抗抑郁藥的研究進(jìn)展牛潔琪(河北科技大學(xué)化工學(xué)院藥物制劑L081班08L0103124)[摘要]自20世紀(jì)50年代以來(lái),抗抑郁藥研究進(jìn)展迅速。該文對(duì)抗抑郁藥的歷史分類(lèi)、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)和作用機(jī)制分類(lèi)等進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹,并對(duì)新型抗抑郁藥選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制藥、5-HT再吸收促進(jìn)藥、選擇性5-HT與去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制藥、去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抑制藥、去甲腎上腺素能和多巴胺能攝取抑制藥、新型可逆性單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、新三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、天然與中草藥抗抑郁藥研究進(jìn)展進(jìn)行了較詳細(xì)介紹。[關(guān)鍵詞]抗抑郁藥;抑郁癥;5-羥色胺再攝取抑制藥,選擇性;5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥,選擇性;單胺氧化酶抑制藥,可逆性AntidepressantresearchNiuJieQi(HebeiUniversityofScienceandTechnologyChemicalEngineeringPreparationEngineeringL081class08L0103124)ABSTRACTSincethesecondhalfofthe20thcentury,therehasbeenrapiddevelopmentintheresearchofantidepressants.Thispaperpresentsaconciseintroductionoftheirhistoricalclassificationofchemicalstructureandactionmechanism.Italsogivesacomprehensiveintroductiontotheresearchdevelopmentofnewantipressants,includingselectiveserotoninreuptakeinhibitors(SSRI),serotoninreuptakeaccelerant,selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors(SNRI),norepinephrineandspecialserotoninantidressant(NaSSA),norepinephrineanddopaminereuptakeinhibitors(NDRIs),newreversiblemonoamineoxidaseinhibitor,newtricyclic,natureandherbalantipressants.KEYWORDSAntidepressants;Depression;SSRI;SNRI;ReversibleMAOI抑郁癥是一種高患病率，高復(fù)發(fā)率，高自殺率的精神疾患．常常被人們所忽視。隨著人們生活節(jié)奏的加快，社會(huì)壓力的增加，患抑郁癥的比例有增無(wú)減。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布．全世界抑郁癥患者占全球人口3％～5％，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球的第二大常見(jiàn)疾病。1、抗抑郁藥物研究的發(fā)展史早期研究認(rèn)為，抗抑郁藥主要影響腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)(如缺乏5一羥色胺5-HT、去甲腎上腺素NE、多巴胺DA)而發(fā)揮治療作用，后來(lái)的研究表明，抑郁癥發(fā)病與單胺受體的功能異常有關(guān)，主要是與5-HT的亞型受體有關(guān)，它們?cè)诮閷?dǎo)抗抑郁作用中起著重要作用。因而，大多數(shù)抗抑郁藥物主要基于上述理論(單胺假說(shuō)機(jī)制)研發(fā)，它們主要分為：1、三環(huán)類(lèi)(TCAs)藥物：通過(guò)阻斷5-HT去甲腎上腺素再攝入各自的神經(jīng)末梢，從而發(fā)揮抗抑郁作用；2、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)：通過(guò)抑制MAO提高神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的單胺含量而發(fā)揮抗抑郁作用，但因其酪胺高敏感性及肝毒性，臨床上使用非常慎重；3．選擇性5一HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)：通過(guò)阻斷5-HT的重?cái)z取過(guò)程，提高突觸間5-HT的含量，延長(zhǎng)5-HT對(duì)突觸結(jié)合點(diǎn)的作用時(shí)間發(fā)揮抗抑郁作用。但是，三環(huán)類(lèi)(TCAs)抗抑郁藥物由于其作用受體的多樣性，引起的副作用較多；單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)因其酪胺高敏感性及肝毒性，臨床上使用要非常謹(jǐn)慎；而SSRIs與TCAs相比，前者具有較高的選擇性，對(duì)Ot1，H和M受體無(wú)作用，故副作用明顯減少，但由于它抑制了5-HT的重?cái)z取，使突觸間5-HT增多，激動(dòng)了5-HT受體而會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐、食欲減退和性欲受到明顯抑制的副作用。