復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌診療指南(2025版)摘要宮頸癌經(jīng)過規(guī)范治療，仍有30%~40%的治療失敗率。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的綜合治療模式。近年來，r/mCC的治療效果有了顯著提升。因此，南，旨在為我國r/mCC的規(guī)范化診療提供指導(dǎo)意見，提升診治水平，參與本指南制定的專家組成員由全國30余位宮頸癌診治領(lǐng)域資確定10個相關(guān)臨床問題，并根據(jù)臨床問題的解決方案及專家特點分為外科組、放療組、系統(tǒng)藥物治療組，每組配備1位秘書。3個專業(yè)組分別進行系統(tǒng)性文獻檢索，檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embace、WebofScience、Scopus、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫開始到2025年3月22日，檢索關(guān)鍵詞為宮頸腫瘤、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)抗體偶聯(lián)藥物。優(yōu)先納入高級別證據(jù)文獻(隨機對照Ⅲ期臨床試驗或高質(zhì)量、穩(wěn)健的薈萃分析),高級別證據(jù)文獻缺乏的情況下納入較低水平證據(jù)級別的文獻(優(yōu)先程度依次為單臂多中心II期臨床試驗、單中心小樣本Ⅱ期臨床試驗、非干預(yù)觀察性研究、回顧性研究、個案報道),文獻提供給所有專家組成員進行審閱。3個專業(yè)組主要參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)對相關(guān)問題提供匯總意見，全組專家進行了3次會議討論形成初步意見，最終專家組成員進行投票，根據(jù)表1所述的共識程度整合證據(jù)等級，形成推薦等級分類，共分為1類、2A類、2B類、3類4個等級。表1中國抗癌協(xié)會近距離放射治療專業(yè)委員會臨床應(yīng)用證據(jù)等級及推薦等級分類1基于高水平證據(jù)，并且專家組對該干預(yù)措施達成高度共識(≥85%專家支持),認(rèn)為該干基于較低級別證據(jù)，專家組對該干預(yù)措施達成高度共識(≥85%專家支持),認(rèn)為該干基于較低級別證據(jù)，專家組對該干預(yù)措施達成一定共識(≥50%,但<85%的專家支持),認(rèn)為該干3二、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的概況約46%~92%的宮頸鱗癌復(fù)發(fā)時首先表現(xiàn)為血清SCC-Ag水平升高，比臨床發(fā)現(xiàn)早2~7.8個月，宮頸鱗癌治療后SCC-Ag水平持續(xù)升高或再antigen,CA)125或CA19-9水平會升高，尤其與腺癌相關(guān)，有助全性。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的組織切片推薦進行程序性死亡受體配體1P16、錯配修復(fù)(mismatchrepair,MMR)等免疫組化的檢測推薦意見：系統(tǒng)性治療是r/mCC患者的基本治療，建議寡轉(zhuǎn)移、寡復(fù)發(fā)者接受局部治療(2A類)。所有患者均推薦參加臨床研究。未控、復(fù)發(fā)宮頸癌轉(zhuǎn)移宮頸癌放療后未控復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(既往未接受放療)CCRT±系統(tǒng)治療或手術(shù)+術(shù)后CCRT±系統(tǒng)治療或或系統(tǒng)治療+局部治療系統(tǒng)治療+再程放療廣泛轉(zhuǎn)移(>5個)寡轉(zhuǎn)移(≤5個)系統(tǒng)治療圖1復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌治療流程圖注：CCRT為同步放化療；“局部治療針對系統(tǒng)治療反應(yīng)良好，預(yù)泛轉(zhuǎn)移經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸為寡轉(zhuǎn)移(一)局部治療1.手術(shù)治療：手術(shù)主要針對可完全切除的局部病灶，也適于疾病過程中出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的病灶或并發(fā)癥，如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的姑息減癥手術(shù)，如膀胱陰道瘺、直腸陰道瘺等的對癥處理。(1)宮頸癌根治術(shù)后的盆腔復(fù)發(fā)推薦意見：未接受過放療的局限盆腔復(fù)發(fā)，選擇手術(shù)+術(shù)后輔助放化療(2A類);若為盆腔多處復(fù)發(fā)，病變廣泛患者，無法達到完全切除，則手術(shù)效果差，生存期短，手術(shù)不作為首選治療方式(2A宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)者，中心性復(fù)發(fā)占比約為30%~45%,多位于陰道殘端、膀胱和直腸之間。