肺含鐵血黃素沉著癥診療指南(2025年版)肺含鐵血黃素沉著癥（pulmonaryhemosiderosis,PHS）是一組以肺泡毛細血管反復出血、含鐵血黃素在肺組織內(nèi)異常沉積為核心病理特征的異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)以反復咯血、缺鐵性貧血及彌漫性肺間質(zhì)病變?yōu)橹饕卣?。根?jù)病因可分為特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathicpulmonaryhemosiderosis,IPHS）和繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（secondarypulmonaryhemosiderosis,SPHS），后者常繼發(fā)于自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、藥物或環(huán)境暴露等。本指南基于近年臨床研究進展及循證醫(yī)學證據(jù)，圍繞診斷、治療及長期管理提出規(guī)范化建議。一、病理與發(fā)病機制PHS的核心病理改變?yōu)榉闻輧?nèi)紅細胞破壞、血紅蛋白分解，鐵離子與肺泡巨噬細胞結(jié)合形成含鐵血黃素并沉積。特發(fā)性PHS的發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為可能與以下因素相關(guān)：1.免疫異常：約30%患者存在抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）或抗基底膜抗體（抗GBM抗體）低滴度陽性，部分病例合并IgA腎病，提示體液免疫或細胞免疫異常可能參與肺泡毛細血管損傷；2.遺傳易感性：家族性病例報道提示可能存在常染色體隱性或顯性遺傳傾向，部分研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB11301等位基因與IPHS發(fā)病相關(guān)；3.環(huán)境因素：兒童IPHS發(fā)病高峰在1-7歲，可能與吸入環(huán)境中的氧化劑（如臭氧、二氧化氮）、牛奶蛋白過敏（Heiner綜合征）等觸發(fā)肺泡上皮損傷有關(guān)。繼發(fā)性PHS的常見病因包括：-自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、過敏性紫癜（HSP）等；-心血管疾?。憾獍戟M窄、左心衰竭導致肺靜脈高壓，引發(fā)肺泡毛細血管漏出性出血；-藥物/毒物：青霉胺、肼苯達嗪、可卡因等可誘發(fā)血管炎或直接損傷肺泡-毛細血管膜；-其他：肺靜脈閉塞病（PVOD）、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化（IPF）急性加重期等。二、臨床表現(xiàn)PHS臨床表現(xiàn)因病程階段、出血頻率及嚴重程度差異顯著，可分為急性期、慢性期及終末期。（一）急性期（急性出血期）多見于兒童及疾病活動期患者，典型表現(xiàn)為：-呼吸系統(tǒng)癥狀：突發(fā)性或持續(xù)性咯血（兒童可表現(xiàn)為嘔血或黑便），伴咳嗽、氣促，嚴重者出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺；-全身癥狀：面色蒼白（貧血）、乏力、低熱（出血吸收熱），部分患者伴胸痛；-體征：肺部可聞及細濕啰音（肺泡內(nèi)血液填充），心率增快（貧血性代償），嚴重貧血者可出現(xiàn)心前區(qū)收縮期雜音。