輪狀病毒感染概述第一章:輪狀病毒基礎(chǔ)知識(shí)與流行病學(xué)輪狀病毒簡(jiǎn)介01歷史性發(fā)現(xiàn)1973年,澳大利亞病毒學(xué)家露絲·畢夏普博士首次在腹瀉兒童腸道活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)輪狀病毒,這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)為兒童腹瀉病因?qū)W研究開啟了新篇章。02病毒分類輪狀病毒屬于呼腸孤病毒科,是一種雙鏈RNA病毒。其獨(dú)特的三層蛋白衣殼結(jié)構(gòu)在電子顯微鏡下呈現(xiàn)車輪狀外觀,因此得名"輪狀"病毒。主要危害輪狀病毒的分類輪狀病毒根據(jù)內(nèi)層衣殼蛋白VP6的抗原性差異,被分為A至H共8個(gè)組別。不同組別在宿主范圍、致病性和流行特征上存在顯著差異。A組輪狀病毒占人類感染病例的90%以上,是引起兒童急性腹瀉的主要病原體,也是疫苗研發(fā)的主要靶點(diǎn)。B組輪狀病毒曾在中國(guó)引發(fā)大規(guī)模成人腹瀉流行,被稱為"成人腹瀉輪狀病毒",目前發(fā)病率已顯著下降。C-H組輪狀病毒主要感染動(dòng)物,人類感染較為罕見(jiàn),但具有跨物種傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn),需持續(xù)監(jiān)測(cè)。輪狀病毒的結(jié)構(gòu)與基因組1病毒顆粒結(jié)構(gòu)輪狀病毒直徑約70-100納米,由外、中、內(nèi)三層蛋白衣殼包裹核心組成。外層蛋白VP4和VP7介導(dǎo)病毒附著與侵入宿主細(xì)胞,是中和抗體的主要靶點(diǎn)。2基因組特征輪狀病毒基因組由11個(gè)雙鏈RNA節(jié)段組成,編碼6種結(jié)構(gòu)蛋白(VP1-VP4、VP6-VP7)和6種非結(jié)構(gòu)蛋白(NSP1-NSP6)。這種節(jié)段式基因組使病毒易發(fā)生基因重組。3血清型決定因素VP4和VP7蛋白的抗原變異形成不同的P型和G型,兩者組合決定病毒血清型。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)36個(gè)G型和51個(gè)P型,其中G1P[8]、G2P[4]等為常見(jiàn)流行株。輪狀病毒電子顯微鏡圖像電子顯微鏡下的輪狀病毒呈現(xiàn)獨(dú)特的車輪狀結(jié)構(gòu),其三層同心圓的蛋白衣殼清晰可見(jiàn)。外層的放射狀突起由VP4蛋白三聚體組成,中間層為光滑的VP7蛋白殼,內(nèi)層則包裹著11個(gè)雙鏈RNA節(jié)段。這種精巧的結(jié)構(gòu)使病毒在環(huán)境中具有極強(qiáng)的穩(wěn)定性,同時(shí)能夠高效侵入腸道上皮細(xì)胞。傳播途徑與感染特點(diǎn)糞-口途徑傳播輪狀病毒主要通過(guò)糞-口途徑傳播,感染者糞便中每克可含1011個(gè)病毒顆粒。病毒可通過(guò)污染的手、食物、水源或物體表面?zhèn)鞑?。環(huán)境穩(wěn)定性強(qiáng)輪狀病毒在常溫下可在物體表面存活數(shù)天至數(shù)周,在水中可存活數(shù)月。對(duì)常規(guī)消毒劑有一定抵抗力,需使用含氯消毒劑或高溫消毒。傳染性極強(qiáng)僅需10-100個(gè)病毒顆粒即可引起感染,傳染性遠(yuǎn)超大多數(shù)腸道病原體。潛伏期短、排毒時(shí)間長(zhǎng),使得防控難度大幅增加。易感人群與流行季節(jié)嬰幼兒高發(fā)群體3-35個(gè)月齡嬰幼兒最易感染,尤其是6個(gè)月至2歲兒童。母?jìng)骺贵w消失后免疫力較低,托幼機(jī)構(gòu)中密切接觸增加感染風(fēng)險(xiǎn)。