兒童肺曲霉菌病診療指南(2025年版)兒童肺曲霉菌病是由曲霉菌屬真菌引起的肺部感染或免疫介導性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，診療需結合患兒免疫狀態(tài)、基礎疾病及感染類型綜合判斷。以下從流行病學特征、臨床分型、診斷標準、治療策略及隨訪管理等方面系統(tǒng)闡述2025年版診療要點。一、流行病學特征與高危因素兒童肺曲霉菌病的發(fā)病與宿主免疫狀態(tài)、基礎疾病密切相關。流行病學數(shù)據(jù)顯示，過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）多見于哮喘（尤其是控制不佳的中重度哮喘）或囊性纖維化（CF）患兒，在CF患兒中的患病率約8%-15%，哮喘患兒中約1%-2%；慢性肺曲霉?。–PA）在兒童中相對罕見，多繼發(fā)于結構性肺?。ㄈ缃Y核后肺纖維化、支氣管擴張）或輕度免疫抑制狀態(tài)（如長期低劑量激素治療）；侵襲性肺曲霉?。↖PA）則主要發(fā)生于重度免疫抑制患兒，包括接受化療的血液腫瘤患兒（尤其是急性髓系白血病誘導期）、異基因造血干細胞移植（HSCT）受者（移植后3-6個月內）、原發(fā)性免疫缺陷?。ㄈ缏匀庋磕[病、嚴重聯(lián)合免疫缺陷）及重癥監(jiān)護病房（ICU）中接受機械通氣的危重癥患兒（尤其是合并糖尿病或長時間使用廣譜抗生素者）。環(huán)境暴露是重要誘因，曲霉菌廣泛存在于土壤、腐敗有機物及醫(yī)院環(huán)境中，兒童吸入孢子后是否致病取決于宿主防御功能。健康兒童因完整的黏膜屏障及肺泡巨噬細胞清除能力，通常不易感染；但當黏膜損傷（如病毒感染后）、免疫細胞功能異常（如中性粒細胞減少或功能障礙）或Th2免疫偏移（如哮喘）時，易發(fā)生不同類型肺曲霉菌病。二、臨床分型與特征根據(jù)病理機制及臨床表現(xiàn)，兒童肺曲霉菌病主要分為以下三型，各型在兒童中的表現(xiàn)與成人存在差異，需特別關注。（一）過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）ABPA是曲霉菌抗原誘導的Th2型超敏反應，主要累及支氣管?；純憾嘤邢駽F病史，臨床表現(xiàn)為：①哮喘控制不佳，頻繁急性發(fā)作（每月≥2次），常規(guī)吸入激素及β2受體激動劑效果差；②反復咳出棕褐色黏液栓（“支氣管鑄型”），部分患兒伴咯血（多為痰中帶血）；③發(fā)作期可聞及雙肺哮鳴音，合并感染時出現(xiàn)濕啰音。實驗室檢查可見外周血嗜酸性粒細胞升高（>0.5×10?/L），血清總IgE顯著升高（通常>1000IU/mL），曲霉特異性IgE（sIgE）和IgG（sIgG）陽性。影像學特征為中心性支氣管擴張（多累及段及亞段支氣管，以雙肺上葉為主），發(fā)作期可見黏液栓填充支氣管（“指套征”），部分患兒合并肺不張或斑片狀浸潤影。（二）慢性肺曲霉?。–PA）CPA是曲霉菌在肺組織慢性定植并引起破壞性炎癥，兒童發(fā)病率低但易被漏診。患兒多有長期肺部基礎?。ㄈ缃Y核后空洞、支氣管擴張）或輕度免疫抑制（如腎病綜合征長期口服潑尼松≤0.5mg/kg/d）。臨床表現(xiàn)隱匿，主要為：①慢性咳嗽（持續(xù)>3個月），咳白色或膿性痰，活動后氣促；②體重增長緩慢或下降（3個月內體重減輕≥5%），部分患兒伴低熱（體溫37.3-38.0℃）；③合并空洞者可出現(xiàn)咯血（量不等，偶見大咯血）。實驗室檢查無特異性，血清曲霉sIgG陽性率>90%，GM試驗（半乳甘露聚糖）多為陰性或低水平（<0.8）。影像學表現(xiàn)多樣，最常見為單個或多個肺空洞（直徑>2cm），洞內可見曲霉球（“空氣新月征”隨體位改變），周圍伴肺纖維化或胸膜增厚；部分患兒表現(xiàn)為慢性浸潤影伴支氣管擴張（非中心性）。