孕酮預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的專家共識(shí)問(wèn)題臨床問(wèn)題推薦等級(jí)推薦等級(jí)問(wèn)題1孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CI.縮短的單胎妊娠CL;無(wú)早產(chǎn)危險(xiǎn)因素者，孕中期腹部超聲檢查時(shí)初步觀察度，可疑異常者進(jìn)一步經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL.A推薦孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm作為宮頸A問(wèn)題2有sPTB病史的單胎妊娠婦女，是否可使用陰問(wèn)題3宮頸環(huán)扎術(shù)后的單胎妊娠婦女，是否可使用陰道孕酮預(yù)防sPTB?問(wèn)題4先天性子宮畸形的單胎妊娠婦女，是否常規(guī)問(wèn)題5雙胎妊娠婦女，是否可使用陰道孕酮預(yù)防推薦孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量10mm<CL≤25mm的單胎妊A不推薦有sPTB病史但孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL>25A不推薦宮頸環(huán)扎術(shù)后的單胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰C不推薦先天性子宮畸形的單胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰CB問(wèn)題6陰道孕酮預(yù)防sPTB的劑量如何?推薦孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL縮短的雙胎妊娠婦女應(yīng)A推薦單胎妊娠預(yù)防sPTB的劑量為陰道用微?；型狢推薦雙胎妊娠預(yù)防sPTB的劑量為陰道用微?；型狢問(wèn)題7陰道孕酮預(yù)防sPTB的使用時(shí)間如何?推薦應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB的開始時(shí)間通常為孕16~24周C推薦應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB持續(xù)至孕34～36周A問(wèn)題8陰道孕酮預(yù)防sPTB的安全性如何?B陰道孕酮耐受性良好，陰道分泌物增多和陰道瘙癢是最常見的不良反婦女使用陰道孕酮并未增加先天性異常的發(fā)生率，也沒(méi)有證據(jù)表明產(chǎn)前使用陰道孕酮預(yù)防sPTB對(duì)嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有害。陰道孕酮與妊B家進(jìn)行討論，最終形成14條推薦意見，以期為臨床實(shí)踐提供參考。專項(xiàng)(2022YFC2704702,2024在我國(guó)，早產(chǎn)定義為妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1000g、但不滿37周的分娩[1]。我國(guó)2020年早產(chǎn)兒數(shù)量為752900例，早產(chǎn)率為6.1%[2]。早產(chǎn)及其并發(fā)癥是全球新生兒死亡的首要原因 (占死亡新生兒數(shù)的36.1%),也是5歲以下兒童死亡的主要原因(占死亡兒童數(shù)的17.7%)。此外，早產(chǎn)兒近期并發(fā)癥、遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育障pretermbirth,sPTB)是早產(chǎn)的主要原因[4]。孕酮是目前應(yīng)用最為廣泛的預(yù)防sPTB的藥物[5]。按照給藥方式可分為肌內(nèi)注射孕酮 口服孕酮(黃體酮及黃體酮衍生物，包括地屈孕酮和烯丙雌醇等)和陰道孕酮(陰道凝膠和微粒化膠囊等)[6]。2023年4月美國(guó)食品應(yīng)用于市場(chǎng)的批準(zhǔn)[7],隨后美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)和美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì) (SocietyofMaternal-FetalMedicin再建議應(yīng)用17-OHPC預(yù)防sPTB[8-9]。2021年孕激素預(yù)防早產(chǎn)評(píng)估 InternationalCollaborative,EPPPIC)工作組的meta分析納入了31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、11644例孕婦，結(jié)果證實(shí)，口服孕酮組與安慰劑組/未治療組相比，口服孕酮組<孕34周的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降(低質(zhì)量證據(jù)),且口服孕酮組早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)病率和圍產(chǎn)兒死亡率與陰道孕酮結(jié)果基本一致[10]。2022年Care等[11]的meta分析納入了61項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、17273例孕婦，通過(guò)比較各種預(yù)防表現(xiàn)出最佳的效果，且是唯一在圍產(chǎn)期胎兒獲益的措施(中等質(zhì)量證據(jù)),證實(shí)陰道孕酮是預(yù)防sPTB的有效方級(jí)和評(píng)價(jià)方法等均參考“早產(chǎn)臨床防治指南(2024版)”[1]的臨文獻(xiàn)及指南，工作組初步擬定了30個(gè)臨床問(wèn)題，對(duì)全國(guó)不同等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的圍產(chǎn)從業(yè)人員進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，對(duì)收回的323份問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)終遴選出本共識(shí)擬解決的8個(gè)臨床問(wèn)題。