老年人易感65歲以上老年人因免疫功能衰退,也是輪狀病毒感染的高危人群。癥狀可能較輕但仍具傳染性,長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)易發(fā)生聚集性疫情。冬春季節(jié)高發(fā)溫帶地區(qū)輪狀病毒感染在冬春季節(jié)達(dá)到高峰,熱帶地區(qū)則全年流行。低溫、干燥環(huán)境有利于病毒存活,室內(nèi)活動(dòng)增多也促進(jìn)傳播。全球疾病負(fù)擔(dān)輪狀病毒感染是全球5歲以下兒童死亡的重要原因之一,其造成的疾病負(fù)擔(dān)在疫苗推廣前尤為嚴(yán)重。450K年度兒童死亡每年約45萬(wàn)名5歲以下兒童死于輪狀病毒感染,占該年齡組腹瀉死亡的37%2.7M美國(guó)重癥病例疫苗推廣前,美國(guó)每年約270萬(wàn)重癥病例,其中6-9萬(wàn)住院,20-60例死亡95%發(fā)展中國(guó)家占比超過(guò)95%的輪狀病毒死亡病例發(fā)生在非洲和亞洲的發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)發(fā)展中國(guó)家由于醫(yī)療資源匱乏、營(yíng)養(yǎng)不良、清潔飲水缺乏等因素,輪狀病毒感染的病死率顯著高于發(fā)達(dá)國(guó)家。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家,輪狀病毒感染仍給醫(yī)療系統(tǒng)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān),強(qiáng)調(diào)了疫苗接種和公共衛(wèi)生措施的重要性。第二章臨床表現(xiàn)、診斷與治療準(zhǔn)確識(shí)別輪狀病毒感染的臨床特征、及時(shí)診斷并給予適當(dāng)治療,是降低疾病嚴(yán)重程度和防止并發(fā)癥的關(guān)鍵。本章將詳細(xì)闡述輪狀病毒感染的癥狀進(jìn)展、診斷方法和治療原則。潛伏期與癥狀進(jìn)展1暴露接觸病毒通過(guò)糞-口途徑進(jìn)入體內(nèi),開始在小腸上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制2潛伏期(1-3天)病毒大量復(fù)制但尚未出現(xiàn)癥狀,平均潛伏期約48小時(shí),此時(shí)已具有傳染性3急性期(第1-2天)突然起病,發(fā)熱38-39°C,頻繁嘔吐,可達(dá)10-20次/日,伴有腹痛和食欲不振4腹瀉期(第3-7天)水樣腹瀉成為主要癥狀,每日10-20次,持續(xù)3-8天,脫水和電解質(zhì)紊亂風(fēng)險(xiǎn)增加5恢復(fù)期(第8-14天)癥狀逐漸緩解,食欲恢復(fù),但病毒排出可持續(xù)至癥狀消失后數(shù)周典型臨床表現(xiàn)頻繁嘔吐嘔吐通常先于腹瀉出現(xiàn),可持續(xù)1-3天。頻繁嘔吐使口服補(bǔ)液困難,是導(dǎo)致脫水的重要原因之一。水樣腹瀉大便呈黃色或黃綠色水樣,常形容為"蛋花湯樣"或"米泔水樣"。無(wú)血無(wú)膿無(wú)黏液,與細(xì)菌性痢疾明顯不同。每日腹瀉10-20次,嚴(yán)重者可達(dá)30次以上。發(fā)熱癥狀約50-60%患兒出現(xiàn)中等度發(fā)熱,體溫通常在38-39°C,少數(shù)可達(dá)40°C以上,持續(xù)1-3天。脫水并發(fā)癥嚴(yán)重脫水可導(dǎo)致皮膚彈性差、眼窩凹陷、口唇干燥、尿量減少、精神萎靡。重度脫水時(shí)可出現(xiàn)休克、酸中毒,危及生命。成人感染特點(diǎn)輕癥或無(wú)癥狀感染成人輪狀病毒感染多表現(xiàn)為輕微胃腸不適或完全無(wú)癥狀,這可能與成人既往感染獲得的部分免疫保護(hù)有關(guān)。