生存分析第一節(jié)

引言第二節(jié)

生存分析的基本概念第三節(jié)

非參數(shù)生存分析第四節(jié)

Cox模型第五節(jié)

實(shí)例分析與計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)1第一節(jié)引言

在醫(yī)學(xué)研究中，常常用追蹤的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。如，了解某藥物的療效，了解手術(shù)的存活時間，了解某醫(yī)療儀器設(shè)備使用壽命等等。對生存資料的分析稱為生存分析。所謂生存資料就是描述壽命或者一個發(fā)生時間的數(shù)據(jù)。更詳細(xì)的說一個人的生存時間的長短與許多因素有聯(lián)系的，研究因素與生存時間的聯(lián)系有無及程度大小，稱為生存分析。生存分析在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中具有廣泛而重要的應(yīng)用價值，它對人群壽命的研究，各種慢性疾病的現(xiàn)場追蹤研究，臨床療效試驗(yàn)和動物試驗(yàn)等研究中隨訪資料的處理起著舉足輕重的作用。2第二節(jié)生存分析基本概念一、基本概念

1、失效事件與起始時間

在生存分析隨防研究過程中，一部分研究對象可觀察到死亡，可以得到準(zhǔn)確的生存時間，它提供的信息是完全；這種事件稱為失效事件（failureevent)也稱之為死亡事件、終點(diǎn)事件。

起始事件（initialevent)是反映生存時間起始特征的事件，如疾病確診、某種疾病治療開始、接觸毒物等。。3生存分析的基本概念2、截尾數(shù)據(jù)（Censoreddata）

但往往有一部分人或中途失防，或到觀察結(jié)束時仍存活，對這些人無法知道準(zhǔn)確的生存時間，對于這樣的觀測值，只知道其生存時間大于Ｔ，而不知道其準(zhǔn)確的生存時間。這種數(shù)據(jù)稱為截尾數(shù)據(jù)（Censoreddata）。它提供不完全信息。

4生存分析的基本概念

生產(chǎn)截尾值的原因：1）病人失訪；2）病人的生存期超過了研究的終止期；3）在動物實(shí)驗(yàn)中，有時事先規(guī)定觀察期限或動物數(shù)

5生存分析的基本概念

3、生存時間

生存時間（survivaltime)是指任何兩個有聯(lián)系事件之間的時間間隔，常用t表示。狹義的生存時間指患某疾病的病人從發(fā)病到死亡所經(jīng)歷的時間跨度，廣義的生存時間定義為從某種起始事件到終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時間跨度。6生存分析的基本概念

4、中位(半數(shù))生存時間

中位生存時間（Mediansurvivaltime)是指壽命中位數(shù)，表示有且只有50%的觀察對象還可以活這么長時間。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，中位生存期的計(jì)算不同于普通的中位數(shù)，它可以利用生存函數(shù)公式或生存曲線圖，令生存率為50%時，推算出生存時間7生存分析的基本概念

5、生存時間函數(shù)

1）生存函數(shù)生存概率又稱為生存率(SurvivalRate)或生存函數(shù),它表示一個病人的生存時間長于時間t的概率,用S(t)表示：s(t)=P（Tt）如5年生存率：s(5)=P（T5）以時間t為橫坐標(biāo),S(t)為縱坐標(biāo)所作的曲線稱為生存率曲線,它是一條下降的曲線,下降的坡度越陡,表示生存率越低或生存時間越短,其斜率表示死亡速率。8生存分析的基本概念

9生存分析的基本概念

2）死亡函數(shù)概率密度函數(shù)

(ProbabilityDensityFunction)簡稱為密度函數(shù),記為f(t),其定義為:f(t)=lim

(一個病人在區(qū)間(t,t+△t)內(nèi)死亡概率/△t)