6.推薦意見的形成：共識(shí)制薦。最終提出了14條推薦意見。一、陰道孕酮預(yù)防單胎妊娠婦女sPTB的指征問(wèn)題1孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度(cervicallength,CL)【推薦意見】【推薦意見】1-1推薦有孕晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史的孕婦，在妊娠16～24周時(shí)經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL;無(wú)早產(chǎn)危險(xiǎn)因素者，孕中期腹部超聲檢查時(shí)初 1-2推薦孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm作為宮頸縮短的診斷【推薦依據(jù)】CL隨孕周而改變，在孕16～24周較為穩(wěn)定。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的“早產(chǎn)臨床防治指南(2024版)”建議有孕晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史的孕婦，孕16～24周經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：GRADEIA級(jí));無(wú)早產(chǎn)危險(xiǎn)因素者，孕IIC級(jí))[1]。孕18～24周CL第10百分位為26mm,宮頸縮短通常定義為≤25mm[12-14]。對(duì)于既往有sPTB病史的孕婦，若以CL≤25mm作為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，<孕34周sPTB的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)81%,但在一般孕婦中僅為26.3%～39.1%[14-17]。2024年SMFM指南(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：GRADEIC級(jí))[18]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的“早產(chǎn)臨床防治指南(2024版)”(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：GRADEIA級(jí))[1]均建議以孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm年Romero等[19]的meta分析納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括974例單胎妊娠婦女),分析了陰道孕酮在孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤37周(RR=0.90,95%CI:0.77～1.05,高質(zhì)量證據(jù))和<孕34周(RR=0.65,95%CI:0.51～0.83,高質(zhì)量證據(jù))早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，可顯著降低新生兒死亡率(RR=0.44,95%CI:0.18～1.07,高質(zhì)量證據(jù))。隨后EPPPIC的meta分析包括了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括3769例單胎妊娠婦女),孕34周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.78,95%CI:0.68～0.90)、圍產(chǎn)兒死亡率 [16]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的“早產(chǎn)臨床防治指南(2024版)”(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：GRADEIA級(jí))[1]均建議孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm的單胎妊娠婦女使用陰道孕酮預(yù)防sPTB。高質(zhì)量證據(jù)一致證實(shí)陰道孕酮可降低CL≤25mm的單胎妊娠婦測(cè)量CL≤10mm的單胎妊娠婦女，2018年Enakpene等[17]回顧性孕酮治療組分娩孕周更大(34周+3與27周+2),<37周、<35周、<32周、<28周和<24周的自然早產(chǎn)率更低(分別為44.1%與84.2%、38.2%與81.6%、23.5%與78.9%、14.7%與63.2%和11.8%和39.5%),NICU入住率也更低(36.1%與65.7%,RR=0.55,95%CI:0.34～0.90)。2021年Gulersen等[20]的多中心回顧性隊(duì)列研究結(jié)果也證實(shí)CL≤10mm的單胎妊娠婦女，宮頸環(huán)扎手術(shù)聯(lián)合陰道孕酮治療組延長(zhǎng)孕周的效果優(yōu)于單用陰道孕酮組[分別為(17.0±7.2)周與(15.0±6.2)周]?！霸绠a(chǎn)臨床防治指南(2024版)”[1]也推薦孕中期CL≤10mm者行子宮頸環(huán)扎術(shù)(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢB級(jí))。問(wèn)題2有sPTB病史的單胎妊娠婦女，是否可使用陰道孕酮預(yù)防【推薦意見】【推薦意見】2-1不推薦有sPTB病史但孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL>25mm的單胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB復(fù)發(fā)。