AbMole丨綜述：免疫調(diào)控的關(guān)鍵靶點--Toll樣受體（TLR），及其常用抑制劑/激動劑全解析Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）是先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的蛋白，也是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁。當(dāng)微生物突破機體物理屏障時，TLR能夠迅速識別并結(jié)合相應(yīng)的PAMP（病原體相關(guān)分子模式），啟動信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達，引發(fā)炎癥反應(yīng)。除PAMP外，TLR還能夠識別內(nèi)源性危險信號（Damage-AssociatedMolecularPatterns,DAMP），如組織損傷時釋放的熱休克蛋白、透明質(zhì)酸降解產(chǎn)物等。這一功能使得TLR在組織修復(fù)、自身免疫疾病、腫瘤等生理病理過程中也發(fā)揮著重要的作用。TLR廣泛分布于多種免疫細(xì)胞的表面或胞內(nèi)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能可分為兩大類：細(xì)胞表面TLR和胞內(nèi)TLR，細(xì)胞表面TLR包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10，主要識別細(xì)菌、真菌或寄生蟲的膜成分。胞內(nèi)TLR包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，位于細(xì)胞器膜上，負(fù)責(zé)識別核酸類分子。TLR作為免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶點，其激動劑和抑制劑在動物炎癥模型研究和疫苗研發(fā)中具有重要的應(yīng)用前景。圖SEQ圖\*ARABIC1.TLRsignalingpathwayininnateimmunecellsADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Duan</Author><Year>2022</Year><RecNum>1740</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1740</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767940559">1740</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Duan,Tianhao</author><author>Du,Yang</author><author>Xing,Changsheng</author><author>Wang,HelenY</author><author>Wang,Rong-Fu%JFrontiersinimmunology</author></authors></contributors><titles><title>Toll-likereceptorsignalinganditsroleincell-mediatedimmunity</title></titles><pages>812774</pages><volume>13</volume><dates><year>2022</year></dates><isbn>1664-3224</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1].ResatorvidResatorvid（TAK-242，AbMole，M4838）是一種選擇性Toll樣受體4（TLR4）抑制劑，可通過直接結(jié)合TLR4的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，阻斷其與下游銜接蛋白（如MyD88和TRIF）的相互作用，從而抑制TLR4介導(dǎo)的NF-κB和促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）的釋放ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。Resatorvid在RAW264.7巨噬細(xì)胞中，能顯著降低）LPS（AbMole，M9524，Lipopolysaccharides，脂多糖）誘導(dǎo)的TNF-α和IL-6水平，證實其通過TLR4依賴性途徑抑制炎癥反應(yīng)。也有研究表明Resatorvid（CASNo.：243984-11-4）可能通過誘導(dǎo)TLR4的內(nèi)吞，減少細(xì)胞膜上TLR4的可用性，從而下調(diào)下游信號通路的激活A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。在動物實驗的應(yīng)用中，Resatorvid在膿毒癥小鼠模型中通過抑制TLR4信號通路，減輕了過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的器官損傷。圖SEQ圖\*ARABIC2.實驗人員使用AbMole的Resatorvid（TAK-242，AbMole，M4838）作為陽性對照驗證NSC23766下調(diào)巨噬細(xì)胞中炎癥因子的表達ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。TLR2-IN-C29（C29）TLR2-IN-C29（C29，AbMole，M9063）是一種特異性TLR2抑制劑，可通過直接抑制TLR2受體活性，阻斷下游信號傳導(dǎo)。實驗表明，C29能顯著降低TLR2介導(dǎo)的NF-κB/NLRP3炎癥小體激活通路，從而抑制炎癥因子（如IL-1β）的產(chǎn)生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。在細(xì)菌感染模型中，C29的處理可減少病原體（如肺炎克雷伯菌）對肺泡上皮細(xì)胞（A549）的侵襲能力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。此外，C29可逆轉(zhuǎn)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1型極化（促炎表型），同時促進M2型極化（抗炎表型），這一效應(yīng)與抑制NAMPT/TLR2/CCR1軸相關(guān)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2024</Year><RecNum>1713</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[7]</style></DisplayText><record><rec-number>1713</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767858237">1713</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wang,L.</author><author>Wang,J.</author><author>Han,L.</author><author>Chen,T.</author></authors></contributors><auth-address>JiangsuHealthVocationalCollege,Nanjing211800,China. ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,China.