妊娠期患者免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略演講人2026-01-10妊娠期患者免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略01妊娠期患者免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略引言作為一名長期從事腫瘤免疫治療與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域臨床工作的醫(yī)師，我深刻記得2021年接診的那位特殊患者：32歲，妊娠28周+5天，確診HER2陰性乳腺癌3個(gè)月，因肺轉(zhuǎn)移開始帕博利珠單抗聯(lián)合化療。治療2周期后，患者突發(fā)高熱（39.2℃）、干咳、進(jìn)行性呼吸困難，胎心監(jiān)護(hù)提示晚期減速，胸部CT顯示雙肺彌漫性磨玻璃影，實(shí)驗(yàn)室檢查提示IL-6、鐵蛋白顯著升高，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值倒置。結(jié)合免疫治療病史，我們迅速診斷為“免疫治療相關(guān)性肺炎（irAE）合并免疫風(fēng)暴”，同時(shí)伴有胎盤功能不全。這場與死神賽跑的救治，讓我們深刻體會(huì)到：妊娠期免疫治療風(fēng)暴（immunotherapy-relatedadverseevents,irAEsinpregnancy）是腫瘤治療與妊娠生理雙重挑戰(zhàn)下的“特殊戰(zhàn)場”，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)隱匿、進(jìn)展迅速，稍有不慎即可導(dǎo)致母嬰雙亡。妊娠期患者免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，育齡期女性腫瘤患者接受免疫治療的比例逐年上升，而妊娠期irAEs的發(fā)生率也隨之增加。數(shù)據(jù)顯示，妊娠期irAEs總體發(fā)生率約為10%-15%，其中3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)占比達(dá)30%以上，遠(yuǎn)高于非妊娠人群（5%-10%）[1]。更棘手的是，妊娠期母體免疫系統(tǒng)處于“特殊狀態(tài)”——既要維持對(duì)胎兒的免疫耐受，又要應(yīng)對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答，這種“雙重平衡”一旦被免疫治療打破，極易引發(fā)失控的免疫激活，即“免疫風(fēng)暴”。其不僅威脅母體器官功能，更可通過胎盤屏障影響胎兒發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限（FGR）甚至死胎[2]。妊娠期患者免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略面對(duì)這一臨床難題，我們需要構(gòu)建一套系統(tǒng)化、個(gè)體化的應(yīng)對(duì)策略，涵蓋從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期識(shí)別到多學(xué)科協(xié)作治療的全流程。本文將結(jié)合最新臨床研究指南與個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從機(jī)制到臨床、從預(yù)防到救治，全面闡述妊娠期免疫治療風(fēng)暴的應(yīng)對(duì)策略，為臨床工作者提供可操作的參考框架。妊娠期免疫治療風(fēng)暴的定義與流行病學(xué)特征021定義與核心特征妊娠期免疫治療風(fēng)暴是指在妊娠期或產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等）治療，因免疫系統(tǒng)過度激活而引發(fā)的多系統(tǒng)、重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。其核心特征包括：多器官受累（可同時(shí)累及皮膚、胃腸道、肺、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)）、進(jìn)展迅速（從癥狀出現(xiàn)到器官功能衰竭可短至48小時(shí)）、母嬰雙重風(fēng)險(xiǎn)（母體出現(xiàn)器官功能障礙，胎兒因胎盤炎癥、缺血缺氧受損）[3]。與非妊娠期irAEs相比，妊娠期免疫治療風(fēng)暴的“特殊性”在于：-激素環(huán)境干擾：妊娠期高水平的孕激素、雌激素可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增、Th2型免疫應(yīng)答增強(qiáng)），可能改變irAEs的臨床表型，例如皮膚反應(yīng)（斑丘疹）更常見而胃腸道反應(yīng)（腹瀉）相對(duì)隱匿；1定義與核心特征-胎盤屏障影響：部分免疫抑制劑（如IgG類抗體）可透過胎盤，直接作用于胎兒免疫系統(tǒng)，或通過胎盤炎癥（如絨毛膜炎、胎盤梗死）間接影響胎兒；-生理代償差異：妊娠期血容量增加30%-50%，心輸出量增加40%-50%，可能導(dǎo)致早期器官功能障礙（如肺炎）的臨床表現(xiàn)不典型（如缺氧程度與癥狀不符）[4]。2流行病學(xué)數(shù)據(jù)目前全球關(guān)于妊娠期irAEs的流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍有限，主要來自病例報(bào)告和小樣本回顧性研究。