結(jié)直腸癌的流行病學——2015ChineseJournalofCancerResearch,Vol27,No1February2015發(fā)病率死亡率50%25%ADAMR,etal.Oncologist.2012;17:1225-39.VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(S5):v93.TanakaK,IchikawaY.IntJClinOncol2011;16:452-463.肝臟是結(jié)直腸癌最常見轉(zhuǎn)移部位約25%的患者初次診斷時已經(jīng)有轉(zhuǎn)移約50%的CRC患者會發(fā)展成為肝轉(zhuǎn)移20-30%患者，肝臟是唯一的轉(zhuǎn)移部位>50%結(jié)直腸癌死亡患者伴有肝轉(zhuǎn)移：主要致死原因絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-2045結(jié)直腸癌可切除10%-20%不能切除80%-90%手術(shù)化療五年生存率

30-40%5年生存率1-2%10-30%可以轉(zhuǎn)換成可切除肝轉(zhuǎn)移EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221蔡建強.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療策略與實踐.人民衛(wèi)生出版社2013年第1版.治愈性治療顯著提高長期生存

姑息性治療治愈性治療（手術(shù)）生存率治愈性治療姑息性治療不進行治療時間肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS≈50%，10年OS≈20%即使不能治愈，術(shù)后聯(lián)合有效的化療也能延長患者的生存時間肝病灶切除的目標和適應(yīng)證應(yīng)包括：治愈的可能和生存期的延長2015ESMO指南--------

fit/unfit：是否適合積極治療VanCutsemE,etal.WCGC2015fitunfit適合積極治療不適合積極治療（但可能獲益）不適合積極治療？，氟尿嘧啶類藥物+-貝伐珠單抗，減量雙藥化療，抗EGFR抗體轉(zhuǎn)移性mCRC的治療（2015ESMO共識）患者的臨床分類適合目標不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

，減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)減少腫瘤負荷(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標手術(shù)減少腫瘤負荷(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+靶向治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線一線治療選擇的關(guān)鍵的問題判斷患者是否耐受“標準治療”方案----Fit/Unfi

-年齡、PS評分、臟器功能、合并癥等確定患者的治療目標Noevidenceofdisease(無瘤)Cytoreduction（以“減瘤”為治療目標）DiseaseControl（以“疾病控制”為治療目標）選擇用藥方案時了解患者基因數(shù)據(jù)-RAS、Braf初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)化治療初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療多學科評估不可切除可切除手術(shù)輔助化療維持治療轉(zhuǎn)化性治療的相關(guān)問題探討化療方案的選擇三藥雙藥靶向藥物的選擇靶向藥物的獲益CET

vs.BEV化療與靶向的配伍手術(shù)時機的選擇三藥vs.雙藥GONO研究OLIVIA研究TRIBE3研究*DouillardLancet2000**MasiAnnOncol2004GONO研究分層

中心

PS0/1-2

輔助化療FOLFIRICPT-11 180mg/m21-hd.1L-LV 100mg/m22-hd.1-25FU 400mg/m2bolusd.1-2，q2wksx125FU 600mg/m222-hd.1-2RFOLFOXIRICPT-11 165mg/m21-hd.1LOHP 85mg/m22-hd.1，q.2wksx12L-LV 200mg/m22-hd.15FU 3200mg/m248-hCId.1FOLFIRI

(122pts)FOLFOXIRI

(122pts)RR34%60%RO6%

(7pts)15%*(18pts)既往未治療不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXOLIVIA：比較貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6orFOLFOXIRIII期臨床EndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResectionR0/1/2rate,%(95%CI)48.7(32.4–65.2)61.0(44.5–75.8)12.3(?11.0–35.5)0.271Histopathologicalresponserate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiologicalresponserate,%(95%CI)61.5(44.6–76.6)80.5(65.1–91.2)18.9(?2.1–40.0)0.061Medianprogression-freesurvival,mo(95%CI)?12.0(9.5–14.1)18.8(12.4–21.0)?0.0009R0/R113.6(9.8–15.9)21.0(16.0–31.8)??R2/otheroutcome10.3(7.4–12.4)12.4(8.5–19.6)??TRIBE：比較貝伐珠單抗分別聯(lián)合

FOLFOXIRI與FOLFIRI的III期研究主要終點：PFS次要終點：緩解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物標志物評價FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.既往未治療的不可切除mCRC(n=508)Bev+FOLFOXIRI(最多12個周期)RBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVPDPDBev+FOLFIRI(最多12個周期)誘導階段維持階段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手術(shù)(%)21260.210R0切除(%)12150.327僅肝轉(zhuǎn)移亞組n=46n=59根治性目的二次手術(shù)(%)41391.000R0切除(%)28320.823FOLFOXIRI對比FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：一項III期研究的薈萃分析結(jié)論：FOLFOXIRI作為一線治療mCRC，療效和不良事件發(fā)生率與FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗相似2015ESMOLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510ASCO#3510：TRIBE的分子分型亞組分析哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev組有PFS獲益表明BRAFm的患者可能最能夠在FOLFOXIRI中獲益三藥vs.雙藥小結(jié)FOLFOXIRI可以提高緩解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不顯著增加毒副反應(yīng)基因突變狀態(tài)（BRAF突變）可能是FOLFOXIRI療效的預(yù)測因子。V308研究主要終點：PFS；次要終點：OS、RR、

