1.1生產(chǎn)前管理2007年7月6日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到廣西、上海等地部分醫(yī)院的藥品不良反應(yīng)報(bào)告：一些患者使用上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的部分批號(hào)的注射用甲氨蝶呤后出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、進(jìn)而行走困難等癥狀。經(jīng)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中同一條生產(chǎn)線在生產(chǎn)甲氨蝶呤前，還生產(chǎn)過硫酸長春新堿注射液。由于疏漏，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤批號(hào)的藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故。思考：在生產(chǎn)開始前，可以通過什么操作，有效避免此類事故的發(fā)生呢？生產(chǎn)前管理根據(jù)GMP要求，生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。生產(chǎn)前管理的主要內(nèi)容包括領(lǐng)取生產(chǎn)文件檢查生產(chǎn)現(xiàn)場準(zhǔn)備生產(chǎn)用物料填寫檢查記錄生產(chǎn)前管理生產(chǎn)文件包括：生產(chǎn)指令、包裝指令、工藝規(guī)程、崗位SOP、空白生產(chǎn)記錄和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。生產(chǎn)文件涉及生產(chǎn)所需的工藝規(guī)程、操作方法、生產(chǎn)要求、生產(chǎn)記錄等，是確保整個(gè)生產(chǎn)過程正確進(jìn)行的重要指導(dǎo)性文件。1.領(lǐng)取生產(chǎn)文件生產(chǎn)開始前，應(yīng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生和設(shè)備狀態(tài)。包括：檢查地面有無上次批次遺留物、檢查桌面有無上批次遺留物、檢查容器具清潔合格證、檢查溫濕度是否符合要求、檢查靜壓差是否符合要求、檢查崗位清場合格證、更換生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志、檢查計(jì)量器具合格證有效期、檢查地漏以及檢查層流罩氣壓。確保生產(chǎn)現(xiàn)場符合生產(chǎn)要求。2.檢查生產(chǎn)現(xiàn)場生產(chǎn)前管理根據(jù)生產(chǎn)指令限額領(lǐng)取原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品，仔細(xì)核對(duì)，并填寫生產(chǎn)記錄相應(yīng)內(nèi)容。3.準(zhǔn)備生產(chǎn)用物料檢查記錄是生產(chǎn)前管理的“責(zé)任憑證”。操作人員檢查后填寫檢查記錄并簽名。隨后由質(zhì)監(jiān)員（QA)檢查簽名。4.填寫檢查記錄人員健康管理的相關(guān)內(nèi)容。生產(chǎn)前管理可有效保障藥品生產(chǎn)前的準(zhǔn)備工作處于受控狀態(tài)，確保生產(chǎn)過程符合要求。生產(chǎn)前管理的主要內(nèi)容包括：領(lǐng)取生產(chǎn)文件、檢查生產(chǎn)現(xiàn)場、準(zhǔn)備生產(chǎn)用物料和填寫檢查記錄。思考題本課的案例中，生產(chǎn)前管理的哪些措施如果嚴(yán)格執(zhí)行到位，就可以有效避免事故的發(fā)生？1.2生產(chǎn)過程管理藥品生產(chǎn)是按照生產(chǎn)工藝將原輔料加工制成藥品成品的過程，是決定藥品質(zhì)量是否合格的最關(guān)鍵的一環(huán)。在藥品的生產(chǎn)過程中，如何保證藥品質(zhì)量？如何對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行管理呢？生產(chǎn)過程管理藥品生產(chǎn)如同精密的鏈條，每一環(huán)都需嚴(yán)格把控。生產(chǎn)過程管理主要通過四大核心環(huán)節(jié)，包括生產(chǎn)工藝規(guī)程的執(zhí)行、中間產(chǎn)品的管理、工序關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控以及標(biāo)識(shí)管理。實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量的全程管控。1.生產(chǎn)工藝規(guī)程的執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程是指規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需的起始原料和包裝材料的數(shù)量、生產(chǎn)工藝、并包含加工說明、注意事項(xiàng)及中間控制文件。操作崗位應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程制定相應(yīng)的崗位操作SOP，并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行。