癥狀通常僅持續(xù)1-3天,很少需要醫(yī)療干預(yù)。高危人群癥狀加重免疫功能低下者(如HIV感染者、器官移植受者、化療患者)可能出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉,癥狀嚴(yán)重程度類似兒童感染,病程可延長(zhǎng)至數(shù)周甚至數(shù)月。隱形傳播者角色成人無(wú)癥狀感染者或輕癥患者常不自知,繼續(xù)日?；顒?dòng),成為重要的病毒傳播源。照顧患兒的家長(zhǎng)、托幼機(jī)構(gòu)工作人員尤其需要注意個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)。重要提示:即使成人癥狀輕微,在照顧患病兒童期間仍需嚴(yán)格遵守手衛(wèi)生措施,避免將病毒傳播給其他易感兒童。成人感染后通常在糞便中排毒時(shí)間較短,但傳染性不容忽視。診斷方法臨床診斷根據(jù)典型癥狀(嘔吐、水樣腹瀉、發(fā)熱)結(jié)合流行病學(xué)資料(發(fā)病季節(jié)、接觸史、疫苗接種史)進(jìn)行初步判斷?？乖瓩z測(cè)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)或免疫層析法檢測(cè)糞便中輪狀病毒抗原,15-30分鐘快速出結(jié)果,靈敏度和特異度均較高。核酸檢測(cè)RT-PCR檢測(cè)病毒RNA,靈敏度最高,可同時(shí)進(jìn)行基因分型。主要用于流行病學(xué)監(jiān)測(cè)和科研,臨床常規(guī)診斷較少使用。在大多數(shù)臨床情況下,結(jié)合流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)即可做出診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查主要用于確診、鑒別診斷、疫情監(jiān)測(cè)和科研目的。輪狀病毒感染需與細(xì)菌性腸炎、諾如病毒感染等其他腹瀉病因鑒別。輪狀病毒檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室操作現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室采用多種方法檢測(cè)輪狀病毒。免疫層析快速檢測(cè)試劑盒操作簡(jiǎn)便,適合基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)可批量檢測(cè)樣本,廣泛應(yīng)用于醫(yī)院和疾控中心。分子生物學(xué)方法如RT-PCR和基因測(cè)序則提供更精確的診斷和病毒分型信息,對(duì)于監(jiān)測(cè)病毒變異、評(píng)估疫苗效果具有重要價(jià)值。治療原則輪狀病毒感染目前沒(méi)有特效抗病毒藥物,治療主要圍繞糾正脫水、維持電解質(zhì)平衡、保證營(yíng)養(yǎng)攝入等支持治療展開。01評(píng)估脫水程度根據(jù)臨床表現(xiàn)判斷脫水的嚴(yán)重程度(輕、中、重度),制定相應(yīng)的補(bǔ)液方案。02口服補(bǔ)液治療輕中度脫水首選口服補(bǔ)液鹽(ORS)溶液,按照少量多次原則給予,每次5-10ml,每5-10分鐘一次。03靜脈補(bǔ)液治療重度脫水、頻繁嘔吐無(wú)法口服、休克等情況需立即靜脈補(bǔ)液,快速擴(kuò)容后維持電解質(zhì)平衡。04繼續(xù)飲食營(yíng)養(yǎng)不禁食,繼續(xù)母乳喂養(yǎng)或適齡飲食,避免高糖、高脂食物,逐步恢復(fù)正常飲食。輔助治療益生菌治療布拉氏酵母菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌可縮短腹瀉病程約1天,減輕癥狀嚴(yán)重度。