它表示死亡速率的大小。如以t為橫坐,f(t)為縱坐標(biāo)作出的曲線稱為密度曲線,由曲線上可看出不同時間的死亡速率及死亡高峰時間?？v坐標(biāo)越大,其死亡速率越高,如曲線呈現(xiàn)單調(diào)下降,則死亡速率越來越小,如呈現(xiàn)峰值,則為死亡高峰。10生存分析的基本概念

3）風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(HazardFunction)

用h(t)表示,其定義為:h(t)=lim(在時間t生存的病人死于區(qū)間(t,△t)的概率/△t)

由于計(jì)算h(t)時,用到了生存到時間t,這一條件,故上式極限式中分子部分是一個條件概率?？蓪(t)稱為生存到時間t的病人在時間t的瞬時死亡率或條件死亡速率或年齡別死亡速率。當(dāng)用t作橫坐標(biāo),h(t)為縱坐標(biāo)所繪的曲線,如遞增,則表示條件死亡速率隨時間而增加,如平行于橫軸,則表示沒有隨時間而加速(或減少)死亡的情況。11生存分析的基本概念

如急性白血病病人從治療開始到復(fù)發(fā)為止之間的緩解期，冠心病病人兩次發(fā)作之間的時間間隔，戒煙開始到重新吸煙之間的時間間隔，接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病的時間間隔等。生存分析中最基本的問題就是計(jì)算生存時間，要明確規(guī)定事件的起點(diǎn)、終點(diǎn)及時間的測度單位，否則就無法分析比較。12生存分析的基本概念

生存分析這個統(tǒng)計(jì)技術(shù)可以同時分析有結(jié)局的生存數(shù)據(jù)和沒有結(jié)局的截尾數(shù)據(jù)，能較充分地利用資料信息。

如果改變出生/死亡的含義，可使生存分析得到更廣泛的應(yīng)用。如以開始暴露于某病的危險(xiǎn)因素代替出生，以發(fā)生此病代替死亡可用生存分析來研究暴露于危險(xiǎn)因子后在多少月或年內(nèi)發(fā)病概率。再比如，以某病治療代替出生，以死于該病作為死亡，生存分析來研究某病治療后的生存時間，如此等等。13資料收集二、資料收集

一）隨訪內(nèi)容

1、明確開始隨訪的時間如住院時間、確診時間、開始治療時間等。

2、隨訪結(jié)局和終止隨防的時間

3、記錄影響生存時間的有關(guān)因素

二）隨訪方式

1、全體觀察對象同時接受處理措施，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果，或事先規(guī)定的隨訪截止時間。

2、全體觀察對象在不同時間接受治療，完成一定數(shù)量隨訪病例后決定隨訪截止時間，可按事先規(guī)定的時間停止隨訪。14

隨訪資料常見形式示意圖15三）生存分析研究的主要內(nèi)容

1、描述生存過程（估計(jì)生存函數(shù)）

2、比較生存過程（比較生存函數(shù)）

3、影響生存時間的因素分析

生存分析研究目的16生存率S(t)的估計(jì)方法有參數(shù)法和非參數(shù)法。常用非參數(shù)法，非參數(shù)法主要有二個,即,乘積極限法與壽命表法,前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料,后者適用于觀察例數(shù)較多而分組的資料,不同的分組壽命表法的計(jì)算結(jié)果亦會不同,當(dāng)分組資料中每一個分組區(qū)間中最多只有1個觀察值時,壽命表法的計(jì)算結(jié)果與乘積極限法完全相同。

生存率的估計(jì)方法17第三節(jié)非參數(shù)生存分析方法一.乘積極限法(Product-LimitMethod)