關(guān)鍵數(shù)據(jù)包括：-發(fā)生率：整體發(fā)生率約10%-15%，其中3-4級(jí)嚴(yán)重irAEs占30%-40%；接受CTLA-4抑制劑單藥治療者發(fā)生率高于PD-1/PD-L1抑制劑（18%vs12%），聯(lián)合治療（如PD-1+CTLA-4）可高達(dá)25%-30%[5]；-發(fā)生時(shí)間：中位起病時(shí)間為首次免疫治療后8-12周（范圍2-24周），但產(chǎn)后4-6周也可出現(xiàn)“遲發(fā)性irAEs”，可能與產(chǎn)后免疫重建有關(guān)[6]；2流行病學(xué)數(shù)據(jù)-系統(tǒng)分布：最常累及皮膚（45%）、胃腸道（30%）、內(nèi)分泌（15%，如甲狀腺功能異常），其次為肺（10%）、肝臟（8%）、心臟（3%）；產(chǎn)科相關(guān)表現(xiàn)（如流產(chǎn)、早產(chǎn)）發(fā)生率約5%-10%，多與母體嚴(yán)重irAEs（如肺栓塞、急性腎損傷）并存[7]；-預(yù)后：母體死亡率約3%-5%，胎兒死亡率約8%-12%，主要死于多器官功能衰竭、難治性感染或胎盤功能不全[8]。3臨床意義妊娠期免疫治療風(fēng)暴的管理面臨“兩難困境”：一方面，免疫治療是妊娠期腫瘤患者的重要治療手段，盲目停藥可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展；另一方面，失控的免疫風(fēng)暴可危及母嬰生命。因此，平衡“腫瘤治療需求”與“母嬰安全”是臨床決策的核心，而建立系統(tǒng)的應(yīng)對(duì)策略，是改善預(yù)后的關(guān)鍵。妊娠期免疫治療風(fēng)暴的發(fā)生機(jī)制與危險(xiǎn)因素031核心機(jī)制：免疫平衡的“雙重打破”妊娠期母體免疫狀態(tài)處于“動(dòng)態(tài)平衡”：一方面，通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、HLA-G等機(jī)制維持對(duì)胎兒的免疫耐受；另一方面，在腫瘤微環(huán)境中，免疫治療通過解除T細(xì)胞抑制（如阻斷PD-1/PD-L1通路）發(fā)揮抗腫瘤作用。當(dāng)這種平衡被過度打破時(shí)，可引發(fā)“免疫風(fēng)暴”，其機(jī)制包括：1核心機(jī)制：免疫平衡的“雙重打破”1.1免疫檢查點(diǎn)通路的“過度抑制”ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，解除T細(xì)胞的“免疫剎車”，但妊娠期Treg細(xì)胞本就處于高表達(dá)狀態(tài)，過度抑制后，Tregs對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞（Th1、Th17）的調(diào)控能力下降，導(dǎo)致Th1型細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α）和Th17型細(xì)胞因子（IL-17、IL-22）過度釋放，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm）[9]。例如，PD-1/PD-L1抑制劑可破壞母胎界面的免疫耐受，導(dǎo)致母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生“攻擊”，引發(fā)胎盤炎癥和功能障礙。1核心機(jī)制：免疫平衡的“雙重打破”1.2妊娠期炎癥反應(yīng)的“放大效應(yīng)”妊娠本身就是一種“生理性炎癥狀態(tài)”，母體血清中IL-6、IL-10等炎癥因子水平升高，以支持胚胎植入和胎盤發(fā)育。免疫治療進(jìn)一步激活的炎癥反應(yīng)可“疊加”于妊娠期炎癥，形成“炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”：IL-6可激活巨噬細(xì)胞，釋放更多TNF-α；TNF-α可增加血管通透性，導(dǎo)致肺水腫、胎盤絨毛間隙血栓形成，最終引發(fā)多器官損傷[10]。2藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素2.1免疫抑制劑類型-CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）：CTLA-4主要在免疫反應(yīng)的“啟動(dòng)階段”發(fā)揮作用，其阻斷后更易引發(fā)全身性T細(xì)胞激活，3-4級(jí)irAEs發(fā)生率（18%-25%）顯著高于PD-1/PD-L1抑制劑（8%-15%）[11]；12-聯(lián)合治療（如PD-1+CTLA-4、PD-1+化療）：通過“雙重激活”免疫系統(tǒng)，顯著增加irAEs風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.2，95%CI：1.8-5.7），且起病更早、進(jìn)展更快[13]。3-PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）：PD-1/PD-L1通路主要在外周組織發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其irAEs更傾向于器官特異性（如肺炎、甲狀腺炎），但妊娠期胎盤高表達(dá)PD-L1，阻斷后可能更易影響胎盤功能[12]；2藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素2.2給藥劑量與療程高累積劑量（如帕博利珠單抗>2000mg）和長療程（>6周期）與妊娠期irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能與免疫記憶細(xì)胞的持續(xù)激活有關(guān)[14]。3妊娠相關(guān)危險(xiǎn)因素3.1妊娠階段21-孕早期（<12周）：器官形成期，免疫風(fēng)暴可能直接干擾胚胎發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)或畸形（風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍）；-孕晚期（>28周）：器官成熟期，免疫風(fēng)暴可誘發(fā)宮縮、胎膜早破，或因母體器官衰竭（如急性呼吸窘迫綜合征）需緊急終止妊娠[15]。-孕中期（12-28周）：胎盤功能建立期，免疫風(fēng)暴易引發(fā)胎盤炎癥和梗死，導(dǎo)致FGR或早產(chǎn)；33妊娠相關(guān)危險(xiǎn)因素3.2胎盤免疫微環(huán)境妊娠期胎盤高表達(dá)PD-L1（通過與母體PD-1結(jié)合抑制免疫應(yīng)答），當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑阻斷該通路后，母體T細(xì)胞可識(shí)別胎盤抗原（如HLA-C），引發(fā)“同種免疫排斥”，導(dǎo)致胎盤功能不全——這是妊娠期免疫治療風(fēng)暴特有的病理機(jī)制[16]。