益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。建議使用含量≥101?CFU/日的益生菌制劑。補(bǔ)鋅治療WHO推薦在急性腹瀉期間補(bǔ)充鋅元素,6個(gè)月以上兒童每日10-20mg,持續(xù)10-14天。補(bǔ)鋅可縮短腹瀉病程、降低嚴(yán)重度、減少近期內(nèi)腹瀉復(fù)發(fā)。鋅在腸道上皮細(xì)胞修復(fù)和免疫功能中發(fā)揮重要作用。腸道黏膜保護(hù)劑蒙脫石散等腸道黏膜保護(hù)劑可吸附病毒和毒素,保護(hù)受損腸黏膜,減少水分丟失。適當(dāng)使用可輔助緩解癥狀,但不能替代補(bǔ)液治療。用法為餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用,避免影響營(yíng)養(yǎng)吸收。不推薦使用抗病毒藥物無(wú)效目前尚無(wú)針對(duì)輪狀病毒的特效抗病毒藥物。利巴韋林等廣譜抗病毒藥對(duì)輪狀病毒無(wú)效,且可能產(chǎn)生不良反應(yīng),不推薦使用。止瀉藥物禁用洛哌丁胺等止瀉藥可能延長(zhǎng)病原體在腸道內(nèi)停留時(shí)間,增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。兒童急性腹瀉禁用止瀉藥物。抗生素?zé)o作用輪狀病毒感染為病毒性疾病,使用抗生素不僅無(wú)效,還可能導(dǎo)致抗生素相關(guān)腹瀉、菌群失調(diào)等不良后果。關(guān)鍵提示:合理用藥是治療輪狀病毒感染的重要原則。過(guò)度用藥不僅無(wú)益,還可能有害。家長(zhǎng)應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥,切勿自行給患兒使用止瀉藥、抗生素等不當(dāng)藥物。脫水嚴(yán)重程度評(píng)估準(zhǔn)確評(píng)估脫水程度是制定治療方案的關(guān)鍵,直接關(guān)系到治療的及時(shí)性和有效性。評(píng)估指標(biāo)輕度脫水中度脫水重度脫水體重丟失3-5%6-9%≥10%精神狀態(tài)正?；蛏詿┰隉┰昊蚴人?、昏迷眼窩正常稍凹陷明顯凹陷皮膚彈性正常稍差很差,回縮緩慢口腔黏膜稍干燥干燥極度干燥尿量稍減少明顯減少無(wú)尿或極少心率正常加快顯著加快血壓正常正?；蛏缘拖陆?休克臨床上應(yīng)綜合多項(xiàng)指標(biāo)判斷脫水程度。嬰幼兒前囟門凹陷是重要的脫水指征。重度脫水屬于急癥,需要立即靜脈補(bǔ)液治療。家長(zhǎng)應(yīng)密切觀察患兒狀態(tài),出現(xiàn)精神萎靡、尿量明顯減少、哭時(shí)無(wú)淚等征象時(shí)應(yīng)立即就醫(yī)。第三章預(yù)防策略與疫苗進(jìn)展預(yù)防勝于治療,這一原則在輪狀病毒感染控制中尤為重要。本章將介紹綜合性預(yù)防策略,重點(diǎn)闡述輪狀病毒疫苗的種類、效果和安全性,以及全球疫苗推廣取得的成就。預(yù)防關(guān)鍵:良好衛(wèi)生習(xí)慣正確洗手最關(guān)鍵便后、換尿布后、準(zhǔn)備食物前、進(jìn)食前必須用肥皂和流水洗手至少20秒。洗手是預(yù)防輪狀病毒傳播的最有效措施之一,正確的洗手方法應(yīng)包括手心、手背、指縫、指甲縫等所有部位。環(huán)境消毒不可少定期使用含氯消毒劑(如84消毒液)清潔玩具、餐具、門把手、馬桶等高頻接觸表面。輪狀病毒對(duì)環(huán)境抵抗力強(qiáng),普通清潔劑難以完全滅活,需要使用有效濃度的消毒劑。食品安全要注意飲用煮沸或消毒過(guò)的水,食物充分加熱煮熟,避免食用生冷或可能被污染的食物。生熟食品分開處理,防止交叉污染。