簡稱為積限法或PL法,它是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kaplan和Meier于1958年首先提出的,因此又稱為Kaplan-Meier法,是利用條件概率及概率的乘法原理計(jì)算生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的。設(shè)S(t)表示t年的生存率,s(ti/ti-1)表示活過ti-1年又活過ti年的條件概率,例如s(1),s(2)分別表示一年,二年的生存率,而s(2/1)表示活過一年者,再活一年的條件概率,據(jù)概率的乘法定律有:S(2)=S(1)S(2/1),一般地有S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1)18一、乘積極限法一.乘積極限法(Product-LimitMethod)例1用某中藥加化療(中藥組)和化療(對照組)兩種療法治療白血病后,隨訪記錄各患者的生存時間,不帶"+"號者表示已死亡,即完全數(shù)據(jù),帶"+"號者表示尚存活,即截尾數(shù)據(jù),試作生存分析。時間單位為月。中藥組10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24對照組2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,719資料中藥組積限法計(jì)算生存率─────────────────────────────────────時間狀態(tài)期初人數(shù)死亡人數(shù)條件生存率累積生di∑di/ni(ni-di)累積生存

ti

si

ni

di(ni-di)/ni

存率^S(ti)ni(ni-di)率標(biāo)準(zhǔn)誤①②③④⑤⑥⑦⑧⑨=⑥√⑧─────────────────────────────────────2活

4死1510.93330.93330.0047620.0047620.06446活

6活

8活

9死1110.90900.84850.0090910.0138530.09999活

10死910.88890.75420.0138890.0277420.125612活

13死710.85710.64650.0238100.0515510.146818死610.83330.53870.0333330.0848850.157019活

24死410.75000.40400.0833330.1682180.165726死310.66670.26940.1666670.3348850.155931死210.50000.13470.5000000.8348850.123143活─────────────────────────────────────20二.壽命表法(LifeTableMethod)

適用于隨訪的病例數(shù)較多,將資料按生存期進(jìn)行分組,在分組的基礎(chǔ)上計(jì)算生存率,本法也能用于不分組的資料,此時計(jì)算結(jié)果與積限法相同。21

某醫(yī)院1946年1月1日到1951年12月31日收治的126例胃癌病例,生存情況如表2,試用壽命表法估計(jì)生存率。

表2126例胃癌患者壽命表法估計(jì)生存率─────────────────────────────────────────────────────時間(年)期初例數(shù)死亡例數(shù)失訪例數(shù)截尾例數(shù)有效例數(shù)條件生存率累積生存率di∑di/ni(ni-di)累積生存

tin'idi

ui

wi

ni^S(ti/ti-1)^S(ti)ni(ni-di)率標(biāo)準(zhǔn)誤⑴⑵⑶⑷⑸⑹⑺⑻⑼⑽⑾=⑻√⑽─────────────────────────────────────────────────────0-12647415116.50.59660.59665.805×10-35.805×10-30.04551-60561151.50.90290.53862.088×10-37.893×10-30.04792-38201530.50.93440.50332.301×10-30.01020.05083-2122716.50.87880.44238.359×10-30.01860.06024-100067.01.00000.442300.01860.06025-40042.01.00000.442300.01860.0602─────────────────────────────────────────────────────22

壽命表法估計(jì)生存率步驟如下:1.將觀察例數(shù)按時間段(年)0-,1-,2-,劃分,分別計(jì)數(shù)期初例數(shù),死亡,失訪,截尾例數(shù)列入表2的1-5列。事實(shí)上,從第二個時間段開始,期初人數(shù)ni

系由下式算得:n'i=n'i-1-di-ui-wi

例如第二行,即時間段1-,有

n'2=126-47-4-15=602.計(jì)算各時間段期初實(shí)際觀察例數(shù),(亦稱有效例數(shù))ni

ni=n'i-ui/2-wi/2

23

3.分別用(22.5)(22.6)(22.7)式計(jì)算條件生存率^S(ti/ti-1),累積生存率s(ti)及其標(biāo)準(zhǔn)誤。計(jì)算結(jié)果已列于表22.2中,第7,8,11列,表中9,10二列系用于第11列的計(jì)算。例如時間段0--中

