變應性支氣管肺曲霉病診療指南(2025年版)變應性支氣管肺曲霉?。ˋllergicBronchopulmonaryAspergillosis,ABPA）是由曲霉抗原誘導的氣道慢性炎癥性疾病，主要累及哮喘或囊性纖維化（CF）患者，以Th2型免疫反應亢進、氣道高反應性及曲霉定植為特征。近年來，隨著對其免疫病理機制的深入研究及新型治療手段的應用，診療策略已逐步從經(jīng)驗性治療轉向精準化管理。以下從流行病學特征、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷標準、治療原則及長期管理等方面進行系統(tǒng)闡述。一、流行病學特征ABPA在普通人群中發(fā)病率較低，但在哮喘患者中患病率約為1%-15%，囊性纖維化患者中可達6%-25%，提示哮喘控制不佳或CF患者為高危人群。我國多中心流行病學調查顯示，ABPA在成人哮喘患者中的檢出率約為2.3%，兒童哮喘中約為1.1%，且近年來隨著環(huán)境曲霉暴露增加及檢測技術提升，臨床診斷率呈上升趨勢。發(fā)病年齡以20-40歲多見，無顯著性別差異，但吸煙者或長期暴露于潮濕環(huán)境（如地下室、溫室）者風險更高。二、發(fā)病機制ABPA的核心病理機制為曲霉抗原觸發(fā)的Ⅰ型（IgE介導）與Ⅲ型（免疫復合物介導）超敏反應，同時伴隨Th2型細胞免疫異常。具體過程包括：1.曲霉暴露與定植：吸入曲霉孢子（主要為煙曲霉）后，孢子在氣道黏液中萌發(fā)為菌絲，通過黏附素（如纖維素結合蛋白）與氣道上皮細胞結合，形成定植。2.免疫應答激活：曲霉菌絲釋放的變應原（如Aspf1、Aspf2）被樹突狀細胞攝取并呈遞，激活CD4+T細胞向Th2亞群分化，分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子。IL-4誘導B細胞產生特異性IgE（sIgE）和總IgE（tIgE）；IL-5促進嗜酸性粒細胞增殖、活化及氣道浸潤；IL-13則直接誘導氣道上皮損傷、黏液高分泌及氣道重塑。3.氣道損傷與重塑：嗜酸性粒細胞釋放的主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）可破壞氣道上皮；肥大細胞脫顆粒釋放組胺、白三烯等介質，加劇氣道痙攣；長期炎癥刺激導致支氣管壁增厚、中心性支氣管擴張（CB）及黏液嵌塞，最終可進展為肺纖維化。三、臨床表現(xiàn)ABPA臨床表現(xiàn)多樣，與疾病活動度及氣道損傷程度密切相關，可分為急性發(fā)作期、緩解期及慢性進展期。（一）典型癥狀1.哮喘控制不佳：90%以上患者以哮喘為基礎病，表現(xiàn)為原有哮喘癥狀加重（如喘息、氣促），常規(guī)吸入激素（ICS）+長效β2受體激動劑（LABA）治療效果差，需頻繁使用短效β2受體激動劑（SABA）或口服激素。2.呼吸道癥狀：反復咳嗽（以夜間或清晨為著）、咳黏稠痰，部分患者可咳出棕褐色痰栓（由黏液、嗜酸性粒細胞及曲霉菌絲組成）；約30%患者出現(xiàn)痰中帶血，大咯血罕見（多與支氣管擴張相關）。3.全身癥狀：活動后氣促、乏力，急性發(fā)作期可伴低熱（體溫＜38.5℃）、盜汗，少數(shù)患者出現(xiàn)胸痛（與胸膜受累或咳嗽牽扯有關）。（二）體征肺部聽診可聞及散在或彌漫性哮鳴音，合并支氣管擴張或感染時可聞及濕啰音；長期反復發(fā)作患者可出現(xiàn)桶狀胸、呼吸音減弱等肺氣腫體征。