重癥肌無力神經(jīng)病學myastheniagravis，MG一、概念重癥肌無力（myastheniagravis，MG）是神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引發(fā)的獲得性自身免疫性疾病，病變位于突觸后膜，以骨骼肌易疲勞、活動后加重、休息或膽堿酯酶抑制劑治療后緩解為核心特征。二、流行病學心特征發(fā)病率：（0.8～1）/10萬患病率：（15～25）/10萬三、病因與發(fā)病機制1.核心發(fā)病機制：自身抗體介導的突觸后膜AChR損害MG主要由體液免疫介導，致病核心是乙酰膽堿受體（AChR）抗體對突觸后膜AChR的破壞，具體途徑包括3點：直接競爭抑制：AChR抗體直接阻礙乙酰膽堿（ACh）與AChR的結合。補體激活破壞：AChR抗體與AChR結合后激活補體，導致AChR降解、突觸后膜結構改變。受體數(shù)量減少：通過AChR內吞機制，使突觸后膜上的AChR絕對數(shù)量下降，同時破壞突觸后膜褶皺結構。三、病因與發(fā)病機制2.少見抗體介導類型極少數(shù)MG患者由肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體或低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）抗體介導，這類抗體通過影響AChR的聚集功能，導致突觸后膜無法產(chǎn)生足夠終板電位，引發(fā)肌無力。三、病因與發(fā)病機制3.免疫應答始動因素胸腺異常：幾乎所有MG患者存在胸腺病變，推測胸腺是誘發(fā)免疫反應的起始部位。AChR免疫原性改變：如治療類風濕的藥物D-青霉胺可誘發(fā)MG，提示AChR免疫原性改變可能觸發(fā)免疫應答。遺傳因素：家族性MG病例及與人類白細胞抗原（HLA）的密切關聯(lián)，證明遺傳因素參與發(fā)病。四、病理改變病變部位病理特征胸腺1.80%以上患者胸腺重量增加，淋巴濾泡增生，生發(fā)中心增多；2.10%～20%的患者合并胸腺瘤神經(jīng)肌肉接頭1.突觸間隙加寬；2.突觸后膜皺褶變淺、數(shù)量減少；3.免疫電鏡可見突觸后膜AChR顯著減少，且有IgG-C3-AChR免疫復合物沉積肌肉組織少數(shù)患者肌內衣小血管周圍可見淋巴細胞浸潤，稱為“淋巴漏”五、臨床表現(xiàn)（一）發(fā)病基本特點發(fā)病年齡：任何年齡均可發(fā)病，存在兩個高峰20～40歲：女性患者多見；40～60歲：男性患者多見，且多合并胸腺瘤。常見誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩等。五、臨床表現(xiàn)（二）核心臨床特征1.受累骨骼肌病態(tài)疲勞核心表現(xiàn)：肌肉連續(xù)收縮后無力癥狀明顯加重，休息后可顯著緩解。典型現(xiàn)象：晨輕暮重——肌無力癥狀在晨起或休息后減輕，下午或傍晚時加重。五、臨床表現(xiàn)（二）核心臨床特征2.受累肌分布與臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，腦神經(jīng)支配肌肉常最先受累，具體表現(xiàn)如下：受累肌群典型癥狀眼外肌首發(fā)癥狀多為單側或雙側上瞼下垂、復視；重癥患者眼球運動嚴重受限，甚至眼球固定面部肌肉+口咽肌表情淡漠、苦笑面容；說話帶鼻音；連續(xù)進食時咀嚼無力，飲水嗆咳、吞咽困難胸鎖乳突肌+斜方肌頸軟、抬頭困難；轉頸、聳肩無力四肢肌肉以近端肌群受累為主，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難；腱反射通常不受影響，感覺功能正常五、臨床表現(xiàn)（二）核心臨床特征3.重癥肌無力危象（致死主要原因）指呼吸肌受累引發(fā)的咳嗽無力、呼吸困難，需呼吸機輔助通氣，約10%的MG患者會出現(xiàn)危象，常見誘發(fā)因素為呼吸道感染、手術、精神緊張、全身疾病等。危象分為兩種類型：危象類型病因核心鑒別特點肌無力危象疾病本身進展加重，導致呼吸肌麻痹注射新斯的明后癥狀顯著好轉膽堿能危象膽堿酯酶抑制劑用藥過量伴有瞳孔縮小、多汗、唾液分泌增多等藥物副作用；注射新斯的明后癥狀反而加重五、臨床表現(xiàn)（二）核心臨床特征4.特殊類型MG類型臨床特點抗MuSK抗體陽性MG發(fā)病年齡略晚于AChR抗體陽性MG；首發(fā)癥狀多為眼外肌無力、延髓肌無力；病情進展迅速，易引發(fā)危象抗LRP4抗體陽性MG發(fā)病年齡無固定規(guī)律；育齡女性多見；癥狀相對較輕五、臨床表現(xiàn)（二）核心臨床特征5.病程特點起病形式：多為亞急性起病，受涼、勞累后可突然加重。病程波動：緩解與復發(fā)交替出現(xiàn)，晚期患者休息后癥狀也無法完全恢復。預后差異：多數(shù)病例遷延數(shù)年至數(shù)十年，需長期藥物維持；少數(shù)病例可自然緩解。膽堿酯酶抑制劑治療有效:是MG的重要臨床特征，用藥后肌無力癥狀可快速緩解，可作為臨床診斷的重要參考依據(jù)。五、臨床表現(xiàn)（三）臨床分型采用美國神經(jīng)病學學會（AAN）2000年提出的MGFA分型，該分型的核心目的是評估疾病嚴重程度、指導臨床治療、判斷預后。分型臨床表現(xiàn)Ⅰ型眼肌無力，可伴閉眼無力，其他肌群肌力正常Ⅱ型除眼肌外的其他肌群輕度無力，可伴眼肌無力Ⅱa型主要累及四肢肌和/或軀干肌，可有較輕的咽喉肌受累Ⅱb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有輕度或相同的四肢肌和/或軀干肌受累Ⅲ型除眼肌外的其他肌群中度無力，可伴有任何程度的眼肌無力Ⅲa型主要累及四肢肌和/或軀干肌，可有較輕的咽喉肌受累Ⅲb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有輕度或相同的四肢肌和/或軀干肌受累Ⅳ型除眼肌外的其他肌群重度無力，可伴有任何程度的眼肌無力Ⅳa型主要累及四肢肌和/或軀干肌受累，可有較輕的咽喉肌受累Ⅳb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有輕度或相同的四肢肌和/或軀干肌受累Ⅴ型氣管插管，伴或不伴機械通氣（除外術后常規(guī)使用）僅鼻飼而不進行氣管插管的病例為Ⅳb型MGFA臨床分型檢查類型具體操作與陽性判定標準臨床意義1.疲勞試驗（Jollytest）囑患者持續(xù)上視→出現(xiàn)眼瞼下垂；或兩臂持續(xù)平舉→出現(xiàn)上臂下垂；休息后癥狀恢復

