抗生素的研究與發(fā)展摘要：抗生素是微生物學(xué)的一個(gè)重要發(fā)展方面，近幾十年來抗生素飛速發(fā)展，已經(jīng)成為重要的生產(chǎn)工業(yè)?？股仡愃幬铿F(xiàn)在是使用最為廣泛的藥物，所以，現(xiàn)在抗生素的濫用也越發(fā)嚴(yán)重?？股氐难芯颗c發(fā)展正在日新月異的進(jìn)步，但對(duì)于抗生素類藥物的要求越來越嚴(yán)格，人類在使用抗生素時(shí)應(yīng)慎用?？股匾郧氨环Q為抗菌素，事實(shí)上它不僅能殺滅細(xì)菌而且對(duì)霉菌、支原體、衣原體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素。抗生素可以是某些微生物生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，用于治病的抗生素除由此直接提取外；還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細(xì)菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。一）抗生素的歷史：

1877年，Pasteur和Joubert率先觀察了普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。隨著1936年，磺胺的臨床應(yīng)用，其開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。

1944年，在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了結(jié)核。1947年，出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

1948年，四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。1956年，禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。1980年，喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。1頭孢菌素類抗生素已由第代發(fā)展到第四代，主要研究動(dòng)向是提高抗革蘭陽性菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性20世紀(jì)90年代后新上市的第四代頭孢菌素，對(duì)金葡菌等革蘭陽性球菌的作用強(qiáng)于第三代，對(duì)頭孢菌素酶（AmpC）的穩(wěn)定性也優(yōu)于第三代，因產(chǎn)AmpC酶而對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌屬、檸檬酸菌屬、普羅菲登菌屬及沙雷菌屬仍對(duì)第四代頭孢菌素敏感；對(duì)銅綠假單胞菌屬的活性與頭孢他啶相仿或稍差［１］，臨床應(yīng)用品有頭孢吡肟、頭孢匹羅。近年來口服頭孢菌素發(fā)展迅速，除第一代頭孢菌素外，已有許第二代和第三代口服頭孢菌素相繼用于臨床。如已完成臨床評(píng)價(jià)的新頭孢菌素－頭孢麗定，對(duì)革蘭陽性與陰性菌都有良好的抗菌活性，抗銅綠假單胞菌活性也比頭孢他啶強(qiáng)4倍。當(dāng)致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性與對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增加的頭孢菌素類。2碳青霉烯類抗生素抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶（包括產(chǎn)ESBLS和AmpC酶）高度穩(wěn)定。對(duì)銅綠假單胞菌外膜的透過性強(qiáng)，最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近，對(duì)革蘭陰性菌也有一定的抗菌后效應(yīng)（PAE），迄今有2種新碳青霉烯首次上市［２］。比阿培南：與亞胺培南相似，對(duì)革蘭陽性菌與陰性菌，需氧菌與厭氧菌均有很強(qiáng)抗菌作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)腎脫氫肽酶（DHP-1）比美洛培南穩(wěn)定。靜脈點(diǎn)滴150mg，Cax8.8μg/ml，T1/21h，24h尿中排除60％～70％，血清蛋白結(jié)合率7％～10.2％。治療呼吸、尿路、腹腔及婦科領(lǐng)域感染有效率91％，不良反應(yīng)少，從未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。厄他培南：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶與DHP-1穩(wěn)定，抗菌譜，抗菌活性與亞胺培南相似，消除半衰期長（3.3～4h），主要經(jīng)腎排泄（24h內(nèi)排出35％～55％），每日1次給藥1g，治療各種社區(qū)重度與混合感染都獲得良好的療效。