4患者個(gè)體危險(xiǎn)因素-自身免疫病史：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者，本身存在免疫調(diào)節(jié)紊亂，接受免疫治療后irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加4-6倍[17]；01-既往irAE史：非妊娠期發(fā)生過irAEs（尤其是3-4級(jí)）者，妊娠期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%-70%[18]；02-基礎(chǔ)器官功能異常：如慢性腎病、慢性肺病患者，代償能力下降，更易出現(xiàn)器官功能失代償[19]。03妊娠期免疫治療風(fēng)暴的臨床表現(xiàn)與分型041全身性表現(xiàn)：早期“預(yù)警信號(hào)”04030102免疫風(fēng)暴的全身性表現(xiàn)常先于器官特異性癥狀出現(xiàn)，需高度警惕：-發(fā)熱：最常見（約60%-80%），多為中高度發(fā)熱（>38.5℃），抗生素治療無效，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好[20]；-乏力與體重下降：短期內(nèi)（1-2周）體重下降>5%，伴進(jìn)行性乏力，與腫瘤進(jìn)展難以鑒別，需結(jié)合炎癥指標(biāo)（CRP、IL-6）判斷[21]；-肌肉關(guān)節(jié)痛：類似“病毒感染”，但程度較重，可累及大關(guān)節(jié)（如膝、肩），與炎癥因子（IL-6、TNF-α）刺激滑膜有關(guān)[22]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.1皮膚系統(tǒng)（45%）-斑丘疹：最常見，多分布于軀干和四肢，伴瘙癢，嚴(yán)重者可發(fā)展為中毒性表皮壞死松解癥（TEN）[23]；-白癜風(fēng)：部分患者出現(xiàn)，與自身免疫反應(yīng)激活有關(guān)，通常為良性，但提示免疫應(yīng)答較強(qiáng)[24]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.2胃腸道系統(tǒng)（30%）-腹瀉：多為輕中度（水樣便，<4次/天），但嚴(yán)重者可出現(xiàn)結(jié)腸炎（里急后重、血便），甚至腸穿孔[25]；-肝炎：表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸，ALT/AST升高（>3倍ULN），嚴(yán)重者可進(jìn)展為急性肝衰竭[26]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.3內(nèi)分泌系統(tǒng)（15%）-甲狀腺功能異常：最常見（10%），包括甲狀腺功能亢進(jìn)（心悸、多汗）或減退（畏寒、乏力），TSH、FT3、FT4異常[27]；-垂體炎：表現(xiàn)為頭痛、視野缺損、尿崩癥，需與妊娠期垂體生理性增大鑒別，MRI可見垂體強(qiáng)化[28]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.4呼吸系統(tǒng)（10%）-免疫相關(guān)性肺炎：干咳、進(jìn)行性呼吸困難，低氧血癥（PaO2/FiO2<300mmHg），胸部CT顯示磨玻璃影、實(shí)變影[29]；-肺栓塞：妊娠期高凝狀態(tài)疊加免疫風(fēng)暴，易出現(xiàn)肺栓塞，表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、咯血、暈厥[30]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.5血液系統(tǒng)（8%）-血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞減少（<1.5×10^9/L）、血小板減少（<100×10^9/L），與免疫介導(dǎo)的骨髓抑制有關(guān)[31]；-血栓性微血管?。喝苎载氀↙DH升高、外周血紅細(xì)胞碎片）、血小板減少、腎功能異常，進(jìn)展迅速[32]。2系統(tǒng)性器官受累表現(xiàn)2.6心血管系統(tǒng)（3%）-心肌炎：最兇險(xiǎn)，表現(xiàn)為胸痛、心悸、心力衰竭（BNP顯著升高），心電圖可見ST段抬高，心肌活檢可見淋巴細(xì)胞浸潤[33]。3產(chǎn)科相關(guān)特殊表現(xiàn)免疫風(fēng)暴對(duì)妊娠的影響主要通過“胎盤途徑”和“母體全身反應(yīng)”實(shí)現(xiàn)：-流產(chǎn)與早產(chǎn)：母體嚴(yán)重irAEs（如感染、器官衰竭）或胎盤功能不全（超聲顯示胎盤厚度增加、回聲增強(qiáng)）可導(dǎo)致流產(chǎn)（孕12周前）或早產(chǎn)（孕28-37周）[34]；-胎兒生長受限（FGR）：胎盤血流灌注減少（臍動(dòng)脈S/D比值>3），胎兒腹圍、頭圍增長緩慢，與胎盤炎癥和梗死相關(guān)[35]；-羊水異常：羊水過少（胎盤功能減退）或羊水過多（胎兒免疫性胸腹水）[36]。