</auth-address><titles><title>PalmatineAttenuatedLipopolysaccharide-InducedAcuteLungInjurybyInhibitingM1PhenotypeMacrophagePolarizationviaNAMPT/TLR2/CCR1Signaling</title><secondary-title>JAgricFoodChem</secondary-title><alt-title>Journalofagriculturalandfoodchemistry</alt-title></titles><periodical><full-title>JAgricFoodChem</full-title><abbr-1>Journalofagriculturalandfoodchemistry</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JAgricFoodChem</full-title><abbr-1>Journalofagriculturalandfoodchemistry</abbr-1></alt-periodical><edition>2024/04/15</edition><keywords><keyword>Lps</keyword><keyword>Nampt</keyword><keyword>acutelunginjury</keyword><keyword>palmatine</keyword></keywords><dates><year>2024</year><pub-dates><date>Apr15</date></pub-dates></dates><isbn>0021-8561</isbn><accession-num>38619332</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/acs.jafc.3c05597</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[7]。動物層面上，TLR2-IN-C29（CASNo.：363600-92-4）已被用于急性肺損傷（ALI）、腫瘤微環(huán)境調(diào)控（在腫瘤相關(guān)腹膜間皮細(xì)胞HPMCs中，C29阻斷外泌體ANXA2誘導(dǎo)的TLR2激活，進而抑制腫瘤細(xì)胞遷移）、代謝疾病等動物模型。圖SEQ圖\*ARABIC3.AbMole的TLR2-IN-C29（C29，AbMole，M9063）被用于驗證TLR2對小鼠胰腺炎的影響ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。Resiquimod（R848）Resiquimod（R848，AbMole，M7189）是一種強效的TLR7/TLR8雙重激動劑，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。Resiquimod通過激活TLR7/8-MyD88信號通路，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的活化，增加促炎細(xì)胞因子（如IFN-α）的釋放。Resiquimod還能激活PI3K-Akt-mTOR通路，這一通路的激活與免疫細(xì)胞的增殖和功能調(diào)控密切相關(guān)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。Resiquimod還可促進抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的成熟，并減少抑制性APCs的數(shù)量，從而增強免疫應(yīng)答。在腫瘤研究中，Resiquimod（CASNo.：144875-48-9）被證實可激活機體的免疫系統(tǒng)，例如將MDSCs（髓系來源的抑制細(xì)胞）和M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗腫瘤的免疫表型ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。Imiquimod（R837）Imiquimod（R837，IMQ，AbMole，M2227）是一種TLR7激動劑，具有廣泛免疫調(diào)節(jié)活性。Imiquimod通過激活TLR7，觸發(fā)MyD88依賴的信號通路，誘導(dǎo)I型干擾素（如IFN-β）和促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-12、TNF-α）的分泌。這一機制在抗病毒、抗寄生蟲及抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]。Imiquimod還是目前研究動物（小鼠、大鼠）銀屑病發(fā)病機制和藥物篩選的重要實驗工具。有研究發(fā)現(xiàn)通過每日局部涂抹Imiquimod于剃毛的小鼠背部皮膚，持續(xù)6—9天，可成功誘導(dǎo)銀屑病樣皮炎ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]。Imiquimod同樣可調(diào)節(jié)腫瘤的免疫微環(huán)境，例如Imiquimod（CASNo.：99011-02-6）在骨髓源性DC疫苗的抗腫瘤研究中，局部應(yīng)用可誘導(dǎo)皮膚炎癥但會增強抗黑色素瘤效果，提示其能改善腫瘤局部免疫抑制狀態(tài)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[13]。RS09RS09（AbMole，M11423）是一種LPS模擬物和TLR4激動劑，可模擬LPS的結(jié)構(gòu)，與TLR4/MD-2復(fù)合物結(jié)合，從而激活TLR4信號通路。研究表明，TLR4/MD-2復(fù)合物是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控靶點，RS09的結(jié)合可通過穩(wěn)定TLR4/MD-2異源四聚體的構(gòu)象，促進下游信號通路的激活A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]。RS09還可通過激活TLR4，進一步激活NF-κB信號通路，促進促炎細(xì)胞因子（如IL-6）的釋放。例如，在巨噬細(xì)胞中，RS09能夠上調(diào)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（如CD11c和IL-6）的表達，增強其對病原體（如鼠傷寒沙門氏菌）的免疫應(yīng)答ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]。RS09作為TLR4激動劑，常用于模擬炎癥反應(yīng)，研究TLR4信號通路在疾病中的作用。例如，，RS09（CASNo.：1449566-36-2）被用于驗證TLR4/NF-κB通路在潰瘍性結(jié)腸炎和心臟肥大小鼠模型中的作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[16]。Vesatolimod(GS-9620)Vesatolimod(GS-9620，AbMole，M2728）是一種TLR7激動劑，通過激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，在動物實驗中具有口服活性。Vesatolimod具有較強的免疫激活能力，可刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）和B淋巴細(xì)胞，并促進細(xì)胞因子（如干擾素）的產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)激活A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[17]。