阿爾茨海默病診療指南阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease，AD）是一種以進行性認知功能減退和神經(jīng)退行性病變?yōu)樘卣鞯穆约膊?，占所有癡呆類型的60%-80%。其病理核心為β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的細胞外老年斑、過度磷酸化tau蛋白構成的神經(jīng)原纖維纏結，以及神經(jīng)元和突觸的廣泛丟失。以下從臨床特征、診斷路徑、治療干預及全程管理四方面系統(tǒng)闡述診療要點。一、臨床特征的分層識別AD的病程可分為臨床前階段、輕度認知障礙（MCI）階段及癡呆階段，各階段表現(xiàn)具有連續(xù)性但特征差異顯著。臨床前階段（無主觀癥狀）：此期患者認知功能量表檢測無異常，但通過生物標志物可發(fā)現(xiàn)Aβ沉積（腦脊液Aβ42降低或淀粉樣蛋白PET陽性）、tau蛋白異常（腦脊液p-tau升高）及腦代謝減低（FDG-PET示頂顳葉低代謝）。部分患者可能出現(xiàn)嗅覺減退、睡眠障礙（如快速眼動期行為異常）或情緒波動，但缺乏特異性。MCI階段（主觀或客觀認知損害，不影響日常生活）：核心表現(xiàn)為情景記憶障礙（占60%-70%），患者常主訴“記不住剛發(fā)生的事”“反復問同一個問題”，但通過提醒可部分回憶。其他認知域損害可能涉及執(zhí)行功能（如計劃能力下降）、語言（找詞困難）或視空間能力（如迷路），但未達到癡呆程度。此期約10%-15%的患者每年進展為AD癡呆，需結合生物標志物預判風險。癡呆階段：以認知功能進行性惡化并顯著影響日常生活為標志，可細分為輕、中、重三期：-輕度（病程2-4年）：記憶障礙加重（如忘記近期事件、熟悉的人名），執(zhí)行功能受損（如無法管理財務、烹飪復雜菜品），出現(xiàn)輕微行為異常（如淡漠、多疑），但仍能獨立完成部分日常活動（如穿衣、進食）。-中度（病程2-10年）：記憶障礙擴展至遠期記憶（如忘記個人經(jīng)歷），語言能力下降（命名不能、言語重復），視空間障礙明顯（如分不清左右、無法臨摹圖形），精神行為癥狀（BPSD）高發(fā)（約90%患者出現(xiàn)），包括激越、攻擊、幻覺（以視幻覺為主）、晝夜節(jié)律紊亂（夜間游蕩），日常生活需部分協(xié)助（如如廁、洗澡）。-重度（病程1-5年）：喪失語言能力（僅能發(fā)出單音節(jié)），無法完成任何自主活動（完全依賴照護），出現(xiàn)錐體外系癥狀（肌強直、震顫）、吞咽困難、大小便失禁，最終因肺部感染、壓瘡等并發(fā)癥死亡。二、診斷路徑的規(guī)范化實施AD的診斷需遵循“臨床-生物標志物”整合模式，強調(diào)排除其他病因（如血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉變性）的重要性。（一）臨床評估1.認知功能篩查：首選簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）。MMSE對中重度患者更敏感（分界值：文盲≤17，小學≤20，中學及以上≤24）；MoCA對輕度損害及執(zhí)行功能異常更敏感（分界值≤26），需注意文化教育程度校正。2.日常生活能力評估：采用日常生活活動量表（ADL）和工具性日常生活活動量表（IADL）。ADL評估基本生活能力（如進食、穿衣），IADL評估復雜能力（如購物、使用電話），兩者結合可判斷功能損害程度。3.精神行為癥狀評估：神經(jīng)精神量表（NPI）可量化BPSD的類型（如激越、抑郁）、頻率及嚴重程度，指導非藥物干預和藥物選擇。