2025年學(xué)年制藥生產(chǎn)考試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30分）1.依據(jù)2023版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），非最終滅菌的無菌原料藥結(jié)晶工序應(yīng)在以下哪個(gè)潔凈級(jí)別區(qū)域進(jìn)行？A.D級(jí)背景下的局部A級(jí)B.C級(jí)背景下的局部A級(jí)C.B級(jí)背景下的局部A級(jí)D.A級(jí)背景下的局部B級(jí)答案：C2.濕熱滅菌過程中，F(xiàn)?值的計(jì)算基于以下哪種微生物的耐熱性？A.枯草芽孢桿菌B.嗜熱脂肪芽孢桿菌C.短小芽孢桿菌D.大腸桿菌答案：B3.口服固體制劑生產(chǎn)中，濕法制粒的關(guān)鍵工藝參數(shù)不包括：A.粘合劑用量B.混合時(shí)間C.干燥溫度D.壓片機(jī)沖模型號(hào)答案：D4.注射用水的制備工藝中，以下哪項(xiàng)不是必需的單元操作？A.多效蒸餾B.反滲透C.電去離子（EDI）D.活性炭吸附答案：D5.原料藥生產(chǎn)中，若某中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）為有關(guān)物質(zhì)≤0.5%，則其生產(chǎn)過程中需重點(diǎn)監(jiān)控的工藝參數(shù)是：A.反應(yīng)溫度波動(dòng)范圍B.離心轉(zhuǎn)速C.干燥時(shí)間D.包裝材料密封性答案：A6.以下哪種滅菌方法不適用于塑料材質(zhì)的滴眼劑瓶？A.環(huán)氧乙烷滅菌B.輻射滅菌（γ射線）C.干熱滅菌（160℃×2h）D.濕熱滅菌（121℃×15min）答案：C7.中藥提取過程中，影響有效成分轉(zhuǎn)移率的關(guān)鍵因素是：A.提取溶劑的pH值B.藥材粉碎粒度C.提取罐的體積D.操作人員更衣時(shí)間答案：B8.凍干制劑生產(chǎn)中，共晶點(diǎn)測(cè)定的主要目的是：A.確定預(yù)凍溫度B.控制升華速率C.優(yōu)化隔板溫度D.驗(yàn)證凍干機(jī)性能答案：A9.依據(jù)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》，以下屬于工藝驗(yàn)證前需完成的確認(rèn)項(xiàng)目是：A.清潔驗(yàn)證B.設(shè)備安裝確認(rèn)（IQ）C.產(chǎn)品穩(wěn)定性考察D.培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)答案：B10.生物制品生產(chǎn)用細(xì)胞庫管理中，主細(xì)胞庫（MCB）的傳代次數(shù)應(yīng)不超過：A.生產(chǎn)終末細(xì)胞傳代次數(shù)的1/2B.生產(chǎn)終末細(xì)胞傳代次數(shù)的1/3C.生產(chǎn)終末細(xì)胞傳代次數(shù)的2/3D.無具體限制，需根據(jù)細(xì)胞特性確定答案：A11.片劑包衣過程中，若出現(xiàn)“色斑”缺陷，最可能的原因是：A.包衣液固含量過低B.片芯硬度不足C.包衣鍋轉(zhuǎn)速過快D.包衣液中色素分散不均答案：D12.無菌原料藥精烘包工序中，直接接觸物料的工器具應(yīng)采用：A.75%乙醇擦拭消毒B.高壓蒸汽滅菌（121℃×30min）C.干熱滅菌（250℃×45min）D.臭氧熏蒸答案：C13.以下哪種情況不屬于偏差？A.混合工序?qū)嶋H混合時(shí)間比工藝規(guī)程規(guī)定少5minB.純化水電導(dǎo)率檢測(cè)值為0.8μS/cm（標(biāo)準(zhǔn)≤1.3μS/cm）C.壓片過程中發(fā)現(xiàn)1片裂片D.空調(diào)系統(tǒng)高效過濾器壓差超出警戒限但未達(dá)糾偏限答案：B14.藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少符合：A.《中國藥典》B.供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)C.行業(yè)協(xié)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)D.國際藥典（如USP、EP）答案：A15.