（三）并發(fā)癥疾病進展可導致不可逆性氣道損傷，常見并發(fā)癥包括：-中心性支氣管擴張（最典型）：多累及段及亞段支氣管，以肺上葉多見；-肺不張：因黏液栓阻塞氣道引起，表現(xiàn)為局部肺組織萎陷；-肺纖維化：長期炎癥刺激導致肺間質纖維化，肺功能進行性下降；-呼吸衰竭：終末期可出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭。四、輔助檢查（一）血清學檢測1.總IgE（tIgE）：是ABPA診斷與監(jiān)測的核心指標，急性期tIgE常＞1000IU/mL（兒童＞500IU/mL），但需注意排除寄生蟲感染、其他過敏性疾病（如特應性皮炎）等干擾因素。2.曲霉特異性IgE（sIgE）與IgG（sIgG）：sIgE陽性（≥0.35kUA/L）提示Ⅰ型超敏反應，sIgG陽性（≥200μg/mL）提示曲霉抗原持續(xù)暴露，二者聯(lián)合檢測可提高診斷特異性。3.嗜酸性粒細胞相關指標：外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)常＞0.5×10?/L，痰或誘導痰嗜酸性粒細胞比例＞3%（部分患者可達30%以上），血清ECP、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO）水平升高。（二）影像學檢查1.胸部高分辨率CT（HRCT）：是診斷ABPA的關鍵手段，典型表現(xiàn)包括：-中心性支氣管擴張（CB）：支氣管擴張主要累及段及亞段支氣管（距胸膜＞2cm），呈“軌道征”“戒指征”；-黏液嵌塞：表現(xiàn)為“指套征”（擴張支氣管內黏液填充）或“牙膏征”（黏液栓未完全填充）；-樹芽征（細支氣管周圍炎癥及黏液阻塞）；-其他：肺不張、斑片狀實變影（急性期）、肺纖維化（慢性期）。2.胸部X線：敏感性較低，僅能發(fā)現(xiàn)較大黏液栓或肺不張，不作為首選。（三）肺功能檢查早期以阻塞性通氣功能障礙為主（FEV1/FVC＜70%，F(xiàn)EV1占預計值%降低），可逆試驗陽性（吸入SABA后FEV1改善≥12%且絕對值增加≥200mL）；隨著病情進展，可出現(xiàn)混合性通氣功能障礙（阻塞+限制）及彌散功能下降（DLCO降低）。（四）病原學檢測1.痰曲霉培養(yǎng)：陽性率約50%-70%，需連續(xù)2次以上陽性（排除污染），提示曲霉定植；2.半乳甘露聚糖（GM）試驗：痰或支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM檢測敏感性較高（≥0.5為陽性），但需注意與其他真菌（如青霉）交叉反應；3.皮膚點刺試驗（SPT）：曲霉抗原速發(fā)反應陽性（風團直徑＞3mm），提示Ⅰ型超敏反應，特異性＞90%。五、診斷標準目前采用2023年國際ABPA共識小組更新的診斷標準，需滿足以下主要標準中的全部5項，或主要標準中4項+次要標準中2項：（一）主要標準1.哮喘史（或CF病史）；2.曲霉SPT陽性或sIgE陽性；3.tIgE＞1000IU/mL（兒童＞500IU/mL）；4.胸部HRCT顯示中心性支氣管擴張或黏液嵌塞；5.sIgG（曲霉）陽性。（二）次要標準1.外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.5×10?/L；2.反復咳棕褐色痰栓；3.痰曲霉培養(yǎng)陽性；4.血清ECP升高（＞30μg/L）。注：需排除其他嗜酸性粒細胞性肺病（如嗜酸性肉芽腫性多血管炎）、其他原因支氣管擴張（如結核、免疫缺陷）及變應性支氣管肺真菌病（ABPM，由非曲霉真菌引起）。