（二）生物標志物檢測1.腦脊液（CSF）檢測：核心生物標志物為Aβ42（反映淀粉樣蛋白沉積）、總tau（t-tau，反映神經(jīng)元損傷）和磷酸化tau（p-tau，反映神經(jīng)原纖維纏結）。AD典型模式為Aβ42↓、t-tau↑、p-tau↑，其中p-tau/Aβ42比值對AD與其他癡呆的鑒別價值更高（如路易體癡呆p-tau通常正常）。2.影像學檢查：-結構MRI：重點觀察海馬體積（海馬萎縮指數(shù)≤0.7）、內(nèi)嗅皮質厚度及側腦室擴張程度，可通過自動分割軟件定量分析。-淀粉樣蛋白PET（如18F-Florbetapir）：顯示大腦皮質（尤其是頂顳葉）Aβ沉積，特異性>90%，但需注意假陽性（如正常老年人偶見皮層下沉積）。-FDG-PET：顯示頂顳葉和后扣帶回葡萄糖代謝減低，與AD病理區(qū)域高度吻合，可輔助鑒別額顳葉變性（前顳葉代謝減低）。3.血液生物標志物：血漿p-tau217（敏感性89%，特異性89%）和p-tau181（敏感性81%，特異性89%）已被證實可替代CSF檢測，適用于大規(guī)模篩查和隨訪。（三）排除性診斷需通過以下檢查排除其他病因：-實驗室檢查：血常規(guī)（貧血）、血生化（肝腎功能、電解質）、甲狀腺功能（甲減）、維生素B12/葉酸（缺乏）、梅毒/艾滋病血清學（感染）、自身抗體（自身免疫性腦炎）。-神經(jīng)電生理：腦電圖（慢波增多無特異性，需排除克雅病的周期性尖慢波）；多導睡眠監(jiān)測（排除睡眠呼吸暫停綜合征）。-其他：必要時行腦活檢（僅用于不典型病例）。三、治療干預的多維度策略AD治療強調(diào)“延緩進展、改善癥狀、提升生活質量”的目標，需結合藥物與非藥物干預，根據(jù)疾病階段調(diào)整方案。（一）非藥物干預1.認知訓練：針對患者受損的認知域設計個性化訓練方案。記憶訓練可采用“記憶宮殿法”（將新信息與熟悉場景關聯(lián)）、視覺提示（照片日記）；執(zhí)行功能訓練可通過“任務分解法”（如將烹飪分解為備菜、加熱、調(diào)味步驟）；語言訓練可使用圖片命名、復述短句等。推薦每周3-5次，每次30-60分鐘，持續(xù)3個月以上。2.運動干預：有氧運動（如快走、游泳，每周150分鐘中等強度）可增加腦血流量、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌；抗阻訓練（如彈力帶練習，每周2次）可改善肌肉力量，降低跌倒風險。需注意重度患者以被動關節(jié)活動為主，避免過度疲勞。3.環(huán)境調(diào)整：簡化居住環(huán)境（減少雜物、固定家具位置），使用大字體標識（如衛(wèi)生間標簽），安裝防走失手環(huán)（內(nèi)置GPS），夜間使用小夜燈（減少跌倒）。針對激越患者，可播放輕音樂（如古典樂）、提供安撫物品（如軟毯）。4.心理社會干預：家屬教育（如“溝通四原則”：簡短提問、耐心等待、避免糾正、肯定情緒）和照護者支持小組（降低照護者抑郁發(fā)生率約30%）是關鍵。認知行為療法（CBT）可改善患者焦慮癥狀，音樂療法對激越的緩解率可達40%-60%。（二）藥物治療1.膽堿酯酶抑制劑（ChEI）：通過抑制乙酰膽堿水解改善突觸傳遞，適用于輕中度AD（多奈哌齊可用于重度）。-多奈哌齊：起始劑量5mg/日（睡前服），4-6周后增至10mg/日。常見不良反應為胃腸道不適（惡心、腹瀉），可通過隨餐服用或減慢滴定速度緩解；心動過緩者慎用。-卡巴拉?。和钙べN劑（4.6mg/日起始，2周后增至9.5mg/日）生物利用度穩(wěn)定，胃腸道反應少于口服劑型，適合吞咽困難患者。