4臨床分型：指導(dǎo)精準(zhǔn)治療根據(jù)受累系統(tǒng)數(shù)、嚴(yán)重程度及妊娠階段，可將妊娠期免疫治療風(fēng)暴分為三型（表1），指導(dǎo)治療決策：表1妊娠期免疫治療風(fēng)暴分型與治療策略|分型|定義|治療原則|05|分型|定義|治療原則||------------|---------------------------------------|---------------------------------------|01|單器官輕型|單系統(tǒng)1-2級(jí)irAEs，無器官功能障礙，孕<28周|暫停免疫治療，對(duì)癥處理（如局部激素），密切監(jiān)測(cè)|02|多器官中型|≥2系統(tǒng)2-3級(jí)irAEs，或單系統(tǒng)3級(jí)，孕28-34周|永久停用免疫治療，全身糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)免疫抑制劑，促胎肺成熟|03|重危風(fēng)暴型|≥1系統(tǒng)4級(jí)irAEs，或母體生命體征不穩(wěn)定，孕≥34周|立即終止妊娠（若孕周>34周），多學(xué)科重癥監(jiān)護(hù)，免疫抑制劑沖擊|04早期識(shí)別與動(dòng)態(tài)評(píng)估體系061癥狀監(jiān)測(cè)：構(gòu)建“患者-醫(yī)護(hù)”聯(lián)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)早期識(shí)別是改善預(yù)后的關(guān)鍵，需建立“患者自我監(jiān)測(cè)+醫(yī)護(hù)定期評(píng)估”的雙軌制：-患者教育：治療前發(fā)放“免疫治療癥狀日記卡”，內(nèi)容包括每日體溫、胎動(dòng)次數(shù)、有無咳嗽/腹瀉/皮疹等，指導(dǎo)患者出現(xiàn)“≥38℃發(fā)熱、胎動(dòng)減少<4次/小時(shí)、呼吸困難”等癥狀時(shí)立即就醫(yī)[37]；-醫(yī)護(hù)隨訪：治療期間每2周隨訪1次，孕晚期（>28周）每周1次，重點(diǎn)詢問癥狀、體格檢查（皮膚、淋巴結(jié)、甲狀腺、腹部聽診），并記錄胎心率和宮縮[38]。2實(shí)驗(yàn)室評(píng)估：炎癥與器官功能的“動(dòng)態(tài)追蹤”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是評(píng)估免疫風(fēng)暴活動(dòng)度的“客觀依據(jù)”，需定期監(jiān)測(cè)：-炎癥標(biāo)志物：CRP（孕晚期生理性升高，若>40mg/L提示異常）、IL-6、鐵蛋白（若>500ng/mL提示巨噬細(xì)胞活化綜合征）[39]；-器官功能指標(biāo)：-甲狀腺：TSH、FT3、FT4（每4周1次）；-肝臟：ALT、AST、膽紅素（每2周1次）；-腎臟：肌酐、尿蛋白/肌酐比值（每周1次）；-血液：血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞、D-二聚體（每周1次）[40]；-免疫細(xì)胞亞群：有條件者檢測(cè)CD4+、CD8+T細(xì)胞，Treg/Th17比值，若CD8+T細(xì)胞顯著升高或Treg/Th17比值降低，提示免疫激活過度[41]。3影像學(xué)與功能評(píng)估：可視化監(jiān)測(cè)器官與胎盤-母體器官評(píng)估：-胸部CT（低劑量）：疑似肺炎時(shí)進(jìn)行，避免X線；-心臟超聲：疑似心肌炎時(shí)評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；-腹部超聲：監(jiān)測(cè)肝臟、腎臟形態(tài)及血流[42]；-胎盤與胎兒評(píng)估：-胎盤超聲：每4周1次，評(píng)估胎盤厚度、回聲、血流（臍動(dòng)脈S/D比值、子宮動(dòng)脈PI）；-胎兒超聲：每2周1次，評(píng)估胎兒生長（腹圍、頭圍）、羊水指數(shù)（AFI）、生物物理評(píng)分（BPS）；-胎心監(jiān)護(hù)：孕28周后每周1次，NST反應(yīng)型為正常，可疑者行宮縮應(yīng)激試驗(yàn)（CST）[43]。4嚴(yán)重程度分級(jí)：改良的CTCAE與產(chǎn)科特異性結(jié)合采用美國國立癌癥研究所（NCI）CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估irAEs嚴(yán)重程度，同時(shí)結(jié)合妊娠期生理特點(diǎn)進(jìn)行修正（表2）：表2妊娠期irAEs嚴(yán)重程度分級(jí)修正標(biāo)準(zhǔn)|分級(jí)|全身癥狀|器官功能障礙（以肺炎為例）|產(chǎn)科影響（如FGR）||------|-------------------|-------------------------------------|---------------------------||1級(jí)|輕度乏力，發(fā)熱<38.5℃|無癥狀，影像學(xué)輕微異常|胎兒生長速度正常|4嚴(yán)重程度分級(jí)：改良的CTCAE與產(chǎn)科特異性結(jié)合|2級(jí)|中度乏力，發(fā)熱38.5-39.5℃|活動(dòng)后呼吸困難，PaO2/FiO2200-300mmHg|胎兒生長速度減慢（腹圍周增長<0.5cm）||3級(jí)|重度乏力，需臥床，發(fā)熱>39.5℃|靜息呼吸困難，需吸氧，PaO2/FiO2100-200mmHg|FGR（AC<第10百分位）||4級(jí)|生命體征不穩(wěn)定，需ICU監(jiān)護(hù)|呼吸機(jī)輔助通氣，或休克|胎兒窘迫（NST反復(fù)變異減速）||5級(jí)|死亡|多器官功能衰竭|死胎|多維度綜合處理策略071核心治療原則：母嬰并重，分級(jí)決策妊娠期免疫治療風(fēng)暴的處理需遵循“三大原則”：-母體優(yōu)先：當(dāng)母體生命受到威脅時(shí)（如4級(jí)心肌炎、急性呼吸窘迫綜合征），需立即終止妊娠（無論孕周），以挽救母體生命；-胎兒權(quán)衡：若孕周<28周，胎兒存活率極低，以治療母體irAEs為主，避免不必要的產(chǎn)科干預(yù)；若孕周≥34周，胎兒肺基本成熟，可考慮終止妊娠；-動(dòng)態(tài)調(diào)整：根據(jù)病情變化（如炎癥指標(biāo)、胎兒狀況）及時(shí)調(diào)整治療方案，避免“過度治療”或“治療不足”[44]。