由于上述原因，常用的抗抑郁藥物在臨床上的使用受到很大的限制，同時(shí)，關(guān)于抑郁與遞質(zhì)受體相關(guān)性的研究還遠(yuǎn)不能解釋抑郁癥的發(fā)生及抗抑郁治療作用的機(jī)制。抗抑郁劑的精細(xì)的分子機(jī)制不明，嚴(yán)重阻礙了新型藥物的開(kāi)發(fā)，發(fā)現(xiàn)與抗抑郁劑作用相關(guān)的分子靶標(biāo)已成為抗抑郁藥物研究的核心內(nèi)容。最近的研究表明，抑郁癥的發(fā)生與應(yīng)激性事件(如疾病，工業(yè)化進(jìn)程加劇了工作與生活的日趨緊張，自然或人為災(zāi)難，工業(yè)毒物，嚴(yán)重事故，外傷以及其他任何導(dǎo)致恐懼、絕望、失控感、幻滅感的事件如9．11等)有密切關(guān)系，慢性應(yīng)激可以誘導(dǎo)抑郁已成為公認(rèn)的事實(shí)，目前有關(guān)應(yīng)激所致的疾病，尤其是抑郁癥與下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA軸)關(guān)系的研究日益受到關(guān)注。HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞是海馬，海馬是應(yīng)激直接作用的靶器官，它的損傷在各種應(yīng)激所致的疾病中起關(guān)鍵的作用；研究表明應(yīng)激導(dǎo)致海馬的損傷是由于糖皮質(zhì)激素引發(fā)的，患有精神創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的越戰(zhàn)軍人中抑郁癥患者的HPA軸亢進(jìn)，血漿中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇升高，他們的海馬體積萎縮；有研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)類(lèi)固醇有神經(jīng)元毒性，可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元減少；長(zhǎng)期慢性應(yīng)激可引起海馬CA3錐體神經(jīng)細(xì)胞萎縮或壞死；還有研究表明HPA軸與5-HT系統(tǒng)間也存在密切的相互作用，而海馬正是它們之間最主要的相互作用部位；在分子水平的研究表明，海馬神經(jīng)元功能與突觸內(nèi)5-HT水平低下等因素引起的受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)常密切相關(guān)。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)近年來(lái)資助了有關(guān)“海馬新生神經(jīng)元在抑郁障礙中的作用”的研究項(xiàng)目，基于某些抗抑郁藥物的作用機(jī)制是促進(jìn)了海馬部位神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化而進(jìn)行研究；以及“AMPA受體向神經(jīng)細(xì)胞膜trafficking與抑郁癥相關(guān)性的研究”等項(xiàng)目。今年又資助了有關(guān)“抗抑郁劑調(diào)控細(xì)胞骨架蛋白的功能研究”的項(xiàng)目，提出“應(yīng)激造成腦損傷，抑郁患者海馬神經(jīng)元發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞骨架蛋白是影響神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因素”。申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的抗抑郁劑均上調(diào)細(xì)胞骨架蛋白有關(guān)的基因的表達(dá)，可能代表著抗抑郁劑共同的作用方式，擬通過(guò)神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)與行為藥理學(xué)等手段確證不同類(lèi)型抗抑郁劑對(duì)細(xì)胞骨架蛋白的調(diào)控作用。2、癥狀4董建明．抗抑郁藥的發(fā)展方向[J]．臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002，12(2)：116-1175劉艷梅，祁紅，陳紅專(zhuān)．抗抑郁藥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制[J]．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9(12)：1321一13266曾沃坦．抗抑郁藥理的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)航天醫(yī)學(xué)雜志，2003，5(5)：74—767王珍琦，劉光偉，龔守良．抗抑郁藥的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制[J]．吉林大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版，2004，30(5)：8278董文心．抗抑郁藥物的研究進(jìn)展FJ]．中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33：318—3219王樹(shù)陽(yáng)，?？〖t，孫太起，等．嗎氯貝胺與氯咪嗪治療抑郁癥的對(duì)照研究[J]．神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2002，15：313210李朋云，董文心．抗抑郁藥物研究概況[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(11)：779-78l11NemeroffCB．ThaseME．Adouble—blind．placebo—co