鐵死亡在前列腺癌中的研究進(jìn)展2026一

摘要前列腺癌為泌尿系統(tǒng)常見的癌癥之一，嚴(yán)重影響男性的身體健康與生活質(zhì)量。鐵死亡作為一種近十年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡形式，有多種復(fù)雜的分子機(jī)制參與其中，并與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文揭示了鐵死亡的分子及代謝機(jī)制，并對(duì)前列腺癌中的鐵死亡關(guān)鍵分子進(jìn)行系統(tǒng)歸納，總結(jié)了前列腺癌中鐵死亡的治療靶點(diǎn)，旨在闡明鐵死亡途徑在前列腺癌治療中的潛在臨床應(yīng)用前景。二

正文前列腺癌（prostatecancer，PCa）作為泌尿系統(tǒng)最常見的癌癥之一，是世界范圍內(nèi)男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，占2022年全球預(yù)估新患癌癥第4位，嚴(yán)重影響男性的身體健康與生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來帶來沉重的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。PCa早期通常處于休眠狀態(tài)，至晚期甚至轉(zhuǎn)移期才被診斷。在過去的幾年中，PCa的治療策略如雄激素剝奪療法（androgen

deprivationtherapy，ADT）、根治性前列腺切除術(shù)、化療和放療被廣泛探索[2]。其中ADT通過減少或阻斷激素對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用被用做治療晚期PCa的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一，但通常晚期PCa最終會(huì)出現(xiàn)耐藥性，發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPC）[3-4]。CRPC是一種高度侵襲性、治療抵抗性的疾病形式，是PCa致死的主要原因[5]?；贑RPC中持續(xù)存在的雄激素受體（androgenreceptor，AR）信號(hào)傳導(dǎo)，新型雄激素生物合成抑制劑阿比特龍和AR拮抗劑恩雜魯胺等被人們開發(fā)。然而，疾病原有的和獲得性的去勢(shì)抵抗不可避免地導(dǎo)致這些治療的功效受限[6-7]。因此，臨床上迫切需要找到治療前列腺癌的新方法。程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是胚胎發(fā)生、組織穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)和其他過程的基礎(chǔ)，對(duì)于正常發(fā)育、保持穩(wěn)態(tài)及預(yù)防以癌癥為主的過度增殖性疾病十分關(guān)鍵[8]。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了各種類型的程序性細(xì)胞死亡，例如細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡。與其他程序性死亡方式不同，鐵死亡的主要特征是細(xì)胞內(nèi)鐵和有毒脂質(zhì)過氧化物的積累[9-10]。脂質(zhì)活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的過度積累導(dǎo)致細(xì)胞膜遭到破壞，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡[11]。鐵死亡細(xì)胞形態(tài)上表現(xiàn)為畸形的小線粒體，膜濃縮和線粒體嵴減少[12-13]。眾多研究表明，鐵死亡與人類疾病有密切關(guān)聯(lián)，例如慢性肝病、缺血再灌注損傷和包括PCa在內(nèi)的多種癌癥[5，14-17]。其中腫瘤細(xì)胞由于代謝水平較高，較正常細(xì)胞需要更多的鐵，這也導(dǎo)致其鐵死亡的可能性增加。因此，鐵死亡的發(fā)現(xiàn)為揭示癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了新的線索[18]。鐵死亡抑制腫瘤生長(zhǎng)已被許多試驗(yàn)證實(shí)，鐵死亡誘導(dǎo)劑的使用及相關(guān)基因的調(diào)控可能成為對(duì)抗癌癥的新武器。因此，本文系統(tǒng)介紹了鐵死亡的分子機(jī)制，并揭示了鐵死亡在PCa中的關(guān)鍵作用，旨在提供將鐵死亡應(yīng)用于PCa治療的新思路。1.鐵死亡的分子與代謝機(jī)制1.1經(jīng)典的胱氨酸-GSH-GPX4軸胱氨酸一還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）一谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）系統(tǒng)是鐵死亡最早被發(fā)現(xiàn)且研究最多的機(jī)制。谷胱甘肽胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SystemXc-）是一種異二聚體細(xì)胞表面氨基酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11（溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白第7家族11成員，又稱xCT）通過二硫鍵與跨膜調(diào)節(jié)蛋白SLC3A2連接組成[19]。SystemXc-通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)輸出細(xì)胞內(nèi)谷氨酸并輸入細(xì)胞外胱氨酸，胱氨酸還原酶將輸入的胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，后與甘氨酸和谷氨酸一起參與谷胱甘肽的生物合成。谷胱甘肽是細(xì)胞抗氧化防御中的關(guān)鍵非酶促因子，其可以在還原型谷胱甘肽GSH和氧化型谷胱甘肽（glutathioneoxidized，GSSG）之間循環(huán)，使這種代謝物能夠參與氧化還原反應(yīng)[20-21]。SystemXc-介導(dǎo)的半胱氨酸攝取是GSH合成的限速關(guān)鍵，對(duì)于維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)十分重要[22-23]。抑制半胱氨酸吸收可抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而抑制GSH的生成，最終抑制GPX的活性并使細(xì)胞抵抗氧化的能力受損，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)ROS水平不斷增加，進(jìn)而誘導(dǎo)發(fā)鐵死亡的發(fā)生。GPX4是一種含硒蛋白，被認(rèn)為是多種人類疾病的關(guān)鍵介質(zhì)，其利用谷胱甘肽作為底物減少細(xì)胞膜中的過氧化物，從而避免細(xì)胞和細(xì)胞膜受到過氧化物的損傷[24]。