根據(jù)GMP規(guī)定，生產(chǎn)過程中物料的投放、稱量、計(jì)算等操作，都必須經(jīng)指定人員符合。操作人、復(fù)核人都應(yīng)在操作記錄上簽名。生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門必須嚴(yán)格監(jiān)督生產(chǎn)崗位對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作SOP的執(zhí)行情況，并詳細(xì)記錄。生產(chǎn)過程管理2.中間產(chǎn)品的管理生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼標(biāo)簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，必要時(shí)標(biāo)明生產(chǎn)工序。物料、產(chǎn)品等應(yīng)當(dāng)標(biāo)明質(zhì)量狀態(tài)（如待檢、合格、不合格、已取樣）。保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，并對(duì)所使用的原輔料、中間產(chǎn)品（半成品）、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行物料平衡計(jì)算，計(jì)算結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。生產(chǎn)過程管理3.工序關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。定期對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控，以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)（中間控制）。應(yīng)定期對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)進(jìn)行再確認(rèn)，以確保以上生產(chǎn)條件始終符合生產(chǎn)工藝要求。不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。生產(chǎn)現(xiàn)場要求整潔、有序，標(biāo)識(shí)完整、清晰。生產(chǎn)過程管理4.標(biāo)識(shí)管理清晰的標(biāo)識(shí)是避免生產(chǎn)混亂的視覺指引，也是GMP規(guī)范的基本要求。生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)貼簽標(biāo)識(shí)，或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。容器、設(shè)備或設(shè)施所用表示應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說明外，還可采用不同顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待檢、合格、待清潔、已清潔、待校準(zhǔn)等）。常見生產(chǎn)過程管理標(biāo)識(shí)包括設(shè)備清潔標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)、物料標(biāo)識(shí)等。生產(chǎn)過程管理的相關(guān)內(nèi)容。生產(chǎn)過程管理是藥品成品符合質(zhì)量要求的決定性手段和最關(guān)鍵保障。其中包括生產(chǎn)工藝規(guī)程的執(zhí)行、中間產(chǎn)品的管理、工序關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控以及標(biāo)識(shí)管理四大核心環(huán)節(jié)，每一環(huán)節(jié)都需嚴(yán)格把控。思考題藥品的最終質(zhì)量是依賴于藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格管理還是依賴藥品質(zhì)檢環(huán)節(jié)的嚴(yán)格檢驗(yàn)？生產(chǎn)管理和產(chǎn)品質(zhì)檢之間是怎樣有機(jī)聯(lián)系的？2.1污染的基本概念污染是藥品質(zhì)量的最大威脅之一，藥品從原料到成品的生產(chǎn)過程中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能受到污染，導(dǎo)致藥品質(zhì)量不合格。什么是污染？污染有哪些類型呢？一、污染的定義污染是指在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響?？梢园盐廴纠斫鉃樗幤分谢烊氩恍枰奈镔|(zhì)。二、污染的分類常見的污染分為三類，分別為物理污染、化學(xué)污染和微生物污染。以塵粒（混合物）的形式表現(xiàn)出來，普遍存在且數(shù)量眾多；污染顆粒大小不一，差距很大，給分類去除帶來很大困難；如果污染顆粒粒徑在0.1μm以上，一般通過傳統(tǒng)的過濾方法可以去除。物理污染以煙、霧、氣、液體等形式表現(xiàn)出來；污染顆粒很微小，能和空氣和工藝用水相溶，流動(dòng)性強(qiáng)，給防范帶來很大困難；污染顆粒與分子大小相當(dāng)，很難通過傳統(tǒng)的過濾方法除去?；瘜W(xué)污染大量存在，以各種形式如附著、漂浮等大量存在、普遍存在；高繁殖性，只要繁殖條件存在，就能以幾何級(jí)數(shù)形式繁衍；無論其本身還是其代謝物一般都具有毒性或高毒性。