^S(ti/ti-1)=(116.5-47)/116.5=0.5966^S(ti)=1×0.5966=0.5966

SE(S(ti))=0.5966×√5.805×10-3=0.0455

故一年生存率的估計(jì)為0.5966±0.0455

同樣二年生存率的估計(jì)為0.5386±0.0479

由于壽命表法與積限法的累積生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式完全相同,所以,當(dāng)分組資料中每一個分組區(qū)間中最多只有1個觀察值時,壽命表法就是積限法。24生存率的比較當(dāng)有兩個或兩個以上的生存分布時,我們常需比較它們是否來自同一生存分布,此時的假設(shè)檢驗(yàn)為:H0:樣本所來自的總體生存分布相同。

H1:樣本所來自的總體生存分布不相同?？蛇x用的檢驗(yàn)方法有:Logrank法,廣義Wilcoxon法,和Cox-Mantel法等。當(dāng)拒絕H0時,認(rèn)為幾個生存分布不相同。25例兩組兒童橫紋肌肉治療后復(fù)發(fā)時間（月數(shù)）如下，對照為“摘除+放療”，處理組為“摘除+放療+化療”，問在“摘除+放療”基礎(chǔ)上附加“化療”是否可提高緩解率？

對照組復(fù)發(fā)時間（月）239101012+1515+1618+24+304045+

處理組復(fù)發(fā)時間（月）912+16+1919+20+20+24+24+30+31+34+42+44+53+59+62+（帶+的數(shù)據(jù)均為截尾數(shù)據(jù)）。

26復(fù)發(fā)時對照組處理組小計(jì)復(fù)發(fā)時對照組處理組小計(jì)間（月）間（月）

2

1(0.469)0(0.513)1151(0.375)0(0.625)11417318152315173291524

31(0.425)0(0.548)1161(0.636)1(1.364)213173061420

1417317152291(0.867)1(1.133)2190(0.263)1(0.737)11216285131814173051419102(0.857)0(1.143)2301(0.333)0(0.667)11016263811

121628481227

對于兩組生存率的比較有近似法和精確法兩種，上述法是近似法，其計(jì)算方法較為簡便，但結(jié)果較為保守。兩種方法的計(jì)算步驟相同，只是作統(tǒng)計(jì)量的方法不同，精確法計(jì)算卡方統(tǒng)計(jì)量的分母是對應(yīng)的方差估計(jì)量，統(tǒng)計(jì)軟件中常用精確法進(jìn)行計(jì)算。兩種方法在樣本例數(shù)較小時稍有不同。

28

用log-rank檢驗(yàn)對樣本的生存率進(jìn)行比較時，要求各組生存曲線不能交叉，生存曲線的交叉提示存在某種混雜因素，因此應(yīng)采用分層的辦法或多因素方法來校正混雜因素。別外，當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)推斷有差別時，可以通過生存曲線、半數(shù)生存期及相對危險(xiǎn)度等指標(biāo)來評價其效果。2930

COX回歸用于研究各種因素（稱為協(xié)變量，或伴隨變量等）對于生存期長短的關(guān)系，進(jìn)行多因素分析。

h(t,x)=h0(t)exp(

1x1+2x2+??????+mxm

）

X1，X2，????，Xm是協(xié)變量

1，2，??????，m是回歸系數(shù)，由樣本估計(jì)而得。

I>0表示該協(xié)變量是危險(xiǎn)因素，越大使生存時間越短

I<0表示該協(xié)變量是保護(hù)因素，越大使生存時間越長第四節(jié)COX回歸31

h(t,x)=h0(t)exp(

1x1+2x2+??????+mxm

）

h0(t)為基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它是全部協(xié)變量X1，X2，????，Xm都為0或標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，一般是未知的。

h(t,x)表示當(dāng)各協(xié)變量值X固定時的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它和h0(t)成比例，所以該模型又稱為比例風(fēng)險(xiǎn)模型（proportionalhazardmodel)COX回歸模型不用于估計(jì)生存率，主要用于因素分析。32比例危險(xiǎn)度：現(xiàn)舉例說明在