（二）慢性期（間歇期或反復出血期）以反復小量出血為特征，臨床表現(xiàn)隱匿：-呼吸系統(tǒng)：干咳或少量白痰，活動后氣促逐漸加重；-血液系統(tǒng)：缺鐵性貧血（小細胞低色素性），鐵劑治療反應差（因鐵沉積于肺組織無法利用）；-肺功能：限制性通氣功能障礙（肺纖維化），彌散功能（DLCO）顯著下降（肺泡-毛細血管膜破壞）。（三）終末期（肺纖維化期）長期反復出血導致肺間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為進行性呼吸困難、杵狀指（趾）、右心衰竭（肺心?。?，胸部影像學可見廣泛網(wǎng)格影、蜂窩肺，肺功能呈不可逆性損害。三、輔助檢查（一）實驗室檢查1.血常規(guī)：血紅蛋白降低（中重度貧血），MCV、MCH、MCHC降低（小細胞低色素），網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高（提示骨髓代償性增生）；2.鐵代謝：血清鐵（SI）降低，總鐵結(jié)合力（TIBC）升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）降低；血清鐵蛋白（SF）正?；蜉p度升高（鐵沉積于肺巨噬細胞而非儲存于肝臟）；3.免疫學檢查：抗GBM抗體（排除Goodpasture綜合征）、ANCA（排除血管炎）、抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體（排除SLE）；4.其他：尿常規(guī)（排查腎受累，如MPA、Goodpasture綜合征）、便潛血（兒童隱匿性消化道出血）。（二）影像學檢查1.胸部X線：急性期表現(xiàn)為雙肺彌漫性小結(jié)節(jié)影（直徑1-3mm）或斑片狀浸潤影（中下肺野為主）；慢性期可見網(wǎng)格狀、毛玻璃樣改變；終末期呈蜂窩肺、肺容積縮??；2.高分辨率CT（HRCT）：急性期特征性表現(xiàn)為雙肺對稱性毛玻璃影（肺泡內(nèi)出血），可見小葉間隔增厚；慢性期顯示小葉中心性結(jié)節(jié)（含鐵血黃素沉積）、網(wǎng)格影（間質(zhì)纖維化）及牽拉性支氣管擴張；3.心臟超聲：排查二尖瓣狹窄、左心功能不全等繼發(fā)性病因。（三）支氣管鏡檢查1.支氣管肺泡灌洗（BAL）：灌洗液中含鐵血黃素巨噬細胞（HSM）比例＞20%（普魯士藍染色陽性）為診斷關(guān)鍵指標（敏感性85%-90%）；2.支氣管黏膜活檢：可見肺泡內(nèi)紅細胞、含鐵血黃素沉積，毛細血管炎或基底膜增厚（需結(jié)合免疫熒光排除免疫復合物沉積）。（四）肺活檢（經(jīng)支氣管肺活檢或外科肺活檢）病理特征為肺泡腔內(nèi)大量含鐵血黃素巨噬細胞，肺泡間隔增厚、纖維化，毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹或壞死；免疫熒光陰性（與Goodpasture綜合征的線性IgG沉積、SLE的顆粒狀免疫復合物沉積鑒別）。四、診斷與鑒別診斷（一）診斷標準1.臨床表現(xiàn)：反復咯血（或隱匿性出血）、缺鐵性貧血；2.影像學：雙肺彌漫性滲出或間質(zhì)病變；3.BAL或肺活檢：肺泡內(nèi)HSM陽性；4.排除繼發(fā)性因素（如自身免疫病、心血管病、藥物等）。（二）鑒別診斷1.Goodpasture綜合征：抗GBM抗體陽性，常合并急進性腎小球腎炎（血尿、蛋白尿、腎功能不全）；2.ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）：ANCA陽性（MPO-ANCA或PR3-ANCA），多系統(tǒng)受累（腎、皮膚、神經(jīng)）；3.特發(fā)性肺纖維化（IPF）：HRCT呈典型蜂窩肺（以雙下肺胸膜下為主），無反復出血及貧血；4.肺結(jié)核：結(jié)核中毒癥狀（低熱、盜汗），痰抗酸桿菌陽性，影像學可見結(jié)核球、鈣化灶；5.