抗生素的聯(lián)合用藥抗生素的聯(lián)合用藥是指同時(shí)應(yīng)用兩種或兩種以上的抗菌藥物。臨床上多數(shù)感染應(yīng)用一種抗生素即可控制，但當(dāng)臨床上通過擴(kuò)大抗菌譜來達(dá)到治療單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染、在實(shí)驗(yàn)室檢查未明確前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療、減少耐藥情況的發(fā)生、降低藥物毒副作用或獲得抗生素的協(xié)同作用等目的時(shí)，常常采取聯(lián)合用藥。但不合理的聯(lián)合用藥反而會(huì)減弱抗菌作用甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)、二重感染，因此臨床醫(yī)生應(yīng)明確聯(lián)合用藥指征合理應(yīng)用抗生素。

抗菌藥的相互作用包括藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和藥劑學(xué)三個(gè)方面。其中藥動(dòng)學(xué)指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除過程；藥效學(xué)可表現(xiàn)為協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗四種作用；藥劑學(xué)一般針對(duì)靜脈用藥而言，包括物理或化學(xué)相互作用［1］。本文主要針對(duì)藥效學(xué)方面進(jìn)行綜述。

1

抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)

抗菌藥物聯(lián)合在體外或動(dòng)物體內(nèi)可表現(xiàn)為“無關(guān)”、“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”四種作用，人體內(nèi)除非有嚴(yán)格對(duì)照的臨床試驗(yàn)，這些作用不易判斷或鑒別［2］。無關(guān)作用指聯(lián)合應(yīng)用后總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強(qiáng)者，等于兩者相加的總和稱為相加作用，聯(lián)合后的效果超過各藥作用之和為協(xié)同作用，拮抗作用為聯(lián)合用藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱。

根據(jù)抗生素對(duì)微生物的作用方式，目前將抗生素分為四大類，第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類等；第二類為靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多黏菌素類等(對(duì)繁殖期及靜止期細(xì)菌均有殺菌作用)；第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等；第四類為慢效抑菌劑如磺胺類、環(huán)絲氨酸等。其中一類和二類常聯(lián)合應(yīng)用，如β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合治療感染性心內(nèi)膜炎，機(jī)制為β內(nèi)酰胺類可作用于細(xì)菌細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶造成細(xì)胞壁的缺損而有利于氨基糖苷類進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用于靶位所致。第三類可因快速阻斷了細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)致使作用于細(xì)菌繁殖期的一類藥物活性減弱；第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用；四類慢效抑菌劑不會(huì)影響一類藥物的殺菌作用；同類抗生素也可合用，但作用機(jī)制或作用方式相同的抗菌藥物合用，有可能增加毒性或因誘導(dǎo)滅活酶的產(chǎn)生或競(jìng)爭(zhēng)同一靶位而出現(xiàn)拮抗現(xiàn)象［2］。以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗(yàn)結(jié)果。臨床中更是有很大不同，除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查的可靠度、臨床終點(diǎn)的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不同。拮抗現(xiàn)象在臨床上雖然只是偶爾出現(xiàn)，但一旦發(fā)生有導(dǎo)致嚴(yán)重后果的可能。據(jù)報(bào)道，單用大劑量青霉素治療肺炎鏈球菌腦膜炎，43例中13例死亡，病死率30.2%，而以金霉素聯(lián)合青霉素治療的病死率卻高達(dá)71.4%［2］。因此，臨床醫(yī)師仍應(yīng)重視體外及動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)合臨床實(shí)際情況合理選用抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2

體外及動(dòng)物試驗(yàn)中的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)

2.1

棋盤稀釋法

棋盤稀釋法包括微量棋盤稀釋法、試管棋盤稀釋法和瓊脂棋盤稀釋法三種，其中微量棋盤稀釋法為最常用的聯(lián)合藥敏方法之一。它常使用96孔無菌微孔板，每種抗菌藥物最高從2倍MIC濃度開始用滅菌MH肉湯倍比稀釋，一般取6～8個(gè)稀釋度左右，各取50μl分別排列在平板的行與列上，然后在無菌微孔板中加入100μl菌液，使最終接種量為5×105CFU/ml，過夜培養(yǎng)，無細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為MIC［3］。通過計(jì)算部分抑菌濃度指數(shù)(fractionalinhibitoryconcentration，F(xiàn)IC)判斷相互作用。FIC=聯(lián)合用藥時(shí)甲藥MIC/單獨(dú)應(yīng)用甲藥時(shí)MIC+聯(lián)合應(yīng)用乙藥時(shí)MIC/單獨(dú)應(yīng)用乙藥時(shí)MIC，F(xiàn)IC指數(shù)為≤0.5、>0.5～1、>1～2、>2時(shí)分別表示協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗作用［2，4，5］；也有文獻(xiàn)將FIC指數(shù)≤0.5定義為協(xié)同，>0.5～4定義為相加與無關(guān)，>4定義為拮抗［6］。與棋盤稀釋法不同的是，試管、瓊脂棋盤稀釋法分別在試管及含有不同藥物濃度的瓊脂平板上進(jìn)行。