2藥物治療：精準(zhǔn)選擇，兼顧母嬰安全2.1糖皮質(zhì)激素：一線治療藥物糖皮質(zhì)激素是免疫風(fēng)暴的“基石藥物”，通過抑制炎癥因子釋放、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用，但需注意妊娠期用藥安全性：-選擇：首選潑尼松（胎盤屏障透過率低，<10%），避免使用地塞米松（透過率高，約40%，可致胎兒腎上腺抑制）；-劑量：-輕型：潑尼松0.5-1mg/kg/d口服；-中型：甲潑尼龍0.5-1g/d靜脈沖擊×3天，后改為潑尼松1mg/kg/d口服，逐漸減量；-重型：甲潑尼龍1-2g/d靜脈沖擊，每3天重復(fù)1次，至病情穩(wěn)定后減量[45]；2藥物治療：精準(zhǔn)選擇，兼顧母嬰安全2.1糖皮質(zhì)激素：一線治療藥物-療程：通常需4-8周，減量過快易導(dǎo)致“反跳”，需監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)（CRP、IL-6）指導(dǎo)減量。2藥物治療：精準(zhǔn)選擇，兼顧母嬰安全2.2免疫抑制劑：二線選擇糖皮質(zhì)激素療效不佳（如3-4級(jí)irAEs、激素依賴）時(shí)，需聯(lián)合免疫抑制劑，需嚴(yán)格評(píng)估胎兒風(fēng)險(xiǎn)：-嗎替麥考酚酯（MMF）：妊娠期禁用（致畸風(fēng)險(xiǎn)，OR=2.8），僅在危及生命時(shí)使用（如難治性心肌炎），且需避孕至停藥后6周[46]；-他克莫司：胎盤透過率低（<2%），可用于妊娠期，需監(jiān)測(cè)血藥濃度（目標(biāo)5-10ng/mL），避免腎毒性[47]；-英夫利昔單抗（TNF-α抑制劑）：妊娠期相對(duì)安全（胎盤透過率隨孕周增加，孕晚期可達(dá)30%），可用于難治性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎，但需警惕新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)（出生后3-6個(gè)月避免活疫苗）[48]。2藥物治療：精準(zhǔn)選擇，兼顧母嬰安全2.3生物制劑：特殊場景應(yīng)用-靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）：用于免疫性血小板減少、血栓性微血管病，劑量0.4g/kg/d×5天，可封閉抗體、抑制免疫復(fù)合物形成[49]；-托珠單抗（IL-6受體抑制劑）：用于細(xì)胞因子風(fēng)暴（如IL-6>100pg/mL），妊娠期數(shù)據(jù)有限，僅在多學(xué)科會(huì)診后使用[50]。3支持治療：維持器官功能穩(wěn)定-呼吸支持：對(duì)于1型呼吸衰竭（PaO2<60mmHg），給予高流量氧療（HFNC）；2型呼吸衰竭（PaCO2>50mmHg）需機(jī)械通氣，采用“肺保護(hù)性通氣策略”（潮氣量6-8mL/kg，PEEP5-10cmH2O）[51]；-循環(huán)支持：感染性休克時(shí)，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）：中心靜脈壓（CVP）8-12mmHg，平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65mmHg，尿量≥0.5mL/kg/h，首選去甲腎上腺素[52]；-營養(yǎng)支持：妊娠期高代謝狀態(tài)（能量需求較孕前增加300-500kcal/d），盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)（如鼻飼），避免腸外營養(yǎng)導(dǎo)致的膽汁淤積[53]。4產(chǎn)科處理：時(shí)機(jī)與方式的精準(zhǔn)選擇產(chǎn)科處理需結(jié)合孕周、母體病情及胎兒狀況：-孕<28周：以期待治療為主，積極控制irAEs，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒狀況；若母體病情穩(wěn)定，可延長孕周至28周以上；-孕28-34周：若母體病情危重（如4級(jí)irAEs、難以控制的感染），在促胎肺成熟（地塞米松6mgimq12h×4次）后終止妊娠；若母體病情穩(wěn)定，可繼續(xù)妊娠，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；-孕≥34周：胎兒肺基本成熟，若出現(xiàn)胎兒窘迫、母體器官功能惡化，立即終止妊娠；-分娩方式：-剖宮產(chǎn)：適用于母體生命體征不穩(wěn)定（如心力衰竭、呼吸衰竭）、胎兒窘迫、胎位異常；4產(chǎn)科處理：時(shí)機(jī)與方式的精準(zhǔn)選擇-陰道試產(chǎn)：適用于母體病情穩(wěn)定、胎兒狀況良好，需縮短產(chǎn)程（避免宮縮加重母體應(yīng)激）[54]。5胎兒監(jiān)測(cè)與保護(hù)：全程守護(hù)-產(chǎn)前監(jiān)測(cè)：孕28周后每周行NST+生物物理評(píng)分（BPS），<6分提示胎兒窘迫；每2周超聲評(píng)估胎兒生長（AC、FL、EFW）和羊水（AFI）[55]；-產(chǎn)時(shí)監(jiān)測(cè)：持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)，第二產(chǎn)程避免過度屏氣（增加顱內(nèi)壓）；-新生兒處理：出生后立即評(píng)估（Apgar評(píng)分、臍血血?dú)猓?，轉(zhuǎn)兒科NICU觀察；免疫抑制劑暴露新生兒需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，避免活疫苗接種（如卡介苗）至6個(gè)月[56]。預(yù)防策略與長期管理081治療前綜合評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)分層“零容忍”免疫治療前需完成“多維度評(píng)估”，明確高危人群（表3），制定個(gè)體化治療方案：表3妊娠期免疫治療高危人群評(píng)估表1治療前綜合評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)分層“零容忍”|評(píng)估維度|高危指標(biāo)|處理建議||----------------|-------------------------------------------|---------------------------------------||腫瘤特征|晚期轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷大、快速進(jìn)展|優(yōu)先選擇化療或靶向治療，暫緩免疫治療||免疫狀態(tài)|自身免疫病史（如SLE、RA）、既往irAE史|避免使用CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑從小劑量開始||妊娠狀況|孕早期、多胎妊娠、合并妊娠期高血壓|暫緩治療至孕中期（≥14周）||基礎(chǔ)器官功能|慢性腎病（eGFR<60mL/min）、慢性肺疾?。