連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)（ContinuousManufacturing）在口服固體制劑中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)不包括：A.減少中間品庫存B.降低批次間差異C.提高設(shè)備利用率D.簡(jiǎn)化清潔驗(yàn)證答案：D二、填空題（每空1分，共20分）1.制藥生產(chǎn)中，純化水的儲(chǔ)存周期一般不超過______小時(shí)，注射用水的儲(chǔ)存溫度應(yīng)保持在______℃以上循環(huán)。答案：24；702.無菌制劑生產(chǎn)的B級(jí)潔凈區(qū)，靜態(tài)下的懸浮粒子（≥0.5μm）最大允許數(shù)為______個(gè)/m3，動(dòng)態(tài)下沉降菌監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為______cfu/4小時(shí)。答案：3520；13.濕熱滅菌的F?值應(yīng)不低于______，干熱滅菌（除熱原）的F?值應(yīng)≥______。答案：8；1204.片劑崩解時(shí)限檢查中，普通片劑應(yīng)在______分鐘內(nèi)全部崩解，腸溶衣片在鹽酸溶液（9→1000）中檢查______小時(shí)不崩解。答案：15；25.原料藥生產(chǎn)中，關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)需通過______確定可接受范圍，中間品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于______制定。答案：工藝驗(yàn)證；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估6.生物制品生產(chǎn)用培養(yǎng)基的滅菌通常采用______法，其溫度-時(shí)間參數(shù)一般為______。答案：濕熱滅菌；121℃×20min（或115℃×30min）7.中藥提取常用的溶劑包括水、______和______，其中極性最強(qiáng)的是______。答案：乙醇；乙酸乙酯；水8.凍干制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括外觀、水分含量、______和______。答案：復(fù)溶時(shí)間；含量均勻度9.藥品生產(chǎn)過程中，偏差處理應(yīng)遵循“______、______、______”的原則，所有偏差均需記錄并歸檔。答案：及時(shí)報(bào)告；徹底調(diào)查；有效整改三、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）1.簡(jiǎn)述GMP中“確認(rèn)”與“驗(yàn)證”的區(qū)別，并舉例說明。答案：確認(rèn)（Qualification）是對(duì)設(shè)備、設(shè)施、系統(tǒng)等進(jìn)行的一系列活動(dòng)，以證明其符合設(shè)計(jì)要求及預(yù)期用途，通常包括安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）。例如，對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行IQ（檢查安裝是否符合圖紙）、OQ（測(cè)試制冷、真空系統(tǒng)運(yùn)行是否正常）屬于確認(rèn)。驗(yàn)證（Validation）是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)，重點(diǎn)針對(duì)工藝或方法。例如，通過工藝驗(yàn)證證明某片劑壓片工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，屬于驗(yàn)證。兩者的核心區(qū)別：確認(rèn)對(duì)象是硬件/系統(tǒng)，驗(yàn)證對(duì)象是工藝/方法；確認(rèn)是驗(yàn)證的基礎(chǔ)，驗(yàn)證需在相關(guān)確認(rèn)完成后進(jìn)行。2.列舉片劑生產(chǎn)中“裂片”缺陷的可能原因及解決措施。