即為陽性操作細節(jié)參考重癥肌無力定量評分表（QMGS）簡單易行的初篩檢查，直觀體現(xiàn)骨骼肌病態(tài)疲勞的核心特征2.膽堿酯酶抑制劑試驗（新斯的明試驗）成人肌內注射甲硫酸新斯的明1～1.5mg，同時注射阿托品0.5mg預防副作用；選取肌無力最明顯肌群，注射前記錄肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)60分鐘；癥狀明顯減輕

即為陽性診斷MG的重要依據(jù)；AChR抗體陽性患者的陽性率高于抗MuSK抗體陽性患者六、輔助檢查六、輔助檢查檢查類型具體操作與陽性判定標準臨床意義3.神經(jīng)肌肉電生理檢查（1）重復神經(jīng)刺激（RNS）刺激尺神經(jīng)、面神經(jīng)、副神經(jīng)等運動神經(jīng)，分低頻（2～5Hz）和高頻（＞10Hz）刺激；陽性標準：低頻刺激第4/5波波幅較第1波遞減≥10%～15%；高頻刺激遞減≥30%；注意：檢查前需停用膽堿酯酶抑制劑17小時以上，避免假陰性（2）常規(guī)肌電圖+神經(jīng)傳導速度結果一般正常（3）單纖維肌電圖（SFEMG）用單纖維針電極測量同一神經(jīng)支配肌纖維電位間隔時間；陽性表現(xiàn)：顫抖（jitter）增寬