安全性Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237FOLFIRI進展進展進展A組B組進展RFOLFOX6FOLFIRIFOLFOX6mCRC轉(zhuǎn)移不可切除距輔助化療結(jié)束≥6月N=2261:1一線二線FOLFOXvs.FOLFIRIPFSP=0.64OSP=0.99Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237V308研究V308研究：不良反和二次手術(shù)率Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237由于神經(jīng)毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI發(fā)生更多的3/4級不良反應(yīng)（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多的嚴重不良反應(yīng)（14%vs5%，P=.03）轉(zhuǎn)化率高二次手術(shù)率不同的細胞毒藥物與肝損傷的相關(guān)性VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪性肝炎顯著增加術(shù)后死亡率和肝臟衰竭VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.不同的肝損傷給肝切除手術(shù)帶來的影響結(jié)論VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.奧沙利鉑相關(guān)的肝損傷和圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率的增加不相關(guān)。相反，伊利替康相關(guān)的脂肪型肝炎與圍手術(shù)期的死亡風險增加相關(guān)，特別是在肝切除手術(shù)合并射頻消融術(shù)時。FOLFOX對照FOLFIRI治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一項系統(tǒng)性回顧的meta分析：ORR（8項研究）meta分析顯示：FOLFOX方案反應(yīng)率（ORR）顯著高于FOLFIRISasseAandSaitoH.2011WCGICFOLFOXvs.FOLFIRI小結(jié)FOLFOX與FOLFIRI均可選擇兩者毒副反應(yīng)譜不同，肝損傷程度不同453538385748645757405734BEV+CT

(n=402)CT

(n=411)BEV

+CT(n=699)CT

(n=701)Pani

+CT(n=325)CT

(n=331)

cetuximab

+CT

(n=362)CT

(n=367)cetuximab

+CT

(n=316)CT

(n=350)

cetuximab

+CT

(n=82)CT

(n=97)Responserate(%)p=0.004AVF2107g*

(ITT)p=0.99NO16966

(ITT)p=0.018PRIME*

(KRASwt)COIN*

(KRASwt)p=0.049CRYSTAL*

(KRASwt)p<0.001p=0.0027OPUS*

(KRASwt)010203040506070*SignificantvschemotherapycontrolVanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;7:1535–1546;

MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103–2114;DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);

HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–2342;SaltzL,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019RR靶向藥物是否獲益抗EGFRvs.抗VEGFR1.

Schwartzberg,etal.ASCOGI2013;2.Heinemann,etal.ASCO2013

3.Venook,etal.WCGC2013Untreated

KRASWTmCRC

(n~1,200)Bevacizumab+

FOLFOXorFOLFIRICetuximab+

FOLFOXorFOLFIRIRPDPDCALGB804053

(phaseIII)Untreated

KRASWTmCRC

(n=592)Bevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIRPDPDFIRE-32

(phaseIII)PEAK1

(phaseII)Primaryendpoint:ORRPrimaryendpoint:OSOnlyCALGB80405hasaprimaryendpointofOSUntreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDⅡ期PEAK:

貝伐單抗+mFOLFOX6vs帕尼單抗+mFOLFOX6KRASWTmCRCSchwartzberg,etal.ASCOGI2013Bevacizumab+mFOLFOX6

(n=143)Panitumumab+mFOLFOX6

(n=142)MedianOS(months)24.334.2HR;p-value0.62;0.009MedianPFS(months)10.110.9HR;p-value0.84;0.22MedianORR(%)5458OR;95%CI[45–62][49–66]Untreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDBevacizumab+FOLFIRI(n=295)Cetuximab+FOLFIRI

(n=297)MedianOS(months)25.028.7HR;p-value0.77;0.017MedianPFS(months)10.310.0HR;p-value1.06;0.547MedianORR(months)58.062.0OR;p-value1.18;0.183Ⅲ期FIRE-3:貝伐單抗+FOLFIRIvs西妥昔單抗+FOLFIRIHeinemann,etal.ASCO2013Primaryendpoint:ORRUntreated

KRASWTmCRC

(n=592)RBevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIPDPDFIRE-3或

PEAK均沒有達到主要研究終點對比貝伐單抗和EGFR抑制劑治療KRASWTmCRC的頭對頭研究——仍然沒有定論CALGB80405：研究設(shè)計整個研究歷經(jīng)10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初設(shè)計(未篩選)化療+BEVv.化療+CETUXv.化療+BEV/CETUX最終設(shè)計(KRAS野生型)化療+BEVv.化療+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]數(shù)據(jù)發(fā)布MCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)分層因素FOLFOX/FOLFIRI既往輔助化療既往XRT化療+西妥昔單抗化療+貝伐珠單抗RN=1140主要終點：OS醫(yī)生選擇化療方案輔助治療后>12mECOGPS0-1CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時間

(月)%無事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：PFS(研究者判斷)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%無事件時間

(月)化療+Cetux化療+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無事件時間

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：