需要注意的是，在藥品的生產(chǎn)中，這三種污染類型往往是共同作用的，因此要合理的防范。微生物污染二、污染的分類根據(jù)污染產(chǎn)生的方式有三種，分別是直接污染、二次污染和交叉污染。指污染物直接進(jìn)入藥品生產(chǎn)環(huán)境所造成的污染。是指污染物進(jìn)入藥品生產(chǎn)環(huán)境后，在物理、化學(xué)、生物等因素作用下，生成新的污染物，從而對(duì)藥品造成污染。根據(jù)污染物進(jìn)入藥品生產(chǎn)環(huán)境的不同，又分為物理因素、化學(xué)因素和生物因素，其中，物理因素是由于設(shè)施、設(shè)備、儀器等在生產(chǎn)過程中碰撞、旋轉(zhuǎn)、擠壓等運(yùn)動(dòng)，造成物料顆粒、產(chǎn)品顆粒、金屬顆粒、油污顆粒等稱為污染物?；瘜W(xué)因素是由于污染物或物料、中間體性質(zhì)不穩(wěn)定，在一定的條件下（如溫濕度、光解等），發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而產(chǎn)生新的污染物。生物因素是由于一次污染物或生產(chǎn)所用物料、介質(zhì)、溶劑、清潔劑在微生物的作用下，腐敗、霉變，而成為污染物。直接污染藥品生產(chǎn)過程中，一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程的物品對(duì)另一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程造成的污染。交叉污染二次污染污染是藥品中混入了不屬于藥品的物質(zhì)，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。污染分為物理污染、化學(xué)污染和微生物污染三類，并介紹了直接污染、二次污染、交叉污染三種作用方式。思考題在藥品的生產(chǎn)過程中，污染的來源有哪些？是如何進(jìn)入到生產(chǎn)環(huán)境中的？2.2污染的來源在藥品生產(chǎn)的復(fù)雜體系中，污染是藥品質(zhì)量的最大威脅之一。作為影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，污染的來源具有多元性與隱蔽性。在藥品的生產(chǎn)過程中，污染的來源有哪些？污染進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境的途徑有哪些呢？一、污染的來源污染的來源包括空氣、水、表面、物料和人員。對(duì)于空氣來說，空氣本身并不產(chǎn)生污染，但是空氣可以把各類污染帶到藥品生產(chǎn)環(huán)境的每一個(gè)角落。對(duì)于水來說，水本身也并不產(chǎn)生污染。但藥品生產(chǎn)離不開水，水既是某些藥品的成分，也是藥品生產(chǎn)過程中清潔工作所必需的介質(zhì)。因此，水可以把污染帶入藥品。對(duì)于表面來說，在藥品生產(chǎn)過程中，不可避免的要涉及各類表面，包括：墻面、地板、天花板、桌椅、設(shè)備、容器以及其他工具的表面。由于物理化學(xué)作用，這些表面往往會(huì)吸附或沾染各類污染，將污染帶入藥品。對(duì)于物料來說，藥品生產(chǎn)所需要的各類原料、輔料以及包裝材料等，也是經(jīng)過一系列的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸才到達(dá)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的。因此，也很容易在各個(gè)環(huán)節(jié)被污染，從而將污染帶入藥品。對(duì)于人員來說，藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都離不開人員的參與，而人員會(huì)通過皮膚接觸、呼吸、說話、咳嗽等，將自身攜帶的顆粒和微生物帶入到生產(chǎn)環(huán)境中，對(duì)藥品造成污染。一、污染的來源從污染來源所占比例圖中，我們可以看出空氣和水的比例較低，表面和物料的比例較高，人員的比例最高。思考：在藥品生產(chǎn)中，為什么人員會(huì)成為最大的污染來源？污染的來源所占比例二、污染進(jìn)入途徑污染進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境的途徑主要有三個(gè)：人流通道、物流通道、空調(diào)通道。思考：如何有效的避免污染物通過門窗縫隙進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境？人流通道：污染物隨人體表面、潔凈服以及人員攜帶的文件、工具等進(jìn)入。物流通道：污染物隨生產(chǎn)所需物料、生產(chǎn)所需工藝用水以及所用包裝材料或容器進(jìn)入?？照{(diào)通道：污染物隨通風(fēng)管道、人流、物流通道的空氣、門窗縫隙、接口等進(jìn)入。同時(shí)，如果空調(diào)管道未按規(guī)定清潔，則會(huì)滋生污染物，帶入污染。污染的來源。藥品生產(chǎn)過程中的污染來源包括空氣、水、表面、物料和人員。這些污染通過人員通道、物料通道和空調(diào)通道進(jìn)入到生產(chǎn)環(huán)境中。其中，人是藥品生產(chǎn)過程中最大的污染源，因此，在藥品生產(chǎn)過程中，要加強(qiáng)人員的健康衛(wèi)生管理。思考題藥品生產(chǎn)過程中，如何防范污染進(jìn)入到生產(chǎn)環(huán)境中？