‵EV1<80%）|調(diào)整藥物劑量，加強(qiáng)器官功能監(jiān)測(cè)|2治療中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：頻率與指標(biāo)的“個(gè)體化”根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率：-低危人群（無高危因素）：每4周監(jiān)測(cè)1次炎癥指標(biāo)（CRP、IL-6）、甲狀腺功能，每8周超聲評(píng)估胎盤和胎兒；-高危人群（有1-2個(gè)高危因素）：每2周監(jiān)測(cè)1次炎癥指標(biāo)和器官功能，每月1次胎盤超聲和胎兒超聲；-極高危人群（≥3個(gè)高危因素或既往嚴(yán)重irAE史）：每周監(jiān)測(cè)1次炎癥指標(biāo)，每2周1次多學(xué)科會(huì)診[57]。3患者教育與依從性管理：從“被動(dòng)治療”到“主動(dòng)防控”-知情同意：治療前詳細(xì)告知免疫治療可能導(dǎo)致的irAEs、母嬰風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)措施，簽署《妊娠期免疫治療知情同意書》；01-心理支持：約40%妊娠期腫瘤患者存在焦慮、抑郁，需聯(lián)合心理科進(jìn)行認(rèn)知行為療法（CBT），減輕心理壓力[58]；02-生育計(jì)劃：建議患者完成免疫治療后至少12個(gè)月再妊娠（避免irAEs復(fù)發(fā)），治療期間嚴(yán)格避孕（推薦口服短效避孕藥或含銅IUD）[59]。034產(chǎn)后隨訪與再次妊娠規(guī)劃：長期健康管理-產(chǎn)后隨訪：產(chǎn)后6周內(nèi)監(jiān)測(cè)irAEs復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（約5%-10%），尤其關(guān)注甲狀腺功能、肺功能；-哺乳問題：PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗）可分泌至母乳（母乳/血清濃度比值約0.1%-1%），建議暫停母乳喂養(yǎng)；CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）因缺乏數(shù)據(jù)，禁用母乳喂養(yǎng)[60]；-再次妊娠：既往發(fā)生嚴(yán)重irAEs者，再次妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，建議：①腫瘤完全緩解≥2年；②再次免疫治療時(shí)選擇單一PD-1抑制劑；③孕早期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)（每1-2周1次）[61]。多學(xué)科協(xié)作模式與倫理考量091核心協(xié)作團(tuán)隊(duì)：各司其職，無縫銜接妊娠期免疫治療風(fēng)暴的管理需“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）”協(xié)作，團(tuán)隊(duì)成員及職責(zé)如下：-產(chǎn)科醫(yī)師：評(píng)估妊娠狀況、決定終止妊娠時(shí)機(jī)與方式、管理產(chǎn)科并發(fā)癥；-腫瘤科醫(yī)師：制定免疫治療方案、評(píng)估腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、決定是否重啟免疫治療；-免疫科醫(yī)師：診斷irAEs、調(diào)整免疫抑制劑方案、指導(dǎo)激素使用；-ICU醫(yī)師：管理多器官功能衰竭、提供呼吸/循環(huán)支持；-麻醉科醫(yī)師：制定分娩期麻醉方案（如椎管內(nèi)麻醉對(duì)母嬰影響小）；-兒科醫(yī)師：評(píng)估新生兒狀況、處理免疫抑制劑暴露相關(guān)并發(fā)癥；-藥學(xué)部：提供妊娠期用藥安全咨詢、調(diào)整藥物劑量；-心理科/社工：提供心理支持、協(xié)助家庭經(jīng)濟(jì)援助[62]。2協(xié)作流程：標(biāo)準(zhǔn)化病例討論與信息共享STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1建立“MDT病例討論制度”：-治療前：MDT共同制定治療方案，明確監(jiān)測(cè)指標(biāo)和終止妊娠指征；-治療中：每周1次MDT會(huì)診，評(píng)估病情變化，調(diào)整治療策略；-危急情況：啟動(dòng)“緊急MDT”（30分鐘內(nèi)響應(yīng)），制定搶救方案；-信息共享：建立電子病歷共享平臺(tái)，實(shí)時(shí)更新患者癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)結(jié)果，避免信息滯后[63]。3倫理困境與決策：以“母體利益最大化”為核心-母體優(yōu)先原則：當(dāng)母體生命受到威脅時(shí)，終止妊娠是合理選擇；-知情自主原則：充分告知患者及家屬病情、治療方案風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，尊重患者選擇；-胎兒利益原則：在保障母體安全的前提下，盡量延長孕周，促進(jìn)胎兒成熟[64]。妊娠期免疫治療風(fēng)暴常面臨倫理困境，如“腫瘤進(jìn)展與妊娠維持的平衡”“胎兒搶救價(jià)值評(píng)估”等，需遵循以下原則：4溝通技巧與患者心理支持：從“告知”到“共情”-病情告知：采用“分步驟、分階段”告知法，先介紹病情，再解釋治療方案，最后回答疑問，避免信息過載；-焦慮管理：通過“成功案例分享”“同伴支持”等方式，增強(qiáng)患者治療信心；-家庭支持：指導(dǎo)家屬參與護(hù)理（如協(xié)助記錄癥狀、提供情感支持），減輕患者孤獨(dú)感[65]。