淀粉樣變性腎損害診療指南(2025年版)淀粉樣變性腎損害是系統(tǒng)性淀粉樣變性在腎臟的主要表現(xiàn)，其核心病理特征為淀粉樣蛋白在腎小球、腎小管間質(zhì)及腎血管等部位異常沉積，導(dǎo)致腎功能損傷。由于不同類型淀粉樣蛋白（如輕鏈型AL、血清淀粉樣蛋白A型AA、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型ATTR等）的致病機制、臨床表現(xiàn)及治療策略差異顯著，2025年版診療指南強調(diào)“分型精準化、診斷多模態(tài)化、治療個體化”的核心理念，以下從分型與流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷路徑、治療策略及隨訪管理五部分展開闡述。一、分型與流行病學特征淀粉樣變性腎損害的分型基于沉積的淀粉樣蛋白前體物質(zhì)，目前臨床最常見的3類為AL型、AA型及ATTR型，占比分別約65%、15%及10%，其余類型（如遺傳性纖維蛋白原A型、溶菌酶型等）合計不足10%。（一）AL型（輕鏈型）由克隆性漿細胞分泌的單克隆免疫球蛋白輕鏈（κ或λ）錯誤折疊沉積所致，約80%患者以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)。好發(fā)于50歲以上人群，男性略多，與多發(fā)性骨髓瘤（MM）、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）等漿細胞病密切相關(guān)。約30%患者合并心臟、肝臟或周圍神經(jīng)受累，腎外表現(xiàn)以限制性心肌?。s20%）、巨舌（約15%）最具特征性。（二）AA型（血清淀粉樣蛋白A型）由急性期反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A（SAA）持續(xù)升高并沉積引起，核心病因是慢性炎癥狀態(tài)（如類風濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）、慢性感染（如結(jié)核、骨髓炎）或腫瘤（如霍奇金淋巴瘤）。腎受累發(fā)生率高達90%，以兒童及青年患者多見（占AA型的40%），臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主，約1/3患者就診時已出現(xiàn)腎功能不全。（三）ATTR型（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型）分為野生型（wtATTR）和遺傳突變型（mtATTR）。wtATTR多見于70歲以上男性（男女比約3:1），由野生型TTR蛋白隨年齡增長發(fā)生構(gòu)象改變沉積所致，腎臟受累率約30%，但常被心臟受累（約90%表現(xiàn)為射血分數(shù)保留的心力衰竭）掩蓋；mtATTR由TTR基因突變（如Val122Ile、Tyr114Cys等）引起，多為常染色體顯性遺傳，發(fā)病年齡較早（40-60歲），除腎、心外，周圍神經(jīng)（約50%）及自主神經(jīng)受累常見。二、臨床表現(xiàn)與腎損害特征腎損害的臨床表現(xiàn)與淀粉樣蛋白沉積部位及程度直接相關(guān)，早期可無特異性癥狀，進展至中晚期時出現(xiàn)典型腎病綜合征或腎功能不全。（一）腎臟表現(xiàn)1.蛋白尿：90%以上患者以蛋白尿起病，多為非選擇性蛋白尿（尿蛋白電泳顯示大、中分子蛋白為主），約60%表現(xiàn)為腎病綜合征（尿蛋白＞3.5g/d，低白蛋白血癥＜30g/L）。AL型患者蛋白尿程度最重（部分可達20g/d），且對ACEI/ARB類藥物反應(yīng)較差。2.腎功能不全：約40%患者就診時血肌酐（Scr）＞176.8μmol/L（2mg/dl），進展速度因分型而異：AL型因腎內(nèi)血管及腎小球廣泛沉積，腎功能惡化最快（約30%2年內(nèi)進展至ESRD）；AA型次之（5年ESRD率約40%）；ATTR型因沉積以腎小管間質(zhì)為主，腎功能損傷相對緩慢（5年ESRD率約20%）。3.其他腎損害：約15%患者出現(xiàn)近端腎小管功能障礙（如腎性糖尿、氨基酸尿），多見于ATTR型；腎靜脈血栓發(fā)生率約10%（AL型腎病綜合征患者高達25%），表現(xiàn)為突發(fā)腰痛、血尿加重及腎功能惡化。