2.3污染防范在藥品的生產(chǎn)過程中，防范污染是藥品生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容。那如何有效的防范污染的進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境呢？本節(jié)課將圍繞生產(chǎn)環(huán)境的空間控制、設(shè)備系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證、人員操作的規(guī)范管理、物料流通過程的風(fēng)險(xiǎn)管控及空氣凈化系統(tǒng)的效能優(yōu)化展開深入探討。污染防范藥品生產(chǎn)過程中,對(duì)于污染的防范主要通過5個(gè)方面的控制來實(shí)現(xiàn)，即生產(chǎn)環(huán)境的控制、設(shè)備和儀器的控制、生產(chǎn)人員的控制、物料的控制以及空氣通道的控制。五個(gè)方面的控制相輔相成、缺一不可。因此要求生產(chǎn)企業(yè)必須在硬件、軟件、管理等各個(gè)方面進(jìn)行綜合控制，才能實(shí)現(xiàn)對(duì)污染的有效防控。（一）環(huán)境的控制分為生產(chǎn)廠房外部環(huán)境的控制和生產(chǎn)廠房內(nèi)部環(huán)境的控制。生產(chǎn)廠房外部環(huán)境的控制要求包括選擇大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)。遠(yuǎn)離工業(yè)廢氣較多的工業(yè)區(qū)、化工區(qū)，如不能遠(yuǎn)離污染區(qū)時(shí)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。所在地區(qū)的水源能滿足生產(chǎn)基礎(chǔ)用水的質(zhì)量要求。010203（一）環(huán)境的控制生產(chǎn)廠房內(nèi)部環(huán)境的控制要求包括藥品生產(chǎn)要在相應(yīng)要求潔凈度的潔凈區(qū)中進(jìn)行01不同產(chǎn)品或原料藥的生產(chǎn)廠房應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分02同一生產(chǎn)操作間不得同時(shí)進(jìn)行不同品種、規(guī)格藥品的生產(chǎn)03同一生產(chǎn)操作間生產(chǎn)不同品種、規(guī)格藥品時(shí)，每個(gè)批次之間要嚴(yán)格執(zhí)行清場操作04（二）設(shè)備和儀器的控制對(duì)設(shè)備和儀器的要求包括設(shè)備表面要光潔、平整，易于清潔和消毒，不易存留液體和粉末。01設(shè)備材質(zhì)不會(huì)與藥品物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。02每次生產(chǎn)結(jié)束后要嚴(yán)格按照清潔程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔消毒。尤其是更換品種時(shí)，必須要徹底的進(jìn)行清洗、消毒和滅菌。03（三）生產(chǎn)人員的控制人是一切生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的主導(dǎo)，因此，生產(chǎn)人員的控制是重中之重。對(duì)于生產(chǎn)人員的控制，主要通過三個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)：人員健康管理、人員衛(wèi)生管理和工作服裝管理。具體的要求可以參考《人員管理》部分的內(nèi)容。（四）物料的控制物料是進(jìn)入藥品的成分，如果受到污染，將直接影響藥品的質(zhì)量。對(duì)于物料的控制，主要包括三個(gè)方面：物料使用前的控制、物料傳送的控制和物料配料的控制。物料使用前的控制供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商審計(jì)儲(chǔ)存條件控制運(yùn)輸條件控制供應(yīng)商資質(zhì)審查供應(yīng)商生產(chǎn)現(xiàn)場檢查供應(yīng)產(chǎn)品的檢驗(yàn)（四）物料的控制儲(chǔ)存條件控制包括：儲(chǔ)存環(huán)境控制（如溫濕度、光照等）及儲(chǔ)存時(shí)限控制。運(yùn)輸條件控制包括：運(yùn)輸環(huán)境控制（如溫濕度、光照等）以及包裝完整，無破損。物料傳送的控制的要求物料配料的控制的要求物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前，應(yīng)在專門的房間進(jìn)行脫外包裝、清潔等工作。必要時(shí)，還需進(jìn)行消毒、滅菌等操作。物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)通過緩沖區(qū)域（如緩沖間、傳遞窗等），緩沖間或傳遞窗應(yīng)設(shè)有連鎖裝置。物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域后，應(yīng)有專門的暫存間進(jìn)行存放。存放時(shí)，應(yīng)遵守物料的相關(guān)儲(chǔ)存條件，并盡快使用。配料時(shí)，一個(gè)房間只能允許一種產(chǎn)品的配料。完成配料后，應(yīng)及時(shí)對(duì)房間進(jìn)行清潔。（五）空氣通道的控制空氣進(jìn)出潔凈廠房的通道有4條生產(chǎn)過程中，潔凈廠房和