GPX4的下調(diào)會(huì)增加鐵死亡的易感性，而上調(diào)則會(huì)抑制鐵死亡[25]。在三種不同的GPX4亞型（胞質(zhì)、線粒體和核）中，僅胞質(zhì)GPX4具有這些能力[26]。胞質(zhì)GPX4對(duì)鐵死亡的抑制可能與蛋白質(zhì)的酶活性有關(guān)，這使其能夠催化復(fù)雜氫氧化物（如磷脂和膽固醇?xì)溥^氧化物）的還原反應(yīng)，保護(hù)膜免受可能導(dǎo)致鐵死亡的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)鏈的影響。此外，還存在一條使用蛋氨酸作為前體合成半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑，該途徑受半胱氨酰-tRNA合成酶的抑制，被認(rèn)為當(dāng)SystemXc-/GPX4途徑被抑制時(shí)避免半胱氨酸輸入損失的補(bǔ)償途徑[27-28]。1.2鐵死亡中的脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝參與并調(diào)節(jié)包括PCa在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展，具有重要的生物學(xué)功能[29-30]。如上所述，鐵死亡的特點(diǎn)是高水平的脂質(zhì)過氧化，而細(xì)胞膜主要由磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂組成，這三種物質(zhì)合計(jì)占總脂質(zhì)的一半以上。此外，LIANG等[23]還發(fā)現(xiàn)磷脂、膽固醇和糖蛋白、多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）可以被細(xì)胞內(nèi)ROS氧化從而產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，最終誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（acyl-CoAsynthetaselong-chainfamilymember4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lyso-phosphati-dylcholineacyltransferase3，LPCAT3）在磷脂酰乙醇胺的生物合成和重塑的過程中發(fā)揮重要作用，可以激活PUFA并影響跨膜特性[31]。長(zhǎng)鏈PUFA可以通過ACSL4轉(zhuǎn)化為PUFA-CoA，并在LPCAT3的作用下?lián)饺爰?xì)胞的膜磷脂中[32]。因此，敲除ACSL4或LPCAT3可抑制鐵死亡[33]。值得注意的是，含有花生四烯酸和腎上腺酰的磷脂酰乙醇胺已被證明是鐵死亡氧化的主要底物[34]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450氧化還原酶可以通過參與腫瘤細(xì)胞磷脂過氧化的正向調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，而膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶1/2（membraneboundO-Acyltransferasedomaincontaining1/2，MBOAT1/2）通過GPX4非依賴的方式重塑細(xì)胞磷脂譜來抑制鐵死亡[35-36]。此外，WANG等[37]發(fā)現(xiàn)LPCAT3可以通過增加含有PUFA的磷脂的比例使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡更加敏感。1.3鐵死亡中的鐵代謝鐵是作為“生物元素”之一，同時(shí)也是一種氧化還原活性試劑，鐵過載會(huì)導(dǎo)致癌癥中的鐵死亡。細(xì)胞內(nèi)的絕大多數(shù)Fe2+以不穩(wěn)定鐵池（labileironpool，LIP）的形式儲(chǔ)存在鐵蛋白中，其可以與過氧化氫發(fā)生芬頓反應(yīng)，催化生成具有極強(qiáng)氧化能力的羥基自由基，隨后生成大量脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致細(xì)胞膜不穩(wěn)定甚至破裂，誘發(fā)鐵死亡[38-40]。血液中循環(huán)的Fe3+通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）結(jié)合并通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrinreceptor，TFRC）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，隨后細(xì)胞內(nèi)的Fe3+還原為Fe2+。最后，二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalentmetal-iontransporter1，DMT1）介導(dǎo)Fe2+釋放至細(xì)胞質(zhì)LIP中[41]。在此過程中，一系列基因參與鐵代謝的調(diào)控。鐵調(diào)節(jié)蛋白1（ironregulatoryprotein1，IRP1）和鐵調(diào)節(jié)蛋白2（ironreyulatoryprotein2，IRP2）被認(rèn)作細(xì)胞內(nèi)鐵的傳感器，其通過調(diào)控包括TF和TFR1在內(nèi)的諸多鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)而影響鐵的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和轉(zhuǎn)運(yùn)[28，42]。此外，鐵蛋白包括鐵蛋白輕鏈（ferritinlightchain，F(xiàn)TL）與鐵蛋白重鏈1（ferritinheavychain1，F(xiàn)TH1）兩個(gè)亞基，兩者均可以與游離鐵結(jié)合并使其無法利用，因此FTI及FTH1具有防止鐵死亡的作用[43-44]。鐵蛋白自噬是一種選擇性形式的自噬，核受體共激活因子4（nuclearreceptorco-activator4，NCOA4）可直接與FTH1結(jié)合形成鐵蛋白復(fù)合物，靶向溶酶體進(jìn)行鐵蛋白自噬，促進(jìn)鐵蛋白的降解并增加缺鐵期間細(xì)胞內(nèi)的游離鐵水平[45-47]。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin1，F(xiàn)PN1）是細(xì)胞向外排鐵的唯一通道，肝臟產(chǎn)生的鐵調(diào)素參與其分解，從而降低細(xì)胞鐵向外輸出[48]。但是，大部分細(xì)胞中并沒有上述這種有效的方式將鐵排出，因此，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵的量超過細(xì)胞的儲(chǔ)存能力時(shí)，LIP水平會(huì)因此升高[49]。游離鐵在細(xì)胞內(nèi)的積累會(huì)增加LIP對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)。2.PCa中的鐵死亡關(guān)鍵分子2.1