（二）腎外表現(xiàn)腎外受累是系統(tǒng)性淀粉樣變性的重要提示，需重點關(guān)注：-心臟：AL型和wtATTR型最常見，表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、雙下肢水腫，心臟超聲可見室壁對稱性增厚（＞12mm）、左心室射血分數(shù)保留但充盈受限，心肌核素顯像（99mTc-DPD）對ATTR型有特異性（陽性率＞90%）。-神經(jīng)：mtATTR型以周圍神經(jīng)感覺運動障礙（如肢體遠端麻木、疼痛）及自主神經(jīng)功能紊亂（如體位性低血壓、便秘）為主；AL型偶見腕管綜合征（正中神經(jīng)受壓）。-肝臟：AL型約20%出現(xiàn)肝大（肋下＞3cm）、堿性磷酸酶升高；AA型肝受累較少（＜5%）。-其他：AL型患者可出現(xiàn)巨舌（舌體增厚、言語不清）、紫癜（眼眶周圍或皮膚皺褶處）；AA型常伴原發(fā)病癥狀（如關(guān)節(jié)腫痛、長期發(fā)熱）。三、診斷路徑：從疑似到分型的多模態(tài)驗證診斷需遵循“臨床疑診→組織學確認→淀粉樣蛋白分型→全身受累評估”的四步流程，核心目標是明確淀粉樣蛋白類型以指導(dǎo)治療。（一）臨床疑診線索符合以下任一情況需高度懷疑：-中老年患者（＞50歲）出現(xiàn)腎病綜合征，伴心臟室壁增厚、肝大或周圍神經(jīng)病變；-慢性炎癥/感染病史患者出現(xiàn)蛋白尿或腎功能不全；-家族史陽性（如早發(fā)心肌病、周圍神經(jīng)病變）的腎病患者。（二）組織學確認腎活檢是確診腎淀粉樣變性的金標準。光鏡下可見腎小球系膜區(qū)、毛細血管袢或腎小管基底膜無細胞性增寬，剛果紅染色呈磚紅色（偏振光下蘋果綠雙折光）；電鏡下可見直徑8-12nm、無分支的淀粉樣纖維隨機排列。需注意：約5%腎淀粉樣變性患者因沉積部位局限（如腎血管）可能出現(xiàn)“假陰性”，建議聯(lián)合皮膚（腹壁脂肪）或直腸黏膜活檢（陽性率約80%）。（三）淀粉樣蛋白分型傳統(tǒng)免疫組化（κ/λ輕鏈、AA蛋白、TTR抗體）可鑒別部分類型，但約30%病例需依賴更精準的檢測：-激光顯微切割-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LCM-MS）：通過分析沉積蛋白的氨基酸序列，可明確95%以上病例的分型，是2025年指南推薦的“金標準”。-基因檢測：對懷疑ATTR型（尤其年輕患者或家族史陽性者）需檢測TTR基因（覆蓋常見突變位點如Val30Met、Val122Ile）；AL型需檢測漿細胞克隆相關(guān)基因（如IGH重排、TP53突變）。（四）全身受累評估確診后需通過多學科協(xié)作評估其他器官受累程度：-心臟：心臟MRI（T1mapping升高提示心肌淀粉樣沉積）、NT-proBNP（＞3000pg/ml提示嚴重心臟受累）；-血液學：血清游離輕鏈（sFLC）檢測（AL型需關(guān)注κ/λ比值異常）、骨髓活檢（漿細胞比例＞10%提示AL型相關(guān)MGUS/MM）；-炎癥指標：AA型需檢測SAA（持續(xù)＞10mg/L提示原發(fā)病控制不佳）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；-神經(jīng)：神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）檢測（mtATTR型常見運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢）。四、治療策略：基于分型的精準干預(yù)治療目標是抑制淀粉樣蛋白前體生成（病因治療）、延緩腎損害進展（支持治療）及管理并發(fā)癥（如心衰、血栓）。（一）AL型：抑制克隆性漿細胞核心是清除異常漿細胞克隆，減少輕鏈分泌。推薦方案根據(jù)患者年齡、體能狀態(tài)及器官受累程度分層：-一線方案（適合體能狀態(tài)良好者）：達雷妥尤單抗（抗CD38單抗）聯(lián)合硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）、環(huán)磷酰胺及地塞米松（D-VCD方案），完全緩解（CR）率可達65%。