、缺氧和器官功能損害。1.血栓彈力圖SIC診斷的常規(guī)指標(biāo)包括D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原等。相較傳統(tǒng)凝血檢測(cè)，血栓彈力圖(TEG)是高凝血癥時(shí)，TEG可出現(xiàn)R時(shí)間(代表凝血因子活性)、K時(shí)間(代表纖維蛋白原功能)縮短，α角(代表纖維蛋白原功能)、血塊最大振幅(MA,代表血小板功能)增大，凝血指數(shù)(CI)增高，而低利用人工智能(AI)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和分析TEG參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合患者成像(SDF)和入射暗場(chǎng)成像(IDF)技術(shù)隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)步以及AI技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的新(1)內(nèi)皮損傷相關(guān)標(biāo)志物：SIC患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致多種生物標(biāo)志物的釋放或表達(dá)改變，如：可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血栓調(diào)節(jié)蛋白的降解產(chǎn)物，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)sTM循環(huán)纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)與促進(jìn)纖溶活動(dòng)的組織型纖溶酶原激活物(t-PA)結(jié)合形成纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1平既反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度，也反映纖溶系統(tǒng)活性，在兒童SIC中明顯升高。(2)細(xì)胞外囊泡/微粒：是近年來(lái)SIC研究中的新興生物學(xué)標(biāo)志物。它們由各種細(xì)胞(如血小板、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)釋放，例如，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的囊泡會(huì)促進(jìn)凝血酶的生成，并進(jìn)一步擴(kuò)大凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；血小板來(lái)源的微粒水平在膿毒癥DIC患者血液中升高：在嚴(yán)重膿毒癥患者中活化的單核細(xì)胞釋放了TF/CD13雙陽(yáng)性微粒，其水平與國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)-DIC評(píng)分以及患者急性期的病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)并加重SIC,其測(cè)定有望成為DIC早期診斷的生物標(biāo)志物。(4)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1):TIMP-1通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的活性在細(xì)胞外基質(zhì)重塑過(guò)程中起重要作用。非存活的膿毒癥患者在第1周內(nèi)TIMP-1/MMP-9比值顯著升高，該指標(biāo)與疾病的嚴(yán)重程度、凝血功能紊亂程度、循環(huán)細(xì)胞因子水平及病死(5)組織因子促凝活性(TF-PCA)和組織因子途徑抑制因子 (TFPI):研究表明TF-PCA>1.38pg/ml與膿毒癥患者合并DIC密切相關(guān)(敏感度為27%,特異度為95%)。TFPI是對(duì)抗凝血過(guò)程的重入院時(shí)TFPI水平>22.28ng/ml的患者，5d內(nèi)進(jìn)展為DIC的危險(xiǎn)比為3.18(95%CI:1.74～5.79)。(7)中性粒細(xì)胞人白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)和免疫抑制相關(guān)標(biāo)中，入組后第1天的抗炎細(xì)胞因子IL-10和中性粒細(xì)胞HLA-DR的水平結(jié)合ISTH評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)膿毒癥DIC惡化具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[曲線(8)血清鈉水平：血清鈉水平是膿毒癥患者凝血功能障礙的一(9)炎癥相關(guān)標(biāo)志物：常用的炎癥標(biāo)志物如IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的升高也與SIC的發(fā)生相關(guān)，但缺乏特異性，臨床醫(yī)DIC評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)膿毒癥患者病死率方面的性能，該分析納入了2009年至2024年間發(fā)表的21項(xiàng)研究，總計(jì)9319例膿毒癥患者。分析發(fā)現(xiàn)，ISTH-DIC評(píng)分預(yù)測(cè)病死率的敏感度和特異度分別為0.43 (95%CI:0.34～0.52)和0.81(95%CI:0.74～0.87),而JAAM-DIC評(píng)分的敏感度和特異度分別為0.73(95%CI:0.57～0.85)和0.46 (95%CI:0.28～0.65),SIC評(píng)分的總體敏感度和特異度分別為0.71 (95%CI:0.57～0.82)和0.49(95%CI:0.31～0.66)。