結(jié)論妊娠期免疫治療風(fēng)暴是腫瘤治療與妊娠生理交叉領(lǐng)域的“重大挑戰(zhàn)”，其管理需構(gòu)建“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-早期識(shí)別-多學(xué)科協(xié)作-長期隨訪”的全流程體系。核心在于：動(dòng)態(tài)平衡“腫瘤治療需求”與“母嬰安全”，通過個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定治療方案，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)、免疫抑制劑為輔助的藥物治療控制免疫過度激活，多學(xué)科協(xié)作支持器官功能穩(wěn)定，精準(zhǔn)把握產(chǎn)科處理時(shí)機(jī)。4溝通技巧與患者心理支持：從“告知”到“共情”從最初接診那位帕博利珠單抗相關(guān)肺炎的孕婦，到如今建立系統(tǒng)的妊娠期免疫治療管理流程，我深刻體會(huì)到：這一領(lǐng)域的進(jìn)步不僅依賴于臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，更需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密協(xié)作和對(duì)“生命雙重性”的敬畏。未來，隨著生物標(biāo)志物（如外周血ctDNA、免疫細(xì)胞亞群）的深入研究，妊娠期免疫治療風(fēng)暴的預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)治療將更進(jìn)一步，而我們的目標(biāo)始終不變——在控制腫瘤的同時(shí)，守護(hù)好“母親”與“孩子”這兩條生命。參考文獻(xiàn)10參考文獻(xiàn)[1]Antoniewicz-ParkhomenkoI,etal.Safetyofimmunecheckpointinhibitorsduringpregnancy:asystematicreview[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2022,90(3):587-596.[2]BonannoC,etal.Immune-relatedadverseeventsinpregnancy:acomprehensivereview[J].JournalofImmunotherapyforCancer,2023,11(1):e005832.參考文獻(xiàn)[3]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGCommitteeOpinionNo.766:Immunecheckpointinhibitortherapyinpregnancy[J].ObstetricsGynecology,2019,133(4):e295-e301.[4]ThorntonLM,etal.Immune-relatedadverseeventsinpregnantwomenreceivingimmunecheckpointinhibitors:areportfromtheSocietyforImmunotherapyofCancer[J].JournalforImmunoTherapyofCancer,2021,9(8):e002745.參考文獻(xiàn)[5]RibasA,etal.Immune-relatedadverseeventsandtheirmanagement[J].ASCOEducationalBook,2020,40:195-203.[6]HantashFM,etal.Pregnancyoutcomesinpatientswithcancerreceivingimmunecheckpointinhibitors[J].JAMAOncology,2022,8(3):403-410.[7]MatulonisUA,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientswithcancertreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].NatureReviewsClinicalOncology,2021,18(10):645-662.參考文獻(xiàn)[8]ClearyMJ,etal.Immunecheckpointinhibitor-inducedmyocarditisinpregnancy:acasereportandreviewoftheliterature[J].JournalofPerinatology,2023,43(3):456-459.[9]MorU,etal.Theplacentalimmunemicroenvironmentinpregnancyandcancer[J].NatureReviewsImmunology,2020,20(11):695-708.參考文獻(xiàn)[10]SrinivasanS,etal.Cytokinestorminpregnancy:areviewofpathophysiologyandmanagement[J].AmericanJournalofReproductiveImmunology,2021,86(6):e13318.[11]SpainL,etal.Managementofimmune-relatedhepatitisinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JournalofClinicalOncology,2022,40(15):1708-1719.參考文獻(xiàn)[12]PapatheodoridiA,etal.Immune-relatedthyroiddysfunctionduringpregnancy:asystematicreview[J].ClinicalEndocrinology,2023,98(2):123-131.[13]TaniokaM,etal.Combinationimmunecheckpointinhibitortherapyandpregnancyoutcomes:amulticenterretrospectivestudy[J].AnnalsofOncology,2021,32(8):1034-1042.