微球給藥系統(tǒng)的研究文獻(xiàn)綜述1.1微球簡(jiǎn)介微球是將藥物包裹于聚合物分子中以達(dá)到緩釋或靶向送藥等目的的藥物傳遞系統(tǒng)。通常情況下微球直徑為1～250μm，而納微球直徑需要在500nm以下。因其可以減慢蛋白多肽藥物的擴(kuò)散速率，使其長(zhǎng)時(shí)間在人體保持較高藥物濃度、從而減少藥物使用劑量、降低成本、以及減少由藥物引起的不良毒副反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)引起廣泛關(guān)注。近些年來(lái)研究集中的生物可降解及生物相容性載體材料，如PLGA制備的微球以植入后無(wú)需手術(shù)取出，無(wú)毒副作用而廣受好評(píng)。目前，大部分臨床用藥是小分子化合物，而大量分子量小于500Da的分子是水溶性的，因此制備親水性小分子藥物的緩釋微球是一項(xiàng)具有意義的工作。根據(jù)微球臨床用途和原理不同，可以將微球分為三類(lèi)：（1）普通注射微球。粒徑為0.1-5μm的微球，將微球混懸，用注射器進(jìn)行靜脈注射或腹腔注射，大量微球被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬而到達(dá)肝脾等器官，當(dāng)微球粒徑較大時(shí)（7-12μm）可被肺細(xì)胞吸附，微球在肺部達(dá)到藥物釋放效果；（2）栓塞性微球。一般注射微球粒徑大于12μm，由于注射的微球粒徑較大，易引起小動(dòng)脈暫時(shí)性栓塞。由于此方法可以阻斷血管，因此，多用于治療腫瘤癌癥，可阻斷病變組織的營(yíng)養(yǎng)供給；（3）刺激響應(yīng)微球。例如磁性響應(yīng)微球，微球可以通過(guò)施加外部磁場(chǎng)，改變微球外部形貌和聚集形態(tài)，通過(guò)界面作用使藥物在病變器官組織的濃集，提高局部藥物濃度，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋的效果。1.2微球材料載體材料的選擇對(duì)微球的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。迄今為止，已經(jīng)有多種納米粒給藥系統(tǒng)的載體材料被研發(fā)和使用，按照來(lái)源的不同可分為天然高分子材料和合成高分子材料，按照降解性能可分為可生物降解材料和非可生物降解材料。天然高分子材料是從自然界現(xiàn)有的動(dòng)植物體中提取出來(lái)的材料，如蛋白質(zhì)、殼聚糖、甲殼素、纖維素等，這類(lèi)材料多數(shù)具有良好的生物相容性和可降解性，且來(lái)源豐富、價(jià)格低廉。然而，由于材料的來(lái)源、處理方法的不同，產(chǎn)品的性能往往難以重現(xiàn)，大大增加了研究難度。此外，天然材料純化困難，生產(chǎn)成本高，且載藥量低，使其應(yīng)用受到很大限制。由于天然高分子材料在應(yīng)用中遇到了大量困難，人們將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了合成聚合物。合成材料較易獲得，并且通過(guò)簡(jiǎn)單的改性即可獲得多種優(yōu)異的性能，以滿(mǎn)足不同需求。且合成材料成本低、可大批量生產(chǎn)，更適合于應(yīng)用在制藥、醫(yī)用材料等領(lǐng)域。目前，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的合成材料有聚酯、聚氨基酸、聚乳酸等。1.3微球的釋藥機(jī)理由于載藥納米粒的載藥種類(lèi)、納米粒大小、藥物與微球結(jié)合方式等不同，藥物釋放過(guò)程也會(huì)有所不同，但通常都分為三個(gè)階段。首先，藥物釋放的初期，由于松散結(jié)合在納米粒表面或吸附在表面層的藥物快速釋放，藥物濃度的急劇升高而引起，造成突釋現(xiàn)象（OA段）。其次為穩(wěn)定釋放階段（AB段），此階段是載藥納米粒藥物釋放的主要階段，由擴(kuò)散過(guò)程和降解過(guò)程共同控制。納米粒外液體逐步擴(kuò)散到納米粒內(nèi)部并攜帶藥物從內(nèi)部向外水相擴(kuò)散，同時(shí)組成納米粒的高分子材料逐步降解，促進(jìn)納米粒外液體向內(nèi)擴(kuò)散以及藥物向外擴(kuò)散，加速納米粒的藥物釋放。在納米粒藥物釋放后期，聚合物的降解達(dá)到一定程度時(shí)，載藥納米粒會(huì)發(fā)生全面解體，納米粒包載的藥物會(huì)全部釋放，藥物濃度持續(xù)升高（BC段）。整個(gè)釋藥過(guò)程如圖1.2所示ADDINNE.Ref.{FF31FD4C-CFA7-4118-AAE3-63380106B511}[10]。