提示SIC顯示，在識(shí)別顯性DIC方面，SIC標(biāo)準(zhǔn)在第1～14天的特異度顯著高于SAC標(biāo)準(zhǔn)。SIC評(píng)分>3分在第1天診斷前DIC狀態(tài)的敏感度為0.72,AUC為0.69,顯著高于SAC(敏感度為0.52,AUC為0.61)。第1天和第3天的SIC評(píng)分總和在識(shí)別前DIC狀態(tài)方面的AUC高于SAC評(píng)分基于MIMIC-Ⅲ、MIMIC-IV和eICU-CRD數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)的XGBoost模型，其AUC達(dá)到0.913,并且在SIC患者的28d死亡預(yù)測(cè)中表現(xiàn)出優(yōu)異的毒癥與膿毒癥性休克國(guó)際指南》(簡(jiǎn)稱國(guó)際指南)對(duì)于SIC的管理建議較少。對(duì)于發(fā)展為DIC并伴有出血表型的SIC,建議包括在貧血情漿、在血小板計(jì)數(shù)<50×10?/L時(shí)輸注血小板。根據(jù)2021版國(guó)際指南更優(yōu)并且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，被強(qiáng)烈推薦。2020年的《日本膿毒癥和栓調(diào)節(jié)蛋白用于膿毒癥性DIC,但不推薦使用肝素、肝素類似物、蛋一項(xiàng)2016年的薈萃分析納入了24項(xiàng)RCT研究和14767例膿毒癥對(duì)危險(xiǎn)度為0.72,95%CI:0.62～0.85,P<0.01),但對(duì)于不伴DIC的患者則無(wú)效(相對(duì)危險(xiǎn)度為0.97,95%CI:0.92～1.02,P=0.25)。相關(guān)(調(diào)整后比值比：0.735,95%CI:0.596～0.903)。亞組分析表明，僅在中度凝血障礙和SIC評(píng)分為3或4分的膿毒癥患者中肝素的應(yīng)用可帶來(lái)生存獲益(調(diào)整后比值比=0.452,95%CI:0.265～0.751;調(diào)整后比值比=0.625,95%CI:0.410～0.940),同時(shí)需要注意肝素推薦(如前述抗凝血酶和重組血栓調(diào)節(jié)蛋白),但多數(shù)針對(duì)SIC的抗數(shù)據(jù)庫(kù)的研究發(fā)現(xiàn)，血漿輸注增加了SIC患者的住院病死率，且病死與輸注時(shí)機(jī)有關(guān)。一項(xiàng)于2023年1月完成招募的臨床研究可能會(huì)為均未獲2021版國(guó)際指南推薦。慮使用。盡管缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，2024版《膿毒癥性凝血病診療中國(guó)專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱中國(guó)共識(shí))通過(guò)總結(jié)已有的指南和文獻(xiàn)，建議對(duì)于有出血高風(fēng)險(xiǎn)或已發(fā)生出血的SCI患者及時(shí)進(jìn)行以實(shí)驗(yàn)室結(jié)果為目標(biāo)導(dǎo)向的替代治療，包括輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀，補(bǔ)充纖維蛋白原或凝血酶原復(fù)合物，以及結(jié)合臨床表現(xiàn)、治療情況輸注血小板等。6.新型藥物研究進(jìn)展小白菊內(nèi)酯通過(guò)BRD4/BCLxL通路抑制線粒體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而改善了膿毒癥引發(fā)的DIC。另有研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能上調(diào)5-HT2A受體并調(diào)控相關(guān)蛋白(Z0-1、Bax、Cytc)的表達(dá)從而改善膿毒癥大鼠模型腸道屏障功能，減少活性氧形成和細(xì)胞凋亡，提示小白菊內(nèi)酯具有從多靶點(diǎn)改善膿毒癥以及SIC病情的潛力。楊梅素C被發(fā)現(xiàn)顯著減弱血小板顆粒釋放、整合素活化、黏附、擴(kuò)散、凝塊收縮和聚集。在膿毒癥動(dòng)物模型中，楊梅素C通過(guò)抑制血小板的PANoptosis(細(xì)胞死亡形式)減少血小板活化，從而改善DIC,減輕凝血異常。解析素D1通過(guò)抑制caspase-1/GasderminD焦亡通路減輕了膿毒癥模型小鼠的DIC。機(jī)制上，解析素D1的抗炎作用可以抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)從而緩解凝血障礙。肝素結(jié)合蛋白(HBP)被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)上調(diào)纖維蛋白原和血漿纖溶酶原激活抑制劑-1的表達(dá)參與SIC的發(fā)生，特別是在入院時(shí)HBP水平≥37.5ng/ml的膿毒癥患者中，發(fā)展為DIC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，HBP作為潛在的生物標(biāo)志物，不僅可以幫助預(yù)測(cè)膿毒癥患者是否會(huì)出現(xiàn)DIC,還可以為早期干預(yù)提供有力依據(jù)。硫酸鎂能夠緩解由組蛋白引起的凝血功能障礙和肺損傷。在小鼠模型中，硫酸鎂的使用顯著減輕了組蛋白誘導(dǎo)的凝血異常，展現(xiàn)了其作為潛在治療藥物的價(jià)值。但上述藥物均處于基礎(chǔ)研究階段，未來(lái)還需要臨床試驗(yàn)證實(shí)其在近年來(lái)，SIC的機(jī)制研究取得了顯著進(jìn)展，但其臨床治療仍面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有研究重點(diǎn)集中在早期診斷、干預(yù)策略的探索，尤其在抗凝治療、免疫調(diào)節(jié)與纖溶恢復(fù)方面。未來(lái)研究可能圍繞以下幾個(gè)關(guān)鍵方1.多標(biāo)志物聯(lián)合早期診斷結(jié)合多種生物標(biāo)志物與A