SLC7A11基因PCa中SLC7A11的表達(dá)較正常情況有所增加，這可能是對(duì)抗鐵死亡的策略[50。SLC7A11與核因子一紅細(xì)胞因子2-相關(guān)因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）之間存在正相關(guān)性5。細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白（cellmigration-inducingprotein，CEMIP）可以通過促進(jìn)Nrf2磷酸化和核定位來提高PCa細(xì)胞中SLC7A11的水平，從而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡抵抗[52]。此外，一些長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，IncRNA）也被證明通過調(diào)節(jié)SLC7A11參與PCa細(xì)胞鐵死亡的調(diào)節(jié)，其中PCAT1在轉(zhuǎn)錄上受到SLC7A11的正調(diào)控[53-54]。SLC7A11作為鐵死亡的最上游調(diào)節(jié)因子，在鐵死亡中發(fā)揮著重要作用。2.2

DECR1基因鑒于脂質(zhì)代謝在鐵死亡中的顯著作用，增加PUFA的攝入可能會(huì)抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低PCa的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[55]。2，4-二烯酰輔酶A還原酶1（2，4-dienoy1-CoAreductase1，DECR1）是PUFA氧化的限速酶，在PCa樣本和去勢(shì)抵抗小鼠模型中表達(dá)量明顯增加[56-57]。DECR1的上調(diào)會(huì)增加PUFA的β-氧化水平，從而誘導(dǎo)PCa細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[5]。DECR1的敲低會(huì)使GPX4的表達(dá)增加，細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡的敏感性增加，鐵死亡抑制劑可以通過調(diào)控GPX4恢復(fù)癌細(xì)胞的增殖能力[56]。此外，DECR1的高表達(dá)水平與PCa患者較短的的無病生存期密切相關(guān)，有助于預(yù)測(cè)預(yù)后情況[57]。2.3