由于載藥納米粒的載藥量、載藥種類(lèi)與藥物在納米粒中的分布等的不同，藥物釋放曲線會(huì)有一些個(gè)別差異。圖1.2微球的釋藥過(guò)程ADDINNE.Ref.{1AB92A78-ADCE-4B7F-A9E2-6B2E204896A9}[10]1.4微球的制備要求目前制備微球的方法有很多，常見(jiàn)的有乳化溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、微流控技術(shù)等。不同的制備方法制得的藥物，其釋放、藥效等性能都各有不同。在實(shí)際生產(chǎn)中制備工藝的選擇應(yīng)該取決于藥物的性質(zhì)、給藥途徑和釋藥要求等因素，但無(wú)論采用何種方法都應(yīng)該具備以下要求ADDINNE.Ref.{902B157E-07BA-4826-807C-A87E7ADC55A9}[12]：（1）藥物的活性和穩(wěn)定性在制備過(guò)程和最終產(chǎn)品中不能降低；（2）要有較高的載藥率和包封率；（3）藥物釋放特性應(yīng)穩(wěn)定，沒(méi)有突釋?zhuān)唬?）制得的微球外觀應(yīng)呈完整球形，大小及其粒子分布要均勻，不能產(chǎn)生聚集和粘連。參考文獻(xiàn)[1] 湯順清,周長(zhǎng)忍,鄒翰.生物材料的發(fā)展現(xiàn)狀與展望(綜述)[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2000,21(005):122-125.[2] 吳承堯,權(quán)靜,李樹(shù)白,等.高分子藥物載體的應(yīng)用及研究趨勢(shì)[J].化學(xué)世界,2009,50(09):561-563.[3] 趙長(zhǎng)生.生物醫(yī)用高分子材料[M].生物醫(yī)用高分子材料,2005.[4] 梁慧剛,黃可.生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢(shì)[J].新材料產(chǎn)業(yè),2016,000(002):12-15.[5] ZhangYN,PoonW,TavaresAJ,etal.Nanoparticle–liverinteractions:Cellularuptakeandhepatobiliaryelimination[J].JournalofControlledRelease,2016,240:332-348.[6] FangJ,NakamuraH,MaedaH.TheEPReffect:Uniquefeaturesoftumorbloodvesselsfordrugdelivery,factorsinvolved,andlimitationsandaugmentationoftheeffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2011,63(3):136-151.[7] DanhierF,AnsorenaE,SilvaJM,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications.[J].JournalofControlledRelease,2012,161(2):505-522.[8] 卞麗紅,王洪權(quán),張明偉,等.PLGA包裹的紫杉醇緩釋微球的理化性質(zhì)及抑瘤活性研究[J].高技術(shù)通訊,2005,15(7):57-60.[9] 沈成蓉,張陽(yáng)德,趙勁風(fēng).長(zhǎng)循環(huán)納米粒的研究進(jìn)展[J].岳陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2008(03):102-105.[10] 楊柳青.膜乳化法制備聚乳酸羥基乙酸長(zhǎng)效緩釋微球的研究[D].燕山大學(xué),2015.[11] 楊憶斐,劉天龍.PLGA納米微粒的制備及應(yīng)用[J].分析化學(xué)進(jìn)展,2020,10(4):8.[12] 毛娟.抗癌藥物與蛋白多肽類(lèi)藥物PLGA納米載藥系統(tǒng)的研究[D].天津大學(xué),2007.[13] AsteteCE,SabliovCM.SynthesisandcharacterizationofPLGAnanoparticles[J].JournalofBiomaterialsSciencePolymerEdition,2006,17(3):247-289.[14] WangC,YuC,LiuJ,etal.StabilizationofHumanImmunoglobulinGEncapsulatedwithinBiodegradablePoly(Cyclohexane-1,4-diylAcetoneDimethyleneKetal)(PCADK)/Poly(Lactic-co-GlycolicAcid)(PLGA)BlendMicrosph