（三）侵襲性肺曲霉病（IPA）IPA是曲霉菌直接侵襲肺組織并播散，病情進展迅速，死亡率高（兒童患者30天死亡率約25%-40%）?；純憾啻嬖谥囟让庖咭种疲褐行粤＜毎麥p少（<0.5×10?/L持續(xù)>7天）、HSCT后使用免疫抑制劑（如他克莫司+甲氨蝶呤）、先天性中性粒細胞功能缺陷（如慢性肉芽腫?。┗騃CU中接受≥48小時機械通氣且合并≥2項危險因素（如激素劑量>0.3mg/kg/d、廣譜抗生素使用>7天）。臨床表現(xiàn)為：①持續(xù)高熱（體溫>38.5℃），常規(guī)抗生素治療無效；②咳嗽（多為干咳），胸痛（深呼吸時加重），進行性氣促；③重癥患兒出現(xiàn)咯血（多為中等量以上）、低氧血癥甚至呼吸衰竭。實驗室檢查可見GM試驗（血清或BALF）陽性（血清GM≥0.8，BALFGM≥1.0），曲霉DNA檢測（PCR）陽性率隨樣本類型升高（BALF>痰液>血清）。影像學早期（起病1-5天）表現(xiàn)為“暈輪征”（結節(jié)周圍磨玻璃影），提示出血性梗死；進展期（5-10天）出現(xiàn)“空氣新月征”（結節(jié)中心壞死，周圍形成含氣帶）；后期可融合成大片實變或空洞。三、診斷標準與評估流程兒童肺曲霉菌病的診斷需結合宿主因素、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學證據(jù)，強調“分層診斷”原則（確診、臨床診斷、擬診）。（一）ABPA診斷標準（2025年修訂）需滿足以下全部條件：①哮喘或CF病史；②血清總IgE>1000IU/mL；③曲霉sIgE陽性（皮膚點刺試驗陽性或血清sIgE≥0.35kUA/L）；④影像學提示中心性支氣管擴張或黏液栓；⑤外周血嗜酸性粒細胞>0.5×10?/L或曲霉sIgG陽性（可選條件，滿足1項即可）。（二）CPA診斷標準需滿足：①慢性呼吸道癥狀（>3個月）；②影像學提示肺空洞伴曲霉球、慢性浸潤影伴纖維化或多灶性支氣管擴張；③血清曲霉sIgG陽性；④排除其他感染（如結核、非結核分枝桿菌）及腫瘤；⑤肺組織或BALF培養(yǎng)出曲霉菌（確診需病理證據(jù)）。（三）IPA診斷標準（參照2025年IDSA兒童免疫抑制宿主感染指南）確診：肺組織病理檢查見分支分隔菌絲（45°夾角），且組織培養(yǎng)或PCR檢測到曲霉菌；臨床診斷：存在宿主因素（如中性粒細胞減少）+臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、咳嗽）+影像學（暈輪征或空氣新月征）+血清GM≥0.8或BALFGM≥1.0或BALFPCR陽性；擬診：宿主因素+臨床表現(xiàn)+影像學，且GM試驗或PCR陽性但未達上述閾值，或僅痰液培養(yǎng)陽性（需排除定植）。（四）評估流程1.初始評估：詳細詢問病史（基礎疾病、免疫抑制治療史、環(huán)境暴露史），完善體格檢查（重點關注呼吸頻率、氧飽和度、肺部體征）；2.實驗室檢查：血常規(guī)（嗜酸性粒細胞計數(shù)）、血清總IgE、曲霉sIgE/sIgG、GM試驗（血清+BALF，IPA患兒需動態(tài)監(jiān)測）、血/痰/BALF真菌培養(yǎng)及PCR；3.影像學檢查：首選高分辨率CT（HRCT），ABPA關注支氣管擴張形態(tài)，IPA關注早期暈輪征；4.有創(chuàng)檢查：對于擬診IPA或CPA但無創(chuàng)檢查無法確診者，需行支氣管鏡檢查（獲取BALF）或經皮肺穿刺活檢（免疫功能可耐受時）。四、治療策略治療需根據(jù)分型、嚴重程度及宿主免疫狀態(tài)制定個體化方案，強調抗真菌治療、免疫調節(jié)及基礎疾病管理的結合。（一）ABPA治療目標為控制過敏反應、清除氣道曲霉菌定植、預防支氣管擴張進展。1.