CHAC1基因谷胱甘肽特異性γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶（glutathione-specificγ-glutamylcyclotransferase1，CHAC1）是響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)的未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinreaction，UPR）途徑的參與者之一[58]。有研究表明，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum，ER）應(yīng)激信號(hào)通路可以抑制炎癥和鐵死亡[58]。HE等[59]研究發(fā)現(xiàn)PCa細(xì)胞中CHAC1表達(dá)變化會(huì)顯著影響細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物的水平及細(xì)胞內(nèi)GSH含量。當(dāng)用鐵死亡激活劑處理時(shí)，CHAC1的表達(dá)顯著上調(diào)。此外，當(dāng)對(duì)CHAC1進(jìn)行過表達(dá)時(shí)可以通過誘導(dǎo)PCa的鐵死亡來增加其對(duì)多西紫杉醇的敏感性，這在CRPC的治療研究中產(chǎn)生了十分重要的價(jià)值[59]。上述研究表明CHAC1是與其他療法聯(lián)合治療CRPC的可能靶點(diǎn)。2.4PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/AKT）信號(hào)通路的變化與人類多種癌癥的發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PI3K/AKT通路在70%的晚期PCa表現(xiàn)為激活狀態(tài)[60]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mechanistictargetofrapamycin，mTOR）作為PI3K/AKT信號(hào)通路的下游參與者，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝等功能。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterolregulatoryelement-bindingprotein1，SREBP1）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝過程中參與編碼脂肪生成途徑中關(guān)鍵酶的多個(gè)基因。藥理抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以使PC3細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)更加敏感[61]。因此，抑制mTOR可能成為治療PCa的新途徑。2.5

PANX2基因泛聯(lián)蛋白2（pannexin2，PANX2）是泛聯(lián)蛋白家族的成員，一項(xiàng)新研究表明，PANX2在PCa組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平顯著增加，且其表達(dá)水平與患者的Gleason評(píng)分密切相關(guān)[62]。因此，PANX2被作為判斷PCa患者疾病進(jìn)展程度的預(yù)測(cè)因子。PANX2這一作用通過Nrf2信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，其主要調(diào)控啟動(dòng)子中含有抗氧化反應(yīng)元件（antioxidantresponseelement，ARE）的基因[63]。PCa細(xì)胞中PANX2的表達(dá)增加導(dǎo)致Nrf2的激活并啟動(dòng)與ARE的結(jié)合，從而抑制PCa細(xì)胞的鐵死亡并引起PCa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[62]。3.鐵死亡與PCa治療3.1氟苯達(dá)唑P53作為PCa的治療靶點(diǎn)長(zhǎng)期以來備受關(guān)注。氟苯達(dá)唑，一種廣譜抗寄生蟲藥。其可通過增加CRPC中P53基因的表達(dá)水平，減少SLC7A11轉(zhuǎn)錄，并下調(diào)GPX4以促進(jìn)鐵死亡[64-65]。此外，氟苯達(dá)唑聯(lián)合應(yīng)用5-氟尿嘧啶可協(xié)同抑制CRPC。3.2PKC抑制劑熱休克蛋白家族B成員1（heatshockproteinfamilyBmember1，HSPB1）是一種小熱休克蛋白，通過降解未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白發(fā)揮抗凋亡或抗細(xì)胞死亡作用[66]。有報(bào)道稱，HSPB1在PCa中高表達(dá)[67]。SUN等68研究發(fā)現(xiàn)，HSPB1下調(diào)時(shí)，Erastin（一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)的PCa細(xì)胞系中鐵死亡顯著增強(qiáng)。另外，研究人員使用蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）抑制劑阻斷PCa和骨肉瘤細(xì)胞中HSPB1的磷酸化后，發(fā)現(xiàn)其鐵吸收和脂質(zhì)ROS產(chǎn)生減少，且將PKC抑制劑與Erastin聯(lián)合使用時(shí)，PCa和骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到明顯抑制[68]。上述發(fā)現(xiàn)表明HSPB1或其磷酸化在PCa中通過負(fù)向調(diào)節(jié)鐵死亡來發(fā)揮其作用。3.3鐵死亡誘導(dǎo)劑公認(rèn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin和RAS選擇性致死化合物3（RAS-selectivelethal3，RSL3）在多種癌癥的治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Erastin或RSL3不僅在體外顯著抑制難治性PCa細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移，而且在體內(nèi)明顯延緩了難治性PCa的腫瘤生長(zhǎng)[69]。據(jù)報(bào)道，Erastin與多西紫杉醇的聯(lián)用增強(qiáng)了多西紫杉醇對(duì)CRPC的腫瘤生長(zhǎng)抑制功效，這可能是由于腫瘤細(xì)胞中全長(zhǎng)和剪接變體的表達(dá)受到抑制[70]。眾所周知，雄激素在驅(qū)動(dòng)PCa的發(fā)生發(fā)展中起著十分