六、治療原則治療目標為控制炎癥反應、清除氣道曲霉定植、預防氣道重塑及減少復發(fā)，需根據(jù)疾病活動度分層管理。（一）急性發(fā)作期治療1.糖皮質激素（GC）：為急性期首選，可快速抑制Th2炎癥反應，降低tIgE水平。-初始劑量：潑尼松0.5-1mg/kg/d（最大60mg/d），口服2-4周，待癥狀緩解、tIgE下降50%以上后逐漸減量（每2周減5-10mg），維持劑量5-10mg/d，總療程3-6個月；-注意事項：需監(jiān)測血糖、骨密度，預防性使用鈣劑（1000mg/d）+維生素D（800IU/d），合并糖尿病者可換用甲潑尼龍（劑量換算：甲潑尼龍4mg=潑尼松5mg）。2.抗真菌藥物：用于抑制曲霉增殖，減少抗原負荷，推薦與GC聯(lián)合使用。-伊曲康唑：200mgbid口服（餐后），療程6-12個月，需監(jiān)測肝功能（治療前及每2周查ALT/AST），避免與他汀類、鈣通道阻滯劑聯(lián)用（競爭CYP3A4代謝）；-伏立康唑：200mgbid（體重≥40kg）或100mgbid（＜40kg），適用于伊曲康唑不耐受或療效不佳者，注意視覺異常、光敏反應等副作用；-泊沙康唑：200mgqid（混懸液）或300mgqd（緩釋片），生物利用度高，可作為三線選擇。3.對癥支持治療-支氣管擴張劑：短效（沙丁胺醇、異丙托溴銨）或長效（福莫特羅、噻托溴銨）制劑，緩解喘息；-祛痰治療：N-乙酰半胱氨酸（600mgbid）、羧甲司坦（500mgtid），促進黏液排出；-氧療：靜息狀態(tài)下SpO?＜90%者予低流量吸氧（1-2L/min）。（二）維持期治療1.GC維持：癥狀穩(wěn)定后逐步減至最小有效劑量（如5mg/d），若tIgE再次升高或出現(xiàn)癥狀反復，需重新評估是否加量或聯(lián)合其他治療。2.抗真菌藥物序貫：完成初始6個月治療后，若痰曲霉培養(yǎng)轉陰、HRCT無進展，可考慮伊曲康唑200mgqd維持，總療程12-18個月。3.生物制劑：適用于激素依賴（需長期口服GC＞7.5mg/d）或難治性ABPA（tIgE持續(xù)升高、癥狀反復）患者：-奧馬珠單抗（抗IgE）：300-600mg每2-4周皮下注射，需根據(jù)tIgE水平（30-1500IU/mL）及體重調整劑量，療程至少6個月；-美泊利珠單抗（抗IL-5）：100mg每月1次皮下注射，可降低嗜酸性粒細胞浸潤，減少GC用量；-度普利尤單抗（抗IL-4Rα）：300mg每2周皮下注射，抑制Th2信號通路，改善哮喘控制。（三）特殊人群管理-兒童患者：GC劑量調整為0.5mg/kg/d（最大40mg/d），伊曲康唑需根據(jù)體重計算（5mg/kg/d，最大200mg/d），避免使用伏立康唑（影響骨骼發(fā)育）；-孕婦：優(yōu)先選擇吸入GC（如布地奈德），口服GC僅用于嚴重發(fā)作（最低有效劑量），抗真菌藥物首選伊曲康唑（妊娠C類，權衡利弊），避免伏立康唑（D類）。七、長期隨訪與管理1.監(jiān)測指標：每3個月評估癥狀（哮喘控制測試ACT評分）、肺功能（FEV1）、tIgE（目標降至＜500IU/mL）及sIgE/sIgG；每6-12個月復查HRCT（觀察支氣管擴張進展、黏液嵌塞吸收情況）。2.復發(fā)預警：tIgE較基線升高＞2倍、嗜酸性粒細胞計數(shù)＞1.0×10?/L、HRCT出現(xiàn)新發(fā)病變或原有病變擴大，提示復發(fā)風險，需提前干預（如加用抗真菌藥或調整GC劑量）。3.患者教育：避免曲霉暴露（如保持環(huán)境干燥、使用空氣凈化