支氣管擴張：反復咳膿痰、大咯血，HRCT示支氣管囊狀或柱狀擴張（無彌漫性間質(zhì)改變）。五、治療策略治療目標為控制急性出血、減少復發(fā)、延緩肺纖維化進展，需根據(jù)病因（IPHS/SPHS）及疾病階段制定個體化方案。（一）急性期治療（急性出血期）1.支持治療：-臥床休息，氧療（維持SpO?≥92%）；-糾正貧血：血紅蛋白＜70g/L或出現(xiàn)心功能不全時輸注紅細胞（避免鐵過載，需監(jiān)測SF）；-止血：無明確凝血功能障礙時，慎用止血藥物（可能加重血栓風險）；大咯血者可短期使用垂體后葉素（0.1-0.3U/min）或重組人凝血因子VIIa（20-30μg/kg）。2.免疫抑制治療：-糖皮質(zhì)激素：首選治療，可快速控制肺泡炎癥及出血。推薦甲潑尼龍靜脈沖擊（1-2mg/kg/d，最大120mg/d）3-5天，后改為潑尼松口服（1mg/kg/d），4-6周后逐漸減量（每2周減5mg，維持量5-10mg/d，總療程6-12個月）；-免疫抑制劑：激素抵抗或依賴者加用硫唑嘌呤（AZA，1-2mg/kg/d）、嗎替麥考酚酯（MMF，1-2g/d）或環(huán)磷酰胺（CTX，0.5-1g/m2，每3-4周1次）；兒童患者優(yōu)先選擇AZA（減少性腺毒性）。3.其他治療：-血漿置換（PE）：適用于合并急進性腎炎的Goodpasture綜合征或重癥AAV相關(guān)SPHS（每日1次，共5-7次，置換量1-1.5倍血漿容量）；-靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）：難治性病例可試用（0.4g/kg/d，連續(xù)5天）。（二）慢性期治療（間歇期）1.維持治療：-小劑量激素（潑尼松5-10mg/d）聯(lián)合免疫抑制劑（如AZA50-100mg/d），目標是維持HSM陰性、HRCT無活動性出血；-鐵代謝管理：避免口服鐵劑（可能加重肺鐵沉積），僅在明確缺鐵性貧血且無活動性出血時，可靜脈補鐵（如蔗糖鐵100mg，每周2-3次，總劑量按公式計算）。2.抗纖維化治療：-肺功能提示DLCO＜60%預計值或HRCT有網(wǎng)格影者，可加用尼達尼布（150mgbid）或吡非尼酮（800mgtid），延緩肺纖維化進展（證據(jù)等級B）。3.病因治療（SPHS）：-自身免疫病相關(guān)者：強化原發(fā)病治療（如SLE加用羥氯喹、生物制劑）；-心血管病相關(guān)者：糾正左心衰竭（利尿劑、β受體阻滯劑）或手術(shù)治療二尖瓣狹窄；-藥物相關(guān)者：立即停用可疑藥物（如青霉胺）。（三）終末期治療肺纖維化導致呼吸衰竭者，可考慮肺移植（單肺或雙肺移植）。移植前需評估：-年齡＜65歲（無絕對年齡限制，需綜合評估）；-6分鐘步行距離＜350m；-靜息或運動時PaO?＜55mmHg或PaCO?＞50mmHg；-無活動性出血或嚴重感染。六、隨訪與監(jiān)測1.短期隨訪（急性期后1-3個月）：每2周復查血常規(guī)、鐵代謝、肺功能（FVC、DLCO）；每月復查HRCT（評估出血吸收情況）；2.長期隨訪（慢性期）：每3-6個月評估臨床癥狀（咯血頻率、活動耐量）、實驗室指標（Hb、SI、SF、ANCA/抗GBM抗體）及影像學（HRCT監(jiān)測纖維化進展）；3.預后評估：不良預后因素包括起病年齡＜2歲、年出血次數(shù)＞4次、診斷時DLCO＜50%預計值、肺纖維化評分＞5分（根據(jù)HRCT纖維化程度半定量）。七、特殊人群管理1.兒童患者：需重點排查牛奶蛋白過敏（Heiner綜合征），建議行食物過敏原檢測，確診者需嚴格回避牛奶及奶制品；2.妊娠患者：IPHS女性妊娠期間出血風險增加，需密切監(jiān)測Hb、HRCT及胎兒情況，激素（潑尼松）可通過胎盤代謝，相對安全；免疫抑制劑（如CTX）需停用（有致畸風險）；