-次選方案（老年或合并心臟病者）：伊沙佐米（口服蛋白酶體抑制劑）聯(lián)合來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）及地塞米松（IRd方案），避免硼替佐米的周圍神經(jīng)毒性。-鞏固治療：獲得非常好的部分緩解（VGPR）以上的患者，推薦自體造血干細胞移植（ASCT），可延長無進展生存期（PFS）至48個月（vs非移植組24個月）。-難治/復(fù)發(fā)患者：靶向BCMA的CAR-T細胞治療（如idecabtagenevicleucel）或泊馬度胺聯(lián)合地塞米松，客觀緩解率（ORR）約50%。（二）AA型：控制原發(fā)病與抑制SAA生成關(guān)鍵是消除慢性炎癥刺激，降低SAA水平（目標＜10mg/L）：-原發(fā)病治療：類風濕關(guān)節(jié)炎患者換用生物制劑（如托珠單抗，IL-6受體拮抗劑）；慢性感染需徹底清創(chuàng)或長期抗感染（如結(jié)核需規(guī)范抗癆治療12個月以上）；腫瘤相關(guān)者需手術(shù)或放化療。-SAA抑制治療：對原發(fā)病控制后SAA仍持續(xù)升高者，推薦司庫奇尤單抗（IL-1β抑制劑）或培塞利珠單抗（抗TNF-α），可降低SAA水平50%-70%。（三）ATTR型：穩(wěn)定TTR結(jié)構(gòu)或減少其生成治療策略因分型而異：-wtATTR型：首選TTR穩(wěn)定劑（他法米地，20mgqd），可延緩心臟及腎臟病變進展；合并心衰者需限鹽（＜3g/d）、使用利尿劑（避免噻嗪類加重腎功能損傷），β受體阻滯劑（如卡維地洛）需謹慎（可能抑制心臟收縮）。-mtATTR型：-早期（NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ級）：RNA干擾藥物（如patisiran，靶向TTRmRNA，每3周300mg靜脈輸注）或反義寡核苷酸（inotersen，284mg/周皮下注射），可降低血清TTR水平80%以上；-晚期（NYHAⅢ-Ⅳ級）：心臟移植是唯一可能延長生存期的手段（5年生存率約70%），但需評估腎臟儲備（Scr＞300μmol/L者術(shù)后腎功能恢復(fù)困難）。（四）腎損害的支持治療1.蛋白尿管理：ACEI/ARB（如纈沙坦80-160mgqd）可降低尿蛋白30%-50%，但需監(jiān)測Scr（2周內(nèi)升高＞30%需停藥）及血鉀（＞5.0mmol/L需調(diào)整）；2.容量控制：腎病綜合征患者需限鈉（＜2g/d），利尿劑首選呋塞米（起始20-40mgqd），嚴重水腫可聯(lián)合螺內(nèi)酯（20-40mgqd）；3.腎功能保護：避免腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥、造影劑），慢性腎?。–KD）3期以上患者需低蛋白飲食（0.6-0.8g/kg/d）并補充α-酮酸；4.腎臟替代治療：ESRD患者可選擇血液透析（HD）或腹膜透析（PD），AL型患者腎移植需謹慎（5年復(fù)發(fā)率約30%，僅推薦于血清單克隆蛋白轉(zhuǎn)陰＞2年者）。五、隨訪與預(yù)后評估隨訪重點是監(jiān)測治療反應(yīng)、器官功能變化及并發(fā)癥，推薦每3-6個月評估1次。（一）治療反應(yīng)評估-AL型：以血清單克隆蛋白（M蛋白）轉(zhuǎn)陰、sFLC比值正常（0.26-1.65）為血液學緩解標準；腎臟緩解需尿蛋白＜0.5g/d且Scr穩(wěn)定（較基線升高＜25%）。-AA型：以SAA＜10mg/L、尿蛋白較基線下降＞50%為有效。-ATTR型：以心臟NT-proBNP下降＞30%、6分鐘步行距離增加＞50米為心臟改善指標。（二）預(yù)后因素影響預(yù)后的關(guān)鍵因素包括：-AL型：確診時Scr＞354μmol/L（4mg/dl）、左心室壁厚度＞15mm、sFLC差值＞180mg/L（預(yù)后不良三聯(lián)征），中位生存期＜12個月；-AA型：原發(fā)病控制不佳（SAA持續(xù)＞30mg/L）、就診時Scr＞265μmol/L（3mg/dl），5年生存率＜30%；-ATTR型：wtATTR