和/或

阻滯（block）（1）全身型MG陽性率＞80%，與病情嚴重程度相關；AChR抗體陽性患者陽性率更高（2）用于排除吉蘭-巴雷綜合征、肌病等其他神經(jīng)肌肉疾?。?）是檢測神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的敏感指標，適用于癥狀不典型或初篩陰性的患者六、輔助檢查檢查類型具體操作與陽性判定標準臨床意義4.抗體檢測（1）AChR抗體：＞85%全身型MG、60%眼肌型MG患者抗體陽性，抗體滴度與病情嚴重程度無關（2）MuSK抗體：約40%AChR抗體陰性患者可檢出（3）LRP4抗體：部分AChR、MuSK抗體均陰性的患者可檢出特異性診斷指標，幫助明確MG亞型5.胸腺CT/MRI掃描影像學檢查，觀察胸腺形態(tài)明確是否存在胸腺增生、肥大或胸腺瘤；40～60歲男性MG患者合并胸腺瘤比例較高七、輔助檢查1.臨床診斷線索具備骨骼肌無力的波動性特點（晨輕暮重）+疲勞試驗陽性，需高度懷疑MG。2.確診支持依據(jù)（滿足至少1項）新斯的明試驗陽性；神經(jīng)電生理檢查（RNS或SFEMG）提示神經(jīng)肌肉接頭傳導障礙；血清AChR抗體、MuSK抗體或LRP4抗體滴度增高。3.完善相關檢查行胸部CT/MRI檢查，明確胸腺是否增生或合并胸腺瘤；結合病史、體征及其他免疫學檢查，排查是否合并其他自身免疫性疾病。八、鑒別診斷需鑒別疾病核心發(fā)病機制關鍵鑒別特征Lambert-Eaton肌無力綜合征突觸前膜病變，ACh釋放減少鑒別需結合抗體檢測、肌電圖及腫瘤篩查肉毒桿菌中毒肉毒桿菌毒素作用于突觸前膜，抑制ACh釋放1.有明確流行病學史；2.無力從眼瞼開始，依次累及口咽、頸部、上肢、下肢；3.新斯的明試驗陰性八、鑒別診斷需鑒別疾病核心發(fā)病機制關鍵鑒別特征進行性延髓麻痹運動神經(jīng)元病變（運動神經(jīng)元病亞型）1.延髓支配肌肉進行性無力、萎縮，癥狀無波動性（無晨輕暮重）；2.舌肌明顯萎縮伴纖顫；3.肌電圖提示典型神經(jīng)源性損害；4.膽堿酯酶抑制劑治療無效慢性進行性眼外肌麻痹遺傳性線粒體肌病亞型1.青少年期隱匿起病，緩慢進展的對稱性眼瞼下垂、眼球活動障礙，可伴肢體近端無力；2.肌電圖提示肌源性損害；3.血乳酸輕度升高；4.膽堿酯酶抑制劑治療無效；5.肌肉活檢、基因檢測可明確診斷九、治療1.膽堿酯酶抑制劑（對癥治療，改善癥狀）代表藥物：溴吡斯的明（最常用）用法用量成人起始劑量：30～60mg/次，每日3～4次；起效時間：服藥后15～30分鐘；藥效持續(xù)時間：3～4小時；每日最大劑量：不超過480mg。（一）藥物治療九、治療用藥方法具體方案遞增法起始劑量10～20mg/d，每周增加5mg/d，直至臨床癥狀顯著改善或劑量達50～60mg/d遞減法起始劑量50～60mg/d，用藥第1周可能出現(xiàn)肌無力加重（僅適用于住院患者）；癥狀改善后維持2～4周，再逐漸減量至小劑量維持2.糖皮質激素（抑制自身免疫反應，適用于各型MG）（一）藥物治療九、治療2.糖皮質激素（抑制自身免疫反應，適用于各型MG）?注意事項早期加重風險：部分患者用藥初期可能病情加重，甚至誘發(fā)肌無力危象。病情嚴重或咽喉肌無力明顯者，需先通過靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）或血漿置換穩(wěn)定病情，再啟動激素治療，同時做好氣道開放準備。長期用藥不良反應：可誘發(fā)糖尿病、股骨頭壞死、胃潰瘍出血、嚴重繼發(fā)感染、庫欣綜合征等，需定期監(jiān)測。（一）藥物治療九、治療3.

免疫抑制劑（用于激素禁忌、療效不佳或減量困難者）常用藥物：硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，生物制劑（如利妥昔單抗）等。用藥原則：用藥期間需監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能；若出現(xiàn)白細胞/血小板減少、嚴重胃腸道反應、出血性膀胱炎等，立即停藥。（一）藥物治療九、治療4.

禁用與慎用藥物風險藥物類別：氨基糖苷類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類抗生素，硫酸鎂等；藥物D-青霉胺可誘發(fā)MG樣表現(xiàn)及AChR抗體陽性。（一）藥物治療九、治療胸腺治療的核心是手術切除，需根據(jù)患者是否合并胸腺瘤、抗體類型等因素選擇適應證，具體原則如下：（二）胸腺治療患者類型治療建議注意事項伴胸腺瘤MG無論腫瘤良惡性，均需手術切除胸腺瘤可能誘發(fā)或加重免疫異常，手術是核心干預手段不伴胸腺瘤MG滿足以下條件可考慮手術：1.早發(fā)MG（發(fā)病年齡＜50歲）；2.AChR抗體陽性；3.影像學提示胸腺增生1.胸腺切除術為擇期手術，必須在病情穩(wěn)定、無危象風險時進行；2.不支持抗MuSK抗體陽性、抗LRP4抗體陽性的MG患者行胸腺切除九、治療兩類治療均為快速起效的免疫干預手段，適用于肌無力嚴重階段（危象前期、危象期、術前準備），具體方案如下：（三）血漿置換（PE）與靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIg）治療方式作用機制具體方案療效特點禁忌/慎用人群血漿置換（PE）清除血漿中致病性AChR抗體及炎癥因子10～14天內完成5次置換首