Vesatolimod還具有抗病毒作用，可抑制EV-D68、HIV、HBV等病毒的復(fù)制ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]。Vesatolimod可用于神經(jīng)炎癥相關(guān)的研究，例如在MOG35-55（髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白）誘導(dǎo)的自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中，Vesatolimod（CASNo.：1228585-88-3）顯著改善了小鼠癥狀A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[19]。Enpatoran（M5049）Enpatoran（CASNo.：2101938-42-3，AbMole，M11434）是一種新型、高選擇性、強效的雙重TLR7和TLR8抑制劑，目前已被用于研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、皮膚紅斑狼瘡（CLE）、皮肌炎等自身免疫疾病的動物模型。Enpatoran的作用機理主要是通過與TLR7/8的配體結(jié)合口袋結(jié)合，從而阻斷TLR7/8介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，減少促炎細(xì)胞因子和I型干擾素的產(chǎn)生，抑制過度激活的免疫反應(yīng)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[20]。Motolimod（VTX-2337，VTX-378）Motolimod（VTX-2337，AbMole，M5800）是一種TLR8的激動劑，比作用于TLR7的選擇性高50倍以上?？杉せ钕忍烀庖吆瓦m應(yīng)性免疫反應(yīng)。在細(xì)胞實驗中，Motolimod（CASNo.：926927-61-9）可刺激人外周血單核細(xì)胞（PBMCs）產(chǎn)生TNFα和IL-12，并通過激活NF-κB通路，在單核細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞（mDCs）中選擇性誘導(dǎo)TNFα和IL-12的產(chǎn)生。此外，Motolimod還能刺激自然殺傷（NK）細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，增強NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[21]。在動物實驗中，Motolimod在小鼠卵巢癌模型中可增強阿霉素（Doxorubicin）的效果ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22]；在獼猴實驗中，皮下注射Motolimod可顯著提高IL-1β和IL-18的血漿水平ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]。CU-T12-9CU-T12-9（AbMole，M11026）是一種高選擇性的Toll樣受體1/2（TLR1/2）異二聚體的激動劑，其EC50值為52.9nM，對TLR1/2異二聚體具有高度特異性，而對TLR2/6沒有明顯作用。在細(xì)胞實驗中，CU-T12-9（CASNo.：1821387-73-8）通過與TLR1和TLR2結(jié)合，促進TLR1/2異二聚體復(fù)合物的形成，進而激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)下游效應(yīng)分子TNF-α、IL-10和iNOS的表達ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Cheng</Author><Year>2015</Year><RecNum>1734</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[24]</style></DisplayText><record><rec-number>1734</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767936887">1734</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Cheng,Kui</author><author>Gao,Meng</author><author>Godfroy,JamesI</author><author>Brown,PeterN</author><author>Kastelowitz,Noah</author><author>Yin,Hang%JScienceadvances</author></authors></contributors><titles><title>SpecificactivationoftheTLR1-TLR2heterodimerbysmall-moleculeagonists</title></titles><pages>e1400139</pages><volume>1</volume><number>3</number><dates><year>2015</year></dates><isbn>2375-2548</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[24]。在動物實驗中，CU-T12-9可同時激活先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，提高機體的免疫反應(yīng)。圖SEQ圖\*ARABIC4.CU-T12-9的作用機理和抑制活性測試ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Cheng</Author><Year>2015</Year><RecNum>1734</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[24]</style></DisplayText><record><rec-number>1734</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767936887">1734</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Cheng,Kui</author><author>Gao,Meng</author><author>Godfroy,JamesI</author><author>Brown,PeterN</author><author>Kastelowitz,Noah</author><author>Yin,Hang%JScienceadvances</author></authors></contributors><titles><title>SpecificactivationoftheTLR1-TLR2heterodimerbysmall-moleculeagonists</title></titles><pages>e1400139</pages><volume>1</volume><number>3</number><dates><year>2015</year></dates><isbn>2375-2548</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[24]TLR4-IN-C34（C34）TLR4-IN-C34（C34，AbMole，M9651）是一種強效且特異性的TLR4抑制劑，可通過直接結(jié)合TLR4并抑制其信號傳導(dǎo)。