答案：可能原因：（1）原輔料因素：物料彈性大（如纖維類成分多）、細(xì)粉過多、粘合劑用量不足；（2）工藝因素：壓片壓力過大、顆粒干燥過度（水分過低）、顆粒流動(dòng)性差導(dǎo)致片重差異大；（3）設(shè)備因素：沖頭與?？孜呛闲圆睿ㄈ鐩_頭有毛刺）、壓片機(jī)轉(zhuǎn)速過快。解決措施：（1）調(diào)整原輔料配比，加入塑性輔料（如微晶纖維素）或增加粘合劑用量；（2）優(yōu)化制粒工藝（如延長濕混時(shí)間），控制顆粒水分（一般2%-5%），降低壓片壓力；（3）檢查沖模表面光潔度，調(diào)整壓片機(jī)轉(zhuǎn)速至適宜范圍（如20-30轉(zhuǎn)/分鐘）。3.分析無菌原料藥結(jié)晶過程中控制微生物污染的關(guān)鍵點(diǎn)。答案：關(guān)鍵點(diǎn)包括：（1）環(huán)境控制：結(jié)晶罐應(yīng)置于B級(jí)背景下的局部A級(jí)區(qū)域，罐內(nèi)保持正壓（≥10Pa），避免外界空氣倒灌；（2）設(shè)備與物料：結(jié)晶罐需在線滅菌（SIP），直接接觸物料的管道、閥門應(yīng)采用衛(wèi)生級(jí)設(shè)計(jì)（如316L不銹鋼，內(nèi)壁Ra≤0.8μm）；（3）操作過程：結(jié)晶溶劑需為無菌過濾（0.22μm濾芯）的注射用水或無菌有機(jī)溶媒，結(jié)晶溫度、攪拌速度需嚴(yán)格控制以縮短微生物增殖時(shí)間；（4）人員干預(yù)：減少開蓋操作，如需取樣應(yīng)使用無菌取樣器，操作人員需經(jīng)B級(jí)更衣培訓(xùn)，手消毒頻率≥每30分鐘一次；（5）監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)環(huán)境浮游菌、沉降菌及設(shè)備表面微生物（接觸碟法），每批結(jié)晶后對(duì)罐內(nèi)壁進(jìn)行擦拭取樣（標(biāo)準(zhǔn)≤50cfu/25cm2）。4.簡(jiǎn)述口服固體制劑（如膠囊劑）生產(chǎn)中“含量均勻度”超標(biāo)的可能原因及預(yù)防措施。答案：可能原因：（1）原輔料混合不均勻：主藥與輔料比例懸殊（如主藥僅占0.1%）、混合時(shí)間不足、混合設(shè)備類型不匹配（如密度差異大的物料使用V型混合機(jī)）；（2）制粒工藝問題：濕法制粒時(shí)粘合劑分布不均導(dǎo)致顆粒中主藥含量差異，干法制粒時(shí)壓力波動(dòng)引起顆粒主藥分布不均；（3）分裝/填充誤差：膠囊填充機(jī)計(jì)量裝置精度不足（如模塊磨損）、顆粒流動(dòng)性差（休止角＞40°）導(dǎo)致裝量差異；（4）原輔料性質(zhì)：主藥粒徑過?。ǎ?0μm）易團(tuán)聚，或輔料吸濕性強(qiáng)導(dǎo)致混合后分層。預(yù)防措施：（1）采用等量遞加法混合，增加預(yù)混合步驟（如先將主藥與部分輔料過篩混合3次），選擇適宜混合設(shè)備（如三維混合機(jī)適用于密度差異大的物料）；（2）優(yōu)化制粒參數(shù)（如濕混時(shí)間延長至10min），控制顆粒粒徑分布（80-120目占比≥70%）；（3）定期校準(zhǔn)填充機(jī)計(jì)量模塊（誤差≤±2%），添加助流劑（如微粉硅膠0.5%-1%）改善顆粒流動(dòng)性；（4）對(duì)主藥進(jìn)行微粉化處理（粒徑D90≤20μm）并控制輔料水分（≤3%）。5.說明制藥用水系統(tǒng)（如注射用水系統(tǒng)）日常監(jiān)控的關(guān)鍵項(xiàng)目及頻率。答案：關(guān)鍵監(jiān)控項(xiàng)目及頻率：（1）微生物限度：純化水每2小時(shí)在線取樣（標(biāo)準(zhǔn)≤100cfu/mL），注射用水每4小時(shí)取樣（標(biāo)準(zhǔn)≤10cfu/100mL）；（2）電導(dǎo)率：純化水每小時(shí)在線監(jiān)測(cè)（25℃≤5.1μS/cm），注射用水每小時(shí)監(jiān)測(cè)（25℃≤1.3μS/cm）；（3）總有機(jī)碳（TOC）：注射用水每日離線檢測(cè)（≤0.5mg/L）；（4）溫度/壓力：注射用水系統(tǒng)循環(huán)溫度每小時(shí)記錄（≥70℃），管網(wǎng)壓力（≥0.2MPa）；（5）內(nèi)毒素：注射用水每周檢測(cè)（≤0.25EU/mL）；（6）系統(tǒng)清潔/消毒：純化水系統(tǒng)每周巴氏消毒（80℃×2h），注射用水系統(tǒng)每兩周過熱水消毒（121℃×30min），每次消毒后需驗(yàn)證效果。