(推薦等級(jí)：A)【推薦依據(jù)】2022年Conde-Agudelo和Romero[21]的系統(tǒng)綜述和meta分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括1308例單胎妊娠婦女)[22-26],用于分析陰道孕酮在有sPTB病史但孕中期經(jīng)陰道超安慰劑組/未治療組相比，陰道孕酮組<孕37周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相似(35.4%與35.4%,RR=0.99,95%CI:0.84～1.16,高質(zhì)量證據(jù)),但<孕34周(13.6%與15.0%,RR=0.86,95%CI:0.51～1.44,低質(zhì)量證據(jù))和<孕28周(3.9%與2.4%,RR=1.65,95%CI:0.88～3.11,中等質(zhì)量證據(jù))的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，以及不良圍產(chǎn)結(jié)局的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11項(xiàng)圍產(chǎn)期結(jié)局中，7項(xiàng)證據(jù)質(zhì)量較低，4項(xiàng)為中等)。由此證實(shí)，陰胎妊娠婦女sPTB復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或改善其圍產(chǎn)結(jié)局，因此不推薦此類孕婦【推薦意見】【推薦意見】3-1不推薦宮頸環(huán)扎術(shù)后的單胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防【推薦依據(jù)】2024年Tolosa等[27]的多中心回顧性隊(duì)列研究納入了699例治療組<孕37周(RR=0.59,95%CI:0.39～0.89)和<孕34周(RR=0.55,95%CI:0.35～0.87)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，以及圍產(chǎn)兒死亡率均明顯下降 (RR=0.37,95%CI:0.20～0.67)。然而Hart等[28]的多中心、回顧性隊(duì)列研究納入了122例單胎妊娠婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅<孕28周的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降(RR=0.38,95%CI:0.19～0.75),而<孕37周 (RR=0.74,95%CI:0.51～1.08)、<孕34周(RR=0.65,95%CI:0.40~1.06)和<孕24周(RR=0.40,95%CI:0.14～1.18)的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明【推薦意見】【推薦意見】4-1不推薦先天性子宮畸形的單胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)【推薦依據(jù)】2023年Conde-Agudelo和Romero[29]的meta分析納入了2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(包括17例單胎妊娠婦女)[24,30],研究了陰道孕酮在先天性子宮畸形單胎妊娠婦女中預(yù)防sPTB的作用，結(jié)果顯示陰道孕酮組與安慰劑組/未治療組相比，<孕37周(RR=2.10,95%CI:0.21～21.27,低質(zhì)量證據(jù))和<孕34周(RR=0.89,95%CI:0.40~1.99,低質(zhì)量證據(jù))的sPTB風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯差異。沒(méi)有證據(jù)證實(shí)陰道不推薦對(duì)此類孕婦常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB。問(wèn)題5雙胎妊娠婦女，是否可使用陰道孕酮預(yù)防sPTB?【推薦意見】【推薦意見】5-1不推薦雙胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB。(推薦等【推薦依據(jù)】2021年EPPPIC的meta分析納入了8項(xiàng)雙胎妊娠婦女的研究(包括2046例雙胎妊娠婦女),結(jié)果顯示，使用陰道孕酮并不能減少<孕34周(RR=1.01,95%CI:0.84～1.20)和<孕28周 (RR=1.11,95%CI:0.66～1.86)[10]。2023等[31]的meta分析納入了11項(xiàng)雙胎妊娠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括3401例雙胎妊娠婦女及其6802例胎兒/嬰兒),結(jié)果顯示陰道孕酮組與安慰劑組/未治療組相比，<孕37周(RR=0.99,95%CI:0.84~1.17,高質(zhì)量證據(jù))、<孕34周(RR=0.99,95%CI:0.92～1.06,高質(zhì)量證據(jù))和<孕28周(RR=1.00,95%CI:0.64～1.55,中等質(zhì)量證據(jù))的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟實(shí)踐建議和2021年ACOG指南(推薦等級(jí)：B級(jí))均不建議常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防此類孕婦的sPTB[16,32]。因此本共識(shí)不推薦雙胎妊娠婦女常規(guī)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB。Conde-Agudelo等[31]的meta分析還納入了6項(xiàng)孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm的雙盲、安慰劑對(duì)照、高質(zhì)量的雙胎妊娠研究(包括95例雙胎妊娠婦女及其190例胎兒/新生兒)[21-23,33-35],結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰道孕酮可明顯降低<孕34周(RR=0.68,95%CI:0.46～0.99,中等質(zhì)量證據(jù))、<孕32周 (RR=0.56,95%CI:0.33～0.93,中等質(zhì)量證據(jù))、<孕30周(RR95%CI:0.23～0.89,中等質(zhì)量證據(jù))和<孕28周(RR=0.41,95%CI:0.19～0.91,中等質(zhì)量證據(jù))的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，可明顯降低新生兒綜合發(fā)病率及死亡率(RR=0.59,95%CI:0.33～0.98,中等質(zhì)量證據(jù))和出生體重<1500g的發(fā)生率(RR=0.55,95%CI:0.33～0.94,中等質(zhì)量證據(jù))。2020年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南建議孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL縮短的雙胎妊娠婦女使用陰道孕酮預(yù)防sPTB(推薦強(qiáng)度：中-高級(jí))[36]。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組聯(lián) (2020年更新)”指出，無(wú)癥狀且中孕期超聲顯示宮頸管短的雙胎孕婦，陰道使用孕激素可降低<孕35周早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，降低新生兒死亡率以及部分新生兒疾病的患病率(推薦等級(jí)：A)[3陰道孕酮可降低孕中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤25mm的雙胎妊娠婦女發(fā)生sPTB的風(fēng)險(xiǎn)，并改善其圍產(chǎn)結(jié)局，因此本共識(shí)推薦此類孕婦應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB。問(wèn)題6陰道孕酮預(yù)防sPTB的劑量如何?【推薦意見】【推薦意見】6-1推薦單胎妊娠預(yù)防sPTB的劑量為陰道用微粒化孕酮2006-2推薦雙胎妊娠預(yù)防sPTB的劑量為陰道用微?；型?00陰道孕酮是降低<孕33周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的最低劑量。然而201等[38]的meta分析認(rèn)為，100mg/d陰道孕酮并沒(méi)有顯示出益處。2019年Jarde等[39]的meta分析認(rèn)為，200mg/d陰道孕酮可實(shí)現(xiàn)預(yù)防sPTB的理想效果。關(guān)于雙胎妊娠陰道孕酮的有效劑量，研究結(jié)果并不一致。2023年Conde-Agudelo等[40]的meta分析納入了11項(xiàng)應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防雙胎妊娠早產(chǎn)的研究，其中7項(xiàng)研究應(yīng)用劑量為90～200mg/d,2項(xiàng)研究為400mg/d,1項(xiàng)研究為600mg/d,1項(xiàng)研究使用了2種不同劑量(200和400mg/d),結(jié)果表明<孕34周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR(95%CI)分別為1.02(0.86～1.21)、0.71(0.47～1.08)和1.05(0.77～1.43)]。然而，2017年Romero只有25%應(yīng)用劑量為200或100mg/d;且400mg/d組<孕33周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.66,95%CI:0.46～0.95)及新生兒死亡率(RR=0.42,95%CI:0.23～0.76)均明顯降低，而200或100mg/d組預(yù)后改善不四、陰道孕酮預(yù)防sPTB的時(shí)間問(wèn)題7陰道孕酮預(yù)防sPTB的開始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間如何?【推薦意見】【推薦意見】7-1推薦應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB的開始時(shí)間通常為孕16～24周。7-2推薦應(yīng)用陰道孕酮預(yù)防sPTB持續(xù)至孕34～36周。(推薦等藥物應(yīng)用的開始時(shí)間存在著相當(dāng)?shù)漠愘|(zhì)性[17,39,41-42]。因多數(shù)指南建議孕16～24周經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL,故一般也將應(yīng)用陰道孕酮的開始時(shí)間設(shè)置在此孕周。一般是從發(fā)現(xiàn)宮頸縮短時(shí)開始用孕酮。且2019年Dodd等[43]的meta分析發(fā)現(xiàn)，在孕20周前開始治療，并未取得更好的效果。2020年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南提出，應(yīng)在孕16～24周開始使用陰道孕酮預(yù)防sPTB(推薦強(qiáng)度：中-高級(jí))[36]。“早產(chǎn)臨床防治指南(2024版)”建議對(duì)有孕晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史者自孕16周開始使用陰道孕酮(證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：活躍期需要一定過(guò)程，不大可能立即分娩。因此，可在孕34～36周停用陰道孕酮