盆腔中心性復(fù)發(fā)患者手術(shù)切除后再輔助放化療，能取得較滿意的療效，文獻報道5年總生存(overallsurvival,OS)率為6%~77%。國內(nèi)報道16例宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)者接受手術(shù)治療，2年OS率為37.5%,5年OS率為18.8%。(2)放療后盆腔未控/復(fù)發(fā)：在盆腔未控/復(fù)發(fā)的患者中，約70%1)中心性未控/復(fù)發(fā)的手術(shù)治療回顧性分析50例宮頸癌放療后中心性未控/復(fù)發(fā)的患者，腫瘤最大徑的中位數(shù)為2.5cm(范圍為0~8cm),接受了根治性子宮切除，術(shù)后5年和10年總OS率分別為72%和60%,預(yù)后與腫瘤大小相關(guān)，復(fù)發(fā)腫瘤最大徑<2cm者的5年0S率為90%,而更大腫瘤患者為64% (P0.01),泌尿道的損傷比較多見，28%的患或直腸陰道瘺。國內(nèi)研究顯示36例宮頸癌放療后局部未控或中心性復(fù)發(fā)患者接受手術(shù)，中位生存時間為22個月，5年0S率為40.4%,其中筋膜外子宮全切除術(shù)29例，中位OS期為22個月，5年0S率為40.4%;子宮廣泛或次廣泛切除術(shù)患者7例，中位OS期為26個月，5年0S率為40.0%,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P=0.348),但子宮廣泛推薦意見：病灶浸潤膀胱和/或直腸但無盆壁受侵、無盆腔外轉(zhuǎn)(pelvicexenteration,PE)是首選治療(2A類)。1948年，Brunschwig博士報道了對中心性復(fù)發(fā)宮頸癌施行PE,旨在通過切除女性生殖道及其相鄰的盆腔器官[如下尿路(尿道、膀胱、輸尿管)和/或肛管、直腸]來切除腫瘤，并實現(xiàn)顯微鏡下無瘤邊緣。根據(jù)切除的范圍分為前PE、后PE、全PE。因放療后盆腔纖維及缺血性壞死，手術(shù)后的總并發(fā)癥率接近70%。5年0S率在20%~73%之間。Jurado等報道了48例放療后復(fù)發(fā)的患者接受PE治療，20例中心型復(fù)發(fā)的患者中，65%實現(xiàn)了完全的腫瘤切除，28例盆壁復(fù)發(fā)的患者中，僅28.6%實現(xiàn)了完全切除，中位隨訪114.6個月(范圍為3.0~244.9個月),中心型復(fù)發(fā)患者中，10年局部控制率和疾病特異性生存率分別為43.1%和27.2%,中心性復(fù)發(fā)及盆側(cè)壁復(fù)發(fā)10年的遠(yuǎn)處失敗率分別為56.6%和83.2%(P=0.178)。一項來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的資料顯示，517例患者接受PE,中位OS期為29.6個月，圍巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移者的中位OS期分別為73.2、17.8個月，切緣陽性是預(yù)后的獨立影響因素(HR=1.5,95%CI為1.04~2.27,P=0.029),2)非中心性未控/復(fù)發(fā)的手術(shù)治療：非中心性未控/復(fù)發(fā)通常是2003年描述了側(cè)向擴大盆腔內(nèi)切除術(shù)(laterallyextendedendopelvicresection,LEER)的術(shù)式，用于治療局部晚期或盆壁復(fù)發(fā)的患者，該手術(shù)在PE基礎(chǔ)上，手術(shù)進一步向盆側(cè)延伸，切除盆壁管，確保完整切除。文獻報道61例復(fù)發(fā)或腫瘤持續(xù)的宮頸癌患者接受LEER,5年OS率為58%,近一半的患者出現(xiàn)Ⅱ度以上并發(fā)癥，其(3)直腸陰道瘺和膀胱陰道瘺：直腸陰道瘺和膀胱陰道瘺是放(4)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療推薦意見：手術(shù)切除適合孤立或寡轉(zhuǎn)移灶(≤5個)、有減癥需求的病灶(2B類)。Yamamoto等報道29例肺轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除后的5年生存率為32.9%;分組研究顯示，1~2個肺轉(zhuǎn)移灶患者的5年OS率(42.2%)多于3~4個肺轉(zhuǎn)移灶患者(0%),且鱗癌患者優(yōu)于腺癌或腺鱗癌(47.4%比0%),孤立性肺轉(zhuǎn)移或雖為多處轉(zhuǎn)移但局限于一個肺葉者也可嘗試手術(shù)治療。腦轉(zhuǎn)移在r/mCC中少見但嚴(yán)重威脅生命，發(fā)生率不足1%~2%,中位OS期約3~6個月。