在細(xì)胞實驗中，TLR4-IN-C34可抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB信號通路激活，減少促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>張姍姍</Author><Year>2021</Year><RecNum>1735</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[25]</style></DisplayText><record><rec-number>1735</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767937458">1735</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>張姍姍</author><author>劉漫</author><author>劉冬妮</author><author>楊瀅霖</author><author>王月華</author><author>杜冠華%J中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志</author></authors></contributors><titles><title>TLR4-IN-C34通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3信號通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)</title></titles><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[25]。TLR4-IN-C34（CASNo.：40592-88-9）在BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，可顯著降低TLR4、MyD88、NLRP3的表達水平以及NF-κB和IκBα蛋白的磷酸化水平，同時減少NO的產(chǎn)生和iNOS、COX-2的表達。TLR4-IN-C34在大鼠急性腎損傷模型中，降低了血清肌酐水平，并減輕腎組織病理損傷，減少腎組織中MAPK和MyD88的表達以及炎癥因子IL-8、IL-1β和IL-12的含量ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Abdelsalam</Author><Year>2022</Year><RecNum>1736</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[26]</style></DisplayText><record><rec-number>1736</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767937609">1736</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Abdelsalam,HadeerM</author><author>Helal,ManarG</author><author>Abu-Elsaad,NashwaM%JIranianjournalofbasicmedicalsciences</author></authors></contributors><titles><title>TLR4‐IN‐C34protectsagainstacutekidneyinjuryviamodulatingTLR4/MyD88/NF-κbaxis,MAPK,andapoptosis</title></titles><pages>1334</pages><volume>25</volume><number>11</number><dates><year>2022</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[26]。TH1020TH1020（AbMole，M7408）是一種高特異性Toll樣受體5（TLR5）抑制劑，通過直接結(jié)合TLR5受體的胞外域，選擇性阻斷TLR5與鞭毛蛋白（Flagellin）的相互作用。鞭毛蛋白是細(xì)菌鞭毛的主要結(jié)構(gòu)蛋白，鞭毛蛋白與TLR5的相互作用是宿主識別細(xì)菌感染的重要機制之一。在分子機制上，TH1020（CASNo.：1841460-82-9）通過競爭性抑制鞭毛蛋白與TLR5的結(jié)合，阻斷MyD88依賴型信號通路，減少IκBα磷酸化及NF-κBp65亞基核轉(zhuǎn)位，同時抑制MAPK（p38/ERK）磷酸化，從而下調(diào)促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-8）的表達ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Yan</Author><Year>2016</Year><RecNum>1737</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[27]</style></DisplayText><record><rec-number>1737</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1767938180">1737</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Yan,Lei</author><author>Liang,Jiaqi</author><author>Yao,Chengbo</author><author>Wu,Peiyao</author><author>Zeng,Xianfeng</author><author>Cheng,Kui</author><author>Yin,Hang%JChemMedChem</author></authors></contributors><titles><title>PyrimidinetriazolethioetherderivativesasToll‐likereceptor5(TLR5)/flagellincomplexinhibitors</title></titles><pages>822-826</pages><volume>11</volume><number>8</number><dates><year>2016</year></dates><isbn>1860-7179</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[27]。ODN1826（CpG1826）ODN1826（CpG1826，AbMole，M9904）是一種含有CpG基序的寡脫氧核苷酸，可通過激活Toll樣受體9（TLR9）通路，從而調(diào)控免疫反應(yīng)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)。在科研應(yīng)用中，ODN1826（CASNo.：202668-42-6）被廣泛用于激發(fā)Th1型免疫反應(yīng)。例如，在倉鼠模型中，ODN1826與寄生蟲抗原（CSAg）聯(lián)合使用時，顯著增強了宿主對寄生蟲的清除能力，寄生蟲減少率分別達到32.95%（ODN1826+CSAg）和21.49%（ODN1826單獨使用），表明其能夠通過Th1樣反應(yīng)增強宿主的防御能力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[28]。此外，ODN1826還被用于三組分疫苗的構(gòu)建，例如與半抗原（GNE）和載體蛋白（OVA）共價連接，在小鼠模型中成功誘導(dǎo)了高特異性抗體產(chǎn)生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[29]。參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]Duan,T.;Du,Y.;Xing,C.;etal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