抗真菌治療：首選伊曲康唑（200mg/d，分2次口服，療程16周），不耐受或療效不佳者換用伏立康唑（6mg/kgq12h負荷劑量，后4mg/kgq12h維持，療程12-16周）。需監(jiān)測肝功能（每2周1次），伊曲康唑避免與環(huán)孢素、他汀類藥物聯(lián)用（增加肌病風險）。2.激素治療：用于急性發(fā)作期（如哮喘惡化、IgE顯著升高），口服潑尼松0.5-1mg/kg/d（最大40mg/d），癥狀緩解后4-6周內逐漸減量（每2周減5mg），避免長期使用（>3個月可能加重支氣管擴張）。3.基礎疾病管理：哮喘患兒需優(yōu)化吸入激素（如布地奈德400-800μg/d）+長效β2受體激動劑（如福莫特羅），CF患兒加強氣道廓清（高頻胸壁振蕩）及黏液溶解劑（如高滲鹽水霧化）。（二）CPA治療目標為抑制真菌生長、減輕炎癥損傷、預防并發(fā)癥（如大咯血、呼吸衰竭）。1.抗真菌治療：首選伏立康唑（兒童劑量：≤12歲4mg/kgq12h，>12歲200mgq12h），療程至少6-12個月（需持續(xù)至影像學穩(wěn)定、sIgG下降50%以上）；不能耐受者換用泊沙康唑（混懸液200mgq8h，或緩釋片300mgqd）。2.手術治療：適用于單一空洞伴反復大咯血（24小時>200mL）、曲霉球直徑>6cm或藥物治療6個月無改善者，需評估肺功能（FEV1≥40%預計值）后行肺葉切除術。3.支持治療：補充營養(yǎng)（目標體重指數(shù)≥同年齡第25百分位），氧療（靜息氧飽和度<92%時），合并細菌感染時使用針對性抗生素（根據(jù)痰培養(yǎng)結果）。（三）IPA治療目標為快速控制感染、降低死亡率，強調早期（出現(xiàn)癥狀后48小時內）啟動抗真菌治療。1.初始治療：首選伏立康唑（負荷劑量：≤12歲6mg/kgq12h×2次，后4mg/kgq12h；>12歲6mg/kgq12h×2次，后4mg/kgq12h或200mgq12h），血藥濃度需維持在1-5.5μg/mL（治療窗）。2.挽救治療：伏立康唑不耐受（如肝功能異常、視力模糊）或治療72小時無反應者，換用兩性霉素B脂質體（3-5mg/kgqd）或艾沙康唑（≤12歲：首日200mgq8h，后100mgq12h；>12歲：首日200mgq8h，后200mgqd）。3.免疫調節(jié)：中性粒細胞減少患兒需盡早升白（G-CSF5μg/kgqd至中性粒細胞>0.5×10?/L），HSCT受者調整免疫抑制劑（如減少他克莫司劑量），慢性肉芽腫病患兒可考慮干擾素-γ（50μg/m2皮下注射，每周3次）。4.重癥支持：呼吸衰竭患兒予無創(chuàng)通氣（首選）或有創(chuàng)機械通氣（避免高平臺壓），大咯血時行支氣管動脈栓塞術（介入科協(xié)作）。五、隨訪與預后管理所有患兒需建立長期隨訪檔案，隨訪頻率根據(jù)分型調整：-ABPA：每3個月評估哮喘控制（ACT評分）、血清IgE（目標降至治療前50%以下）、HRCT（監(jiān)測支氣管擴張進展），穩(wěn)定后每6個月1次；-CPA：每2個月監(jiān)測癥狀（咳嗽評分）、體重、sIgG（目標下降≥30%），每6個月復查HRCT（評估空洞大?。?；-IPA：治療期間每7天監(jiān)測GM試驗（目標轉陰）、血藥濃度（伏立康唑需達標），停藥后每3個月復查HRCT（直至病灶吸收或穩(wěn)定）。預后方面，ABPA早期診斷并規(guī)范治療可顯著降低支氣管擴張進展風險（5年進展率從40%降至15%）；CPA療程不足易復發(fā)（1年內復發(fā)率約30%，延長至12個月可降至10%）；IPA預后與治療啟動時間密切相關（癥狀出現(xiàn)48小時內治療者30天死亡率25%，延遲治療者升至50%）。六、特殊注意事項1.兒童用藥劑量調整：抗真菌藥物需根據(jù)年齡、體重及肝腎功能計算，如伏立康唑在≤2歲兒童中清除率高，可能需增加劑量（6mg/kgq12h維持）；2.