外科手術(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中發(fā)揮著重分；原發(fā)宮頸病灶穩(wěn)定(無廣泛全身轉(zhuǎn)移或未控盆腔病灶);單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶(偶可考慮2~3個相鄰病灶),直徑≥3cm且占位效應(yīng)顯著。如患者存在嚴(yán)重顱內(nèi)高壓癥狀或腦疝風(fēng)險，或者神經(jīng)功能障礙(如肢體偏癱),則有急診手術(shù)指征。腦轉(zhuǎn)移瘤單純手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率超過50%,推薦術(shù)后補充局部放療。近年來，有研究報道免疫檢查點抑制劑(immunecheckpoint發(fā)生骨折、存在神經(jīng)壓迫癥狀(如脊髓壓迫導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙)的骨痛)。會陰/陰道、腸道、尿道的重建，并發(fā)癥發(fā)外照射技術(shù)包括三維適形放療(threedimensionalconformalradiationtherapy,IMRT)、立體定向放療(sradiationtherapy,SBRT(1)根治性手術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)推薦意見：CCRT(含順鉑和/或紫杉醇)是宮頸癌根(未接受輔助放療且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)盆腔復(fù)發(fā)的首選治療方法(2A類)。療和化療年代，41例宮頸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者接受了放療和化療(氟尿嘧啶聯(lián)合或不聯(lián)合絲裂霉素),58%的患者對治療有完全反應(yīng)，5例復(fù)發(fā)，中位隨訪57個月時，45%患者無復(fù)發(fā)生存。一項多中心的回顧性研究顯示，72例根治性子宮切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)的宮頸癌患者在接受了基于IMRT的挽救性CCRT后，5年OS率為65.9%、5年無放療(包含插植技術(shù))可以賦予陰道殘端、陰道、陰道旁復(fù)發(fā)病灶根治放療劑量80~90Gy,聯(lián)合同步化療，達到與初治局部晚期宮頸癌(2)寡轉(zhuǎn)移灶的放射治療是一種可選擇的放療技術(shù)，無瘤間隔時間長者優(yōu)選(2A類)。腹主動脈旁淋巴結(jié)(para-aorticlymph30%、0%(P0.001)。韓國對67例PALN轉(zhuǎn)移3年總OS率為42.7%,32例孤立PALN轉(zhuǎn)移的3年0S率為60.8%,21例PALN轉(zhuǎn)移合并其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為42.1%,14例PALN轉(zhuǎn)移伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為7.7%;在多變量分析中，鱗癌(P=0.028)、無癥狀復(fù)發(fā)Ning等報道了38例接受根治性放療的同時或異時寡轉(zhuǎn)移的宮頸癌患PFS期為21.7個月，1、2年P(guān)FS率分別為63%、48%,2、3年OS率分別為74%、65%。KROG14-11研究對85例寡轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的宮頸癌患者進行SBRT的多中心研究，中位OS期為32.7個月，2年0S率為57.5%。58例首次寡復(fù)發(fā)、寡轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者接受放療，放療中位劑量為44Gy(范圍為31~68Gy),其中56%的患者接受了全身化療，中位PFS期、OS期分別為16、28個月。越來越多的(stereotacticablativebodyradioth50Gy分5次，周圍性轉(zhuǎn)移灶45Gy分3次，安全性良好。肺轉(zhuǎn)移者行SBRT可參考以下選擇標(biāo)準(zhǔn)：①肺轉(zhuǎn)移灶的最大直徑不超過5cm;②肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量不超過3個；③無肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已被癥狀。(3)初治IVB期的處理手術(shù)、熱消融等(2A類)。初治IVB期是r/mCC的一種特殊情況，5年0S率為14.7%,通常癌癥數(shù)據(jù)庫的患者進行傾向評分匹配分析，比較僅化療、體外放療+療的加入和強化，中位OS期有延長傾向。從美國國立癌癥研究所監(jiān)results,SEER)數(shù)據(jù)庫獲得的數(shù)據(jù)也表明，在8.5%和6.8%。