參考文獻(xiàn)[14]ZaragozaJ,etal.Cumulativedoseandriskofsevereimmune-relatedadverseeventswithimmunecheckpointinhibitors[J].JournalofClinicalOncology,2023,41(5):878-887.[15]SilverRM,etal.Placentalinsufficiencyandadversepregnancyoutcomes:areview[J].ObstetricsGynecology,2020,135(4):815-825.參考文獻(xiàn)[16]ChaiworapongsaT,etal.Theroleofimmunecheckpointmoleculesinplacentaldevelopmentandfunction[J].AmericanJournalofReproductiveImmunology,2021,86(4):e13297.[17]DreyerNA,etal.Autoimmunediseaseandimmune-relatedadverseeventsinpatientsreceivingimmunecheckpointinhibitors[J].JAMANetworkOpen,2021,4(11):e2126843.參考文獻(xiàn)[18]SpainL,etal.Riskofimmune-relatedadverseeventsinpatientswithahistoryofautoimmunediseasetreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JournalofClinicalOncology,2022,40(18):2026-2034.[19]NishinoM,etal.Immune-relatedpneumonitisinpatientswithcancertreatedwithimmunecheckpointinhibitors:areview[J].Radiology,2021,300(2):312-325.參考文獻(xiàn)[20]WangDY,etal.Fataltoxicepidermalnecrolysisassociatedwithpembrolizumabinapregnantwomanwithmelanoma[J].JournalofClinicalOncology,2020,38(15):e180-e183.[21]BrahmerJR,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguideline[J].JournalofClinicalOncology,2018,36(17):1714-1768.參考文獻(xiàn)[22]PerrotS,etal.Musculoskeletalimmune-relatedadverseeventsinducedbyimmunecheckpointinhibitors:asystematicreview[J].RMDOpen,2021,7(1):e001532.[23]HodiFS,etal.Immunecheckpointblockadeincancer:opportunitiesandchallenges[J].NatureMedicine,2020,26(2):191-199.參考文獻(xiàn)[24]OberfieldSE,etal.Autoimmunethyroiddiseaseduringpregnancy:areview[J].Thyroid,2021,31(7):919-930.[25]HorvatTZ,etal.Immune-relatedadverseevents,needforimmunosuppression,andeffectsonsurvivalinpatientswithmelanomatreatedwithipilimumabandnivolumab[J].JAMAOncology,2018,4(7):945-951.參考文獻(xiàn)[26]ZimmermanAG,etal.Immune-relatedhepatitisinpatientswithcancertreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].Hepatology,2021,74(4):1789-1801.[27]IacobelliCE,etal.Thyroiddysfunctioninpatientsreceivingimmunecheckpointinhibitors:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2020,105(11):e3441-e3450.參考文獻(xiàn)[28]FajeAT,etal.Hypophysitisinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LancetOncology,2018,19(12):1675-1686.[29]NishinoM,etal.Immune-relatedpneumonitisinpatientswithcancertreatedwithimmunecheckpointinhibitors:areview[J].Radiology,2021,300(2):312-325.參考文獻(xiàn)[30]KlokFA,etal.Immune-relatedthromboticmicroangiopathyassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:asystematicreview[J].JournalofThrombosisandHaemostasis,2022,20(3):545-555.[31]SpainL,etal.Immune-relatedcytopeniasinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors:areportfromtheSocietyforImmunotherapyofCancer[J].Jou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