當(dāng)前此類藥研究動(dòng)向是：（1）尋找抗銅綠假單胞菌活性有所增強(qiáng)的碳青霉烯；（2）尋找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革蘭陽性耐藥菌活性較強(qiáng)的碳青霉烯；（3）改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，探索半衰期有所延長的碳青霉烯；（4）改善安全性；（5）發(fā)展口服品種。3氨基糖苷類抗生素近年來形成了每日1次的給藥方案，其依據(jù)為：（1）可以減低耳腎毒性；（2）氨基糖苷類屬于濃度依賴抗生素，其殺菌活力及臨床療效與血藥濃度呈正相關(guān)（在一定范圍內(nèi)）；（3）氨基糖苷類對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有一定程度的PAE，因而可適當(dāng)延長給藥間期，減少給藥次；（4）細(xì)菌對(duì)于氨基糖苷類有適應(yīng)性耐藥，但一作用是可逆的，經(jīng)過一段時(shí)間后藥物的攝入又可恢復(fù)；（5）單次較高劑量給藥可避免耐藥突變株的產(chǎn)生。針對(duì)此類藥存在的腎耳毒性和細(xì)菌耐藥性，近年來通過結(jié)構(gòu)修飾及每日1次的給藥方案已明顯改善了耐藥性和腎耳毒性，目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷—阿貝卡星，該藥不易受氨基糖苷鈍化酶修飾，對(duì)多的氨基糖苷耐藥菌有作用，抗革蘭陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強(qiáng)，特別對(duì)MRSA有強(qiáng)的抗菌力，MIC50與MIC90為0.39與1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖苷。依替米星抗菌譜與奈替米星相似，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星與奈替米星，對(duì)慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對(duì)MRSA也有較強(qiáng)作用。4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素近年來開發(fā)的新品種有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰麥迪霉素、羅他霉素等，在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特性以及不良反應(yīng)等方面較沿用品種均有所改進(jìn)。新品種特點(diǎn)是對(duì)胃酸的穩(wěn)定性增加，生物利用度高，血藥濃度和組織濃度增高，半衰期延長，每日的給藥劑量及給藥次數(shù)減少，胃腸道等不良反應(yīng)也明顯減輕，臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大。當(dāng)前研究主要?jiǎng)酉蚴抢^續(xù)利用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以期改善耐藥性并研究開發(fā)抗菌以外的應(yīng)用。（1）泰利霉素：為第一臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯，與核糖體有兩個(gè)以上結(jié)合點(diǎn)，對(duì)耐藥革蘭陽性球菌作用顯著增加，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其肺炎鏈球菌有很強(qiáng)作用，對(duì)酸穩(wěn)定，在上下呼吸道組織內(nèi)有較高的藥物濃度，T1/210～14h，血清蛋白結(jié)合率70%，大部分經(jīng)肝臟代謝，尿中排除率約15%，口服生物利用度57%，適用于社區(qū)呼吸道感染（800mg/d）。（2）賽霉素：性能與泰利霉素相似，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有良好作用，對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌與革蘭陽性厭氧菌亦有較好作用，對(duì)鳥分枝桿菌有中度作用，對(duì)MRS、耐萬古霉素與紅霉素的腸球菌作用較差。T1/23.6～6.7h，血清蛋白結(jié)合率90%，預(yù)期療效與泰利霉素相似。5四環(huán)素類抗生素由于四環(huán)素的廣泛應(yīng)用，近年來細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，因此限制了本類藥物的應(yīng)用。目前四環(huán)素類已不再作為常規(guī)細(xì)菌感染的選用藥物，主要適應(yīng)證為立克次體病、布氏桿菌?。ㄅc其他藥物聯(lián)合）、衣原體感染、支原體感染、霍亂及回歸熱等。該類藥存在的主要問題是細(xì)菌耐藥性和不良反應(yīng)嚴(yán)重，多年來，幾無進(jìn)展。為了克服耐藥性問題，作了下列探索［3］：（1）天然藥物篩選；（2）結(jié)構(gòu)修飾尋找半合成四環(huán)素。.6糖肽類抗生素萬古霉素、去甲萬古霉素與替考拉寧是控制MRSA等革蘭陽性菌重癥感染“王牌”藥物。新糖肽類抗生素［4］：（1）Oritauancin（LY-333328）的T1/2長，AUC比萬古霉素大10倍，對(duì)耐萬