在免疫治療時代，通過放療等實現(xiàn)局部腫瘤控制尤回顧性評估左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IVB期宮頸癌患者25例，其瘤生存(disease-freesurvival,DFS)率分別為49%和33%,宮頸腫瘤完全控制患者的3年OS率為68%,未完全控制者為29%,原發(fā)腫轉(zhuǎn)移且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，23.8%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者接受了盆腔放療±腹主control,LC)率分別為55.5%、40.6%、90%;在多變量分析中，高0.94~0.98,R0.001);(4)再程放射治療慮淋巴引流區(qū)的照射(2A類)。療區(qū)域的鄰近區(qū)域出現(xiàn)新的腫瘤(與原照射野有部分重疊)的再次放 范圍、大小、周邊解剖關(guān)系等)、距離前次放療的時間間隔及治療相關(guān)不良反應(yīng)。具體的放療劑量及采用的放療技術(shù)(IMRT、SBRT、近距離放療等)需根據(jù)上述的實際情況調(diào)整。再程放療通常僅照射累及病(5)姑息減癥放射治療：隨著近年來r/mCC生存期的延長以及(6)術(shù)中放射治療(intraoperativeradiotherapy,IORT):顯微鏡下殘留病灶者IORT后的5年OS率約為37%,而大體殘留病灶患者為10%。對17例復(fù)發(fā)性婦科惡性腫瘤行PE或者腫瘤切除，13例中位劑量為14Gy(范圍為12~15Gy),結(jié)果顯示，3年LC率為67%,種治療模式中獲益。IORT可以通過2種技術(shù)實現(xiàn)：電子線和HDR近(二)藥物治療轉(zhuǎn)移階段已經(jīng)存在或潛在的腫瘤全身擴散(1類)。r/mCC的系統(tǒng)性藥物治療經(jīng)歷了4個關(guān)鍵發(fā)展階段：從單藥順鉑(taxel+carboplatin,TC)聯(lián)合化療，再到TP/TC化療±貝伐珠單1.傳統(tǒng)藥物治療：早期婦科腫瘤學(xué)組(GynecologicOncologyGroup,GOG)研究報道的單藥順鉑化療的OS期為6.1~7.1個月，反應(yīng)率在17%~38%之間，與劑量有微弱關(guān)系，50mg/m2的總20.7%,100mg/m2的反應(yīng)率為31.4%,但PFS和OS無顯著改善。2004紫杉醇135mg/m2)與順鉑單藥兩個隊列的療效比較，總反應(yīng)率分別為36%、19%(P=0.002),中位PFS期分別為4.8、2.8個月(P0.001),中位OS期分別為8.8、9.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，順鉑+紫杉醇療效，與其他組相比，順鉑+紫杉醇的組合顯示出明顯更長的3年中位OS期(12.87個月)和更高的客觀反應(yīng)率(objectiveresponserate,ORR;29.1%)。由此奠定了順鉑+紫杉醇是r/mCC的標(biāo)準(zhǔn)試驗用卡鉑[曲線下面積=5mg/(ml·min)]代替順鉑，顯示了紫杉醇和順鉑的方案中添加貝伐珠單抗，中位OS期可達17.5個月，貝伐珠單抗與TP的聯(lián)合方案在2014年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)為一線r/mCC的系統(tǒng)(1)二線r/mCC治療：KEYNOTE-158試驗中，帕博利珠單抗治療在77例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病治療后進展的PD-L1陽性患者中具有抗L1陽性[聯(lián)合陽性評分(combinedpositivityscore,CPS)≥1]并在化療期間或化療后進展的晚期宮頸癌患者。對于PD-L1陽高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷(mismatchrepair-deficient,dMMR)的晚期宮頸ClinicalOncology,CSCO)指南均將帕博利珠單優(yōu)先選擇。然而帕博利珠單抗在r/mCC總?cè)巳褐械腛RR僅為12.2% (KEYNOTE-028試驗)和14.6%(KEYNOTE-158試驗)。納武利尤單抗在r/mCC患者中的ORR為26.3%(CheckMate358試驗)。NCT03104699試驗顯示巴替利單抗在r/mCC患者中的ORR為15%;西米普利單抗在復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中的ORR為16.4%。不管PD-L1狀態(tài)如何，西米普利單抗較醫(yī)生選擇的化療有生存獲益(12.0個月比8.5個月，任何原因死亡的HR=0.69,95%CI為0.56~0.84,P0.001)。NCCN指南推薦西米普利單抗(350mg)作為首選的二線治療選擇，納武利尤單抗或帕博利珠單抗可用于PD-L1陽性患者。由此可見，藥物之外的新治療選擇。