-加蘭他敏：起始劑量4mgbid，2周后增至8mgbid，最大劑量12mgbid。需注意與抗膽堿能藥物（如阿托品）的相互作用。2.NMDA受體拮抗劑（美金剛）：阻斷過度激活的NMDA受體，減少興奮性毒性，適用于中重度AD（可與ChEI聯(lián)用）。起始劑量5mg/日，每周遞增5mg，最大劑量10mgbid。常見不良反應為頭暈、便秘，腎功能不全者需調(diào)整劑量（肌酐清除率<30ml/min時減至5mg/日）。3.抗淀粉樣蛋白藥物：針對Aβ病理的單克隆抗體，需嚴格篩選符合條件的患者（淀粉樣蛋白PET陽性或CSFAβ42降低）。-侖卡奈單抗（Lecanemab）：每2周靜脈輸注10mg/kg，治療18個月可延緩臨床進展約27%。需監(jiān)測淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA），表現(xiàn)為腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），約12%患者出現(xiàn)頭痛，3%出現(xiàn)嚴重ARIA-E（需暫停治療）。-多納單抗（Donanemab）：根據(jù)tauPET結果調(diào)整劑量（低tau負荷者700mgq4w，高負荷者1400mgq2w），治療76周可使臨床進展減緩35%。ARIA發(fā)生率約35%，需基線篩查APOEε4基因型（攜帶者風險更高）。四、全程管理的核心要點AD的管理需建立“患者-家庭-醫(yī)療團隊”的長期協(xié)作模式，重點關注以下環(huán)節(jié)：（一）隨訪計劃-輕度患者：每3-6個月隨訪1次，評估認知功能（MoCA）、日常生活能力（IADL）、藥物不良反應（如ChEI的心率監(jiān)測），調(diào)整認知訓練方案。-中度患者：每2-3個月隨訪1次，重點監(jiān)測BPSD（NPI評分）、共病管理（如控制高血壓、糖尿?。?，指導家屬應對激越行為（如轉移注意力、避免沖突）。-重度患者：每月隨訪1次，評估營養(yǎng)狀況（體重、白蛋白）、吞咽功能（洼田飲水試驗），預防并發(fā)癥（如肺炎：定期拍背排痰；壓瘡：每2小時翻身）。（二）共病與藥物管理AD患者常合并高血壓（約50%）、糖尿?。s20%）、抑郁（約30%）等，需注意：-降壓藥選擇：避免強鎮(zhèn)靜作用的藥物（如利血平），優(yōu)先選擇長效鈣通道阻滯劑（如氨氯地平）。-降糖藥選擇：避免低血糖風險高的藥物（如格列本脲），優(yōu)先選擇二甲雙胍（改善胰島素抵抗，可能延緩AD進展）。-抗抑郁藥：首選5-HT再攝取抑制劑（如舍曲林，起始劑量25mg/日），避免抗膽堿能藥物（如阿米替林）。（三）終末期照護當患者進入終末期（無法進食、臥床、大小便失禁），治療目標轉為緩解癥狀、維持尊嚴：-營養(yǎng)支持：經(jīng)口進食困難時，優(yōu)先選擇增稠流質（降低誤吸風險），避免盲目插胃管（可能增加痛苦）。-疼痛管理：評估非語言疼痛信號（如皺眉、呻吟），使用對乙酰氨基酚（10-15mg/kgq6h）或低劑量阿片類藥物（如芬太尼透皮貼）。-心理支持：家屬可能出現(xiàn)“預期性悲傷”，需提供哀傷輔導，幫助接受疾病不可逆性。五、特殊人群的注意事項-早發(fā)型AD（<65歲）：約5%為家族性（常染色體顯性遺傳，攜帶APP、PSEN1、PSEN2突變），需進行基因檢測（需提前告知倫理風險），治療上ChEI起始劑量減半（如多奈哌齊2.5mg/日）。-合并腦血管?。杭s30%AD患者存在腦白質病變或微出血，使用抗淀粉樣蛋白藥物時ARIA風險增加，需密切監(jiān)測MRI（治療前、治療3個月、6個月）。-少數(shù)民族/