嬰兒奶瓶、奶嘴等喂養(yǎng)用具每次使用后應(yīng)煮沸消毒。洗手液的局限性酒精類洗手液效果有限含酒精的免洗洗手液雖然對(duì)許多細(xì)菌和病毒有效,但對(duì)無(wú)包膜病毒如輪狀病毒的殺滅效果較差。研究顯示,60-95%濃度的酒精對(duì)輪狀病毒的滅活作用有限。流水+肥皂是金標(biāo)準(zhǔn)機(jī)械搓洗結(jié)合肥皂的乳化作用可以有效去除手部的輪狀病毒。流水沖洗能將病毒從手部沖走,這是免洗洗手液無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。因此,在有條件的情況下,應(yīng)優(yōu)先選擇用肥皂和流水洗手。特殊場(chǎng)合的權(quán)衡當(dāng)無(wú)法獲得流水和肥皂時(shí),使用酒精洗手液總比不洗手好。但在照顧腹瀉患兒、更換尿布等高風(fēng)險(xiǎn)情境下,必須使用肥皂和流水洗手。輪狀病毒疫苗介紹RotaTeq(五價(jià)口服輪狀病毒疫苗)由默克公司研發(fā),含有5種重配輪狀病毒株(G1、G2、G3、G4、P[8])。接種程序?yàn)?劑次,分別在嬰兒2、4、6個(gè)月齡口服。首劑最早可在6周齡接種,最晚在12周齡前完成,全部3劑應(yīng)在8個(gè)月齡前完成。Rotarix(單價(jià)口服輪狀病毒疫苗)由葛蘭素史克公司研發(fā),含有1種減毒活輪狀病毒株(G1P[8])。接種程序?yàn)?劑次,分別在嬰兒2、4月齡口服。首劑最早可在6周齡接種,最晚在12周齡前完成,第2劑應(yīng)在24周齡前完成。兩種疫苗均為口服制劑,不能注射。中國(guó)目前已批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)口服輪狀病毒疫苗(蘭州生物制品研究所)上市,為單價(jià)疫苗,保護(hù)效果與進(jìn)口疫苗相當(dāng)。疫苗接種前后30分鐘應(yīng)避免進(jìn)食進(jìn)水,以免影響疫苗效果。疫苗安全性與效果保護(hù)效力顯著85%重癥預(yù)防預(yù)防重癥輪狀病毒胃腸炎74%整體預(yù)防預(yù)防任何嚴(yán)重度的輪狀病毒胃腸炎98%住院預(yù)防預(yù)防因輪狀病毒導(dǎo)致的住院疫苗保護(hù)效果在不同地區(qū)和人群中略有差異,但總體上能顯著降低輪狀病毒感染的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。安全性良好大規(guī)模臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)顯示,輪狀病毒疫苗總體安全性良好。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括輕度腹瀉、嘔吐、發(fā)熱,通常在接種后數(shù)天內(nèi)自行緩解。腸套疊風(fēng)險(xiǎn)早期輪狀病毒疫苗(RotaShield)因腸套疊風(fēng)險(xiǎn)增加而撤市。目前使用的疫苗經(jīng)過(guò)改良,腸套疊風(fēng)險(xiǎn)極低,約為每10萬(wàn)接種者1-5例,主要發(fā)生在首劑接種后7天內(nèi)。禁忌癥既往有腸套疊病史、未糾正的先天性消化道畸形、重度聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)的嬰兒禁用輪狀病毒疫苗。疫苗推廣成效80%美國(guó)重癥病例減少疫苗普及后,美國(guó)輪狀病毒相關(guān)住院率下降超過(guò)80%,急診就診率下降約75%65%發(fā)展中國(guó)家死亡下降在引入疫苗的發(fā)展中國(guó)家,5歲以下兒童輪狀病毒相關(guān)死亡率平均下降約65%50%非洲疫苗覆蓋率截至2020年,非洲地區(qū)輪狀病毒疫苗接種覆蓋率達(dá)到約50%,但仍需進(jìn)一步提高WHO強(qiáng)烈推薦所有國(guó)家將輪狀病毒疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。