在一項程序性死亡受體1(programmeddeath-1,PD-1)/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA-4)雙特異性抗體卡度尼利單抗的研究中，99例r/mCC患者的ORR為32.3%,中位PFS期為3.7個月，12個月OS率為59.9%,63例PD-L1陽性(CPS≥1)患者的ORR為42.9%。另一項PD-1/CTLA-4雙功能組合抗體艾帕洛利托沃瑞利單抗治療二線r/mCC(QL1706-206)的研究，在2024年歐洲婦科腫瘤學(xué)會 (EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology,ESGO)大會的報道中稱148例r/mCC的ORR為33.8%,中位PFS期為5.4個月，12治療(表2)。帕博利珠單抗200mg+順鉑50mg/m2,聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次1類帕博利珠單抗200mg,第1天+卡鉑[AUC=5mg/(ml·min)],聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次1類順鉑50mg/m2,聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次卡鉑[AUC=5mg/(ml·min)],聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次1類卡度尼利單抗10mg/kg+順鉑50mg/m2,聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次艾帕洛利托沃瑞利單抗5mg/kg+順鉑50mg/m2,聯(lián)合紫杉醇175mg/m2±貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次順鉑50mg/m2,聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,每3周1次卡鉑[AUC=5mg/(ml·min)],聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,每3周1次托泊替康0.75mg/m2,第1~3天，聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,聯(lián)合貝伐珠單抗15mg/kg,每3周1次1類1類1類托泊替康0.75mg/m2,第1~3天，聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,每3周1次順鉑50mg/m2,聯(lián)合托泊替康0.75mg/m2,第1~3天，每3周1次順鉑50mg/m2,每3周1次2B類2B類TMB-H或PD-L1陽卡度尼利單抗6mg/kg,每2周1次(含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌)1類氟尿嘧啶400mg/m2,持續(xù)96h,每4周1次吉西他濱1000mg/m2第1、8天，每3周1次培美曲塞500mg/m2,第1天，每3周1次托泊替康0.75mg/m2,第1~3天長春瑞濱30mg/m2,第1、8天，每3周1次伊立替康60mg/m2,第1、8、15天，每4周1次化2+或3+)塞普替尼(<50kg:120mg口服，每日2次；≥50kg:口服160mg,每日2次)性拉羅替尼(體表面積超過1.0m2者每次口服100mg,每日2次)注：藥物劑量可以根據(jù)患者的實際情況做合理、可解釋的調(diào)整；PD-L1為程序性死亡受體配體1;TMB-H為高腫瘤突變負(fù)荷；M患者中位OS期達到28.6個月，r/mCC患者的藥物治療效果得到了顯著的提升。該研究將617例未經(jīng)治療的r/mCC患者隨機分配接受使用或不使用帕博利珠單抗治療，帕博利珠單抗或安慰劑200mg,每3周一次，最多35個周期，加上TP/TC標(biāo)準(zhǔn)化療±貝伐珠單抗。中位隨訪39.1個月，在CPS≥1(548例)、所有人群(617例)和CPS≥10(317例)人群中，帕博利珠單抗組與安慰劑組的中位OS期分別為28.6比16.5、26.4比16.8、29.6比17.4個月，中位PFS期分別為10.5比8.2、10.4比8.2、10.4比8.1個月。結(jié)果表明，帕博利珠單抗進一步改善了r/mCC患者的OS和PFS,兩組24個月的OS率分別為52.1%、38.7%(P0.001),無論是否使用貝伐珠單抗，帕博利珠單抗均改善了OS率?！?級不良事件的發(fā)生率，帕博利珠單抗組為82.4%,安慰劑組為75.4%。在帕博利珠單抗組中未觀察到對生活質(zhì)量的負(fù)面影響。2021年10月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1陽性的一線r/mCC患者，帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗BEATcc(ENGOT-cx10/GEICO68-C/JGOG1084/GO比較了阿替利珠單抗+紫杉醇聯(lián)合