四、綜合分析題（每題15分，共30分）1.某企業(yè)生產(chǎn)的小容量注射劑（0.9%氯化鈉注射液）在出廠前檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可見異物超標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)≤5%，本次檢測(cè)為12%）。請(qǐng)從原料、工藝、設(shè)備、環(huán)境四個(gè)方面分析可能原因，并提出改進(jìn)措施。答案：可能原因分析：（1）原料方面：藥用氯化鈉的澄清度不符合要求（如含有不溶性雜質(zhì)），注射用水儲(chǔ)存時(shí)間過長（＞24小時(shí)）導(dǎo)致微生物代謝產(chǎn)物形成微粒；（2）工藝方面：配液后過濾工序未使用0.22μm終端濾芯（或?yàn)V芯孔徑過大），灌封后檢漏工序（如色水檢漏）操作不當(dāng)導(dǎo)致外界微粒進(jìn)入；（3）設(shè)備方面：灌裝機(jī)針頭堵塞或磨損（導(dǎo)致藥液飛濺產(chǎn)生玻璃屑），洗瓶機(jī)超聲波清洗功率不足（瓶內(nèi)殘留玻璃碎屑）；（4）環(huán)境方面：灌封間潔凈度不達(dá)標(biāo)（動(dòng)態(tài)下≥0.5μm粒子數(shù)超過352000個(gè)/m3），操作人員手套未及時(shí)更換（表面附著微粒）。改進(jìn)措施：（1）原料控制：更換氯化鈉供應(yīng)商（增加澄清度檢測(cè)項(xiàng)目，標(biāo)準(zhǔn)≤0.5號(hào)濁度），縮短注射用水使用周期（≤12小時(shí)）；（2）工藝優(yōu)化：配液后增加二級(jí)過濾（先0.45μm粗濾，再0.22μm精濾），調(diào)整檢漏色水濃度（亞甲藍(lán)0.1%）并延長浸泡時(shí)間（≥5min）；（3）設(shè)備維護(hù)：定期檢查灌裝機(jī)針頭（每批次生產(chǎn)前用顯微鏡檢查針尖是否有毛刺），升級(jí)洗瓶機(jī)超聲波功率（從2kW提升至3kW）并增加高壓氣沖洗（0.5MPa）；（4）環(huán)境管理：加強(qiáng)灌封間動(dòng)態(tài)監(jiān)控（每小時(shí)檢測(cè)浮游菌和粒子數(shù)），操作人員每30分鐘更換無菌手套并進(jìn)行表面微粒檢測(cè)（標(biāo)準(zhǔn)≤5個(gè)/手套）。2.某生物制藥企業(yè)生產(chǎn)重組人胰島素注射液（無菌制劑），在工藝驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)批次間效價(jià)差異達(dá)15%（標(biāo)準(zhǔn)≤10%）。請(qǐng)結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，從物料屬性、工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）關(guān)聯(lián)角度分析原因，并提出驗(yàn)證方案優(yōu)化建議。答案：原因分析（基于QbD）：（1）物料屬性：重組人胰島素原的純度波動(dòng)（如二聚體含量從0.5%升至1.2%）影響復(fù)性效率，藥用輔料（如苯酚）的濃度差異（±0.05%）導(dǎo)致效價(jià)測(cè)定時(shí)的干擾；（2）工藝參數(shù)：發(fā)酵過程中溶氧控制不穩(wěn)定（設(shè)定值30%，實(shí)際波動(dòng)25%-35%）影響目的蛋白表達(dá)量，純化步驟中離子交換色譜的pH值偏移（設(shè)定7.0，實(shí)際6.8-7.2）導(dǎo)致目標(biāo)峰收集量差異；（3）CQA關(guān)聯(lián)：效價(jià)（CQA）與發(fā)酵產(chǎn)率（關(guān)鍵工藝參數(shù)，CPP）、純化收率（CPP）直接相關(guān)，若未建立CPP與CQA的數(shù)學(xué)模型（如多元線性回歸），則無法及時(shí)識(shí)別參數(shù)波動(dòng)對(duì)效價(jià)的影響。驗(yàn)證方案優(yōu)化建議：（1）物料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)胰島素原進(jìn)行關(guān)鍵物料屬性（CMA）確認(rèn)（如純度≥98.5%，二聚體≤0.8%），輔料苯酚的濃度范圍縮窄至0.20%