截至2021年,全球已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)引入輪狀病毒疫苗,疫苗推廣顯著降低了全球輪狀病毒疾病負(fù)擔(dān)。盡管取得了巨大進(jìn)展,發(fā)展中國(guó)家仍面臨疫苗供應(yīng)、冷鏈運(yùn)輸、經(jīng)費(fèi)支持等挑戰(zhàn)。繼續(xù)推動(dòng)全球疫苗公平獲取,是消除輪狀病毒疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。疫苗接種現(xiàn)場(chǎng):守護(hù)兒童健康的第一道防線口服輪狀病毒疫苗接種操作簡(jiǎn)便快捷,嬰兒只需口服幾滴疫苗液即可獲得保護(hù)。在醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)指導(dǎo)下,家長(zhǎng)可以見(jiàn)證孩子接受這一重要的免疫保護(hù)。疫苗接種是預(yù)防輪狀病毒感染最有效、最經(jīng)濟(jì)的手段,每一次接種都是對(duì)兒童健康的重要投資。按時(shí)完成全程接種,才能獲得最佳保護(hù)效果。輪狀病毒感染的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)1極強(qiáng)傳染性2環(huán)境持久存活3多種傳播途徑4易感人群廣泛5全球廣泛流行防控難點(diǎn)僅需極少病毒量即可感染,傳染性遠(yuǎn)超多數(shù)病原體病毒在物體表面和水中可存活數(shù)周至數(shù)月,難以徹底清除潛伏期短、排毒時(shí)間長(zhǎng),隱性傳播難以控制幾乎所有兒童5歲前都會(huì)感染,防不勝防綜合防控策略推廣疫苗接種,建立免疫屏障加強(qiáng)手衛(wèi)生和環(huán)境消毒提高公眾認(rèn)知和健康教育加強(qiáng)疾病監(jiān)測(cè)和疫情響應(yīng)改善衛(wèi)生設(shè)施和清潔飲水未來(lái)展望新型疫苗研發(fā)持續(xù)推進(jìn)科學(xué)家正在研發(fā)覆蓋更多血清型的下一代輪狀病毒疫苗,以及適用于新生兒的疫苗。非復(fù)制型疫苗、納米顆粒疫苗等新技術(shù)平臺(tái)為疫苗改良提供了新方向。此外,母體免疫接種策略也在探索之中,有望為新生兒提供被動(dòng)保護(hù)。提升全球疫苗覆蓋率國(guó)際組織和各國(guó)政府繼續(xù)努力,將輪狀病毒疫苗納入更多國(guó)家的免疫規(guī)劃,特別是疾病負(fù)擔(dān)最重的低收入國(guó)家。通過(guò)GAVI聯(lián)盟等機(jī)制,降低疫苗價(jià)格,改善冷鏈條件,提高疫苗可及性。目標(biāo)是在2030年前實(shí)現(xiàn)全球90%以上的疫苗覆蓋率。加強(qiáng)公眾教育與意識(shí)通過(guò)多渠道健康教育,提高家長(zhǎng)和公眾對(duì)輪狀病毒感染危害的認(rèn)識(shí),促進(jìn)疫苗接種率提升。加強(qiáng)基層醫(yī)療人員培訓(xùn),提高診療水平。利用數(shù)字媒體和社區(qū)網(wǎng)絡(luò),傳播科學(xué)防控知識(shí),消除疫苗接種誤區(qū),共同構(gòu)建全社會(huì)的免疫防護(hù)網(wǎng)。真實(shí)案例分享某市托兒所輪狀病毒聚集性疫情2019年冬季,某市一所托兒所在一周內(nèi)連續(xù)出現(xiàn)30余名兒童嘔吐腹瀉癥狀,其中30名兒童因癥狀嚴(yán)重住院治療。疾控部門調(diào)查發(fā)