2.2

時(shí)間殺菌曲線

此方法主要用于評(píng)價(jià)一種抗菌藥物對(duì)檢測(cè)菌的殺菌速率，以及兩種(或兩種以上)抗菌藥物對(duì)檢測(cè)菌的聯(lián)合殺菌活性。在含有定量抗菌藥物(A、B、A+B)試管和無藥試管內(nèi)接種同種定量菌懸液，接種后孵育不同時(shí)間，取定量的各管內(nèi)的孵育液轉(zhuǎn)種平板，進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)［7］。若聯(lián)合用藥組菌落計(jì)數(shù)較最有效的單藥組減少≥2log10CFU/ml時(shí)，可定義為協(xié)同，減少≤1log10CFU/ml時(shí)為無關(guān)作用，聯(lián)合后增加≥2log10CFU/ml時(shí)定義為拮抗，有的文獻(xiàn)采用聯(lián)合后較單藥組菌落計(jì)數(shù)減少>0.5log10CFU/ml作為協(xié)同的判斷標(biāo)準(zhǔn)［8，9］。

殺菌曲線的優(yōu)點(diǎn)為可以提供協(xié)同殺菌動(dòng)力學(xué)方面資料及較全面的殺菌信息。主要的缺點(diǎn)包括選擇合適的抗生素濃度，有的專家建議兩種藥物均采用亞MIC濃度以充分顯示協(xié)同作用，還有人建議藥物濃度的選擇可根據(jù)充分發(fā)揮藥效的血清濃度水平而定［10］。

2.3

Etest法

Etest法在瓊脂擴(kuò)散法的基礎(chǔ)上改良而成，方法是將含有濃度遞減抗菌藥物的不透明薄形塑料帶置于瓊脂平皿上，塑料帶反面有相應(yīng)的藥物濃度標(biāo)記，過夜培養(yǎng)后在塑料帶周圍形成一酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制，抗菌活性也有所不同［28］，若兩者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)相近，有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用［2］。

此外，臨床中還可見到一些其它酶抑制劑，如：亞胺培南易被人體近端腎小管細(xì)胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞，與酶抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用后，可因藥物滅活量減少而取得良好效果。

3.4

兩種β內(nèi)酰胺類聯(lián)用

β內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins，PBPs)發(fā)揮殺菌作用。同一種細(xì)菌中可存在多種PBPs，因此，當(dāng)聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結(jié)合蛋白或其中一種可發(fā)揮β內(nèi)酰胺酶抑制劑作用時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。Mainardi等［29］研究了針對(duì)腸球菌的兩種β內(nèi)酰胺類抗生素的協(xié)同作用。在50株臨床分離糞腸球菌中，阿莫西林與頭孢噻肟對(duì)大多數(shù)腸球菌表現(xiàn)出協(xié)同作用。作者推測(cè)協(xié)同作用的產(chǎn)生與低濃度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分飽和，4μg/ml的頭孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全飽和有關(guān)。阿莫西林與頭孢曲松也在糞腸球菌感染的實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎中表現(xiàn)出協(xié)同作用［29］。相對(duì)于β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類之間的協(xié)同作用，兩種β內(nèi)酰胺類之間的協(xié)同作用很少見到，體外多顯示無關(guān)或相加作用，拮抗作用有時(shí)也會(huì)看到［30］。為避免作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)用互相競(jìng)爭(zhēng)作用靶位產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合應(yīng)用兩種β內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)仍需慎重。

4

聯(lián)合用藥的適應(yīng)證

不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥不僅不會(huì)起到期望的療效，還會(huì)加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，引起二重感染，甚至因?yàn)檗卓棺饔脺p弱療效，因此臨床在選擇聯(lián)合用藥時(shí)需要慎重考慮，掌握適應(yīng)證［2，14］，在以下幾種情況下可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物：

(1)病因未明確的嚴(yán)重感染

對(duì)于危及生命的嚴(yán)重感染，常常不能等待相應(yīng)的病原學(xué)檢查結(jié)果，可通過聯(lián)合用藥擴(kuò)大抗菌譜，之后根據(jù)病原學(xué)診斷調(diào)整用藥。

(2)單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染

感染性心內(nèi)膜炎應(yīng)用單一抗菌藥物常不能有效控制，此時(shí)應(yīng)聯(lián)合用藥。

(3)長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥者

如長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用抗結(jié)核藥物易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥后耐藥菌出現(xiàn)機(jī)會(huì)明顯減少。

(4)聯(lián)合用藥后可使毒性較大的藥物使用劑量減少

兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強(qiáng)，且因?yàn)闇p少了兩性霉素B的劑量減輕了毒副反應(yīng)。

5

結(jié)論

抗菌藥物的聯(lián)合用藥在臨床上應(yīng)用越來越廣，主要是為了治療嚴(yán)重混合感染、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生和減輕毒副反應(yīng)。臨床檢驗(yàn)聯(lián)合用藥療效