Tau的結(jié)構(gòu)?修飾?致病從基礎(chǔ)功能到神經(jīng)退行性疾病的診斷與治療突破JudyZhu高級(jí)產(chǎn)品經(jīng)理義翹神州(美國子公司)CONTENTSTau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體、生物學(xué)功能01Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控02Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制03靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景04CONTENTSTau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體、生物學(xué)功能01Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控02Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制03靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景04Tau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體Tau一種微管相關(guān)蛋白(MAP)，由MAPT基因編碼MAPT位于人17號(hào)染色體，包含16個(gè)外顯子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，

外顯子2、3和10選擇性剪接產(chǎn)生6種Tau異構(gòu)體Tau異構(gòu)體3種4R異構(gòu)體(2N4R、1N4R、0N4R)、3種3R異構(gòu)體(2N3R、1N3R、0N3R)長度范圍：352至441個(gè)氨基酸Tau的結(jié)構(gòu)N端結(jié)構(gòu)域富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域(MTBR)C端結(jié)構(gòu)域DOI:/10.3389/fnins.2021.702788Tau的生物學(xué)功能DiversephysiologicalfunctionsofsolubletauDOI:/10.1038/s41580-024-00753-9促進(jìn)微管的組裝和穩(wěn)定、調(diào)控軸突運(yùn)輸Tau的生物學(xué)功能DOI:https:///10.1016/j.brainres.2011.07.052;/10.1007/s42399-021-01092-y;/10.1016/j.drudis.2020.09.025SchematicrepresentationofaxonaltransportoforganellesinhealthyneuronBothGSK3αandGSK3βfunctioninlong-termdepression(LTD)dependsontauFynactsinthedendritespinecloselyassociatedwithtauDOI:/10.3389/fnagi.2022.908881參與突觸功能的調(diào)節(jié)參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，示例：與突觸信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白相互作用，示例：Tau的生物學(xué)功能全球最全Tau蛋白產(chǎn)品庫70+高質(zhì)量重組Tau蛋白助力多項(xiàng)研究發(fā)表在頂級(jí)期刊診斷與靶向治療開發(fā)重要工具產(chǎn)品全異構(gòu)體、突變體、磷酸化、生物素化無標(biāo)簽更接近天然構(gòu)象，檢測靈活性，臨床相關(guān)性高度定制全面的重組蛋白定制服務(wù)Tau蛋白標(biāo)簽貨號(hào)Tau-441,GSK3beta-phosphorylatedTagFreeT08-50FNTau-441ProteinTagFreeT08-54NTau-441,DYRK1A-phosphorylatedTagFreeT08-50RNTau-441,CAMK2-phosphorylatedTagFreeT08-50CNTau-381ProteinTagFreeT04-54NTau-441,TTBK1-phosphorylatedTagFreeT08-50ONTau-412ProteinTagFreeT07-54NTau-441,PKA-phosphorylatedTagFreeT08-50LNTau-410ProteinTagFreeT06-54NTau-441(P301L)ProteinTagFreeT08-56FNTau-441,BRSK1-phosphorylatedTagFreeT08-50NTau-441(1-421)ProteinTagFreeT08-55BNTau-441(216-391),BiotinylatedN-AVIT08-55LNBTau-441ProteinN-HisT08-54HTau-441,BRSK2-phosphorylatedTagFreeT08-50BNTau-441,PHKG2-phosphorylatedTagFreeT08-50KNTau-441,BiotinylatedTagFreeT08-54BNTau-441,BiotinylatedN-AVIT08-54B2NTau-441(244-372),BiotinylatedTagFreeT08-55NB特色Tau蛋白產(chǎn)品：查看全部Tau蛋白產(chǎn)品CONTENTSTau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體、生物學(xué)功能01Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控02Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制03靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景04Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控Tau的主要翻譯后修飾（PTMs）磷酸化、乙?；?、泛素化、糖基化等DOI:/10.1038/s41580-024-00753-9;/10.3389/fneur.2020.595532Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控Tau的磷酸化

調(diào)控Tau與微管的親和力，進(jìn)而控制微管的穩(wěn)定性與組裝多種蛋白激酶參與調(diào)控Tau的磷酸化Tau蛋白激酶種類代表性激酶Tau磷酸化位點(diǎn)數(shù)量脯氨酸導(dǎo)向的蛋白激酶（PDPKs）絲氨酸/蘇氨酸激酶，識(shí)別基序[–X–(S/T)–P]GSK-3β、CDK5、CDK2、p38MAPK、JNKs~80個(gè)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)非脯氨酸導(dǎo)向的蛋白激酶（non-PDPKs）絲氨酸/蘇氨酸激酶，識(shí)別基序[–X–(S/T)–X–]CaMKII、PKA、PKB、PKN、CK1/2、TTBK1/2、DYRK1A、PhK、MARKs

酪氨酸蛋白激酶（TKs）Pyk2、Fyn、SYK、ABL1/25個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)DOI:/10.4103/1673-5374.385847;/10.1186/s40035-024-00432-x根據(jù)識(shí)別的基序，Tau蛋白激酶可分為三類：Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控DOI:/10.1186/s13024-021-00460-5蛋白激酶和磷酸酶動(dòng)態(tài)控制Tau的磷酸化水平磷酸酶使Tau去磷酸化

PP2A、PP2B、PP2C、PP1、PP5等阿爾茨海默病中，PP2A失活機(jī)制PP2A催化結(jié)構(gòu)域的翻譯后修飾

PP2A的催化/調(diào)節(jié)亞基的mRNA和蛋白表達(dá)降低內(nèi)源性PP2A抑制劑水平的升高Tau的磷酸化水平通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式來調(diào)節(jié)；同時(shí)其磷酸化調(diào)控多種過程，如與微管的結(jié)合親和力及軸突運(yùn)輸ProteinkinasesandphosphatasesdynamicallycontroltauphosphorylationlevelsSchematicdiagramofthetauproteinwithacetylationsites:Residuesacetylatedbybothp300andCREB-bindingprotein(black),onlyp300(blue),oronlyCREB-bindingprotein(green)Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控Tau的乙?；缓彼岬慕Y(jié)構(gòu)域和微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域（MBD）p300和CREB結(jié)合蛋白（CBP）被鑒定為Tau乙酰轉(zhuǎn)移酶顯著影響Tau的功能、聚集、細(xì)胞定位及其在神經(jīng)退行性疾病中的作用DOI:/10.1186/alzrt259Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控Tau的泛素化三步酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將一個(gè)或多個(gè)泛素分子轉(zhuǎn)移到底物蛋白的賴氨酸殘基上泛素活化酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）

通過泛素化修飾后，底物蛋白通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或自噬-溶酶體途徑（ALP）被識(shí)別和降解DOI:/10.1038/s41418-020-00703-wTau的翻譯后修飾及其調(diào)控DOI:/10.4103/1673-5374.385847;/10.1016/j.cell.2020.10.029阿爾茨海默病患者腦中分離的Tau蛋白PTMsTauPTMsfromAlzheimer'sdiseasepatientsmappedontau441CONTENTSTau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體、生物學(xué)功能01Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控02Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制03靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景04Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制原發(fā)性Tau蛋白病Tau是主要的疾病驅(qū)動(dòng)因素家族性（~30%）舉例：伴有MAPT基因突變的額顳葉癡呆（FTLD-tau）進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）皮克病（PiD）嗜銀顆粒?。ˋGD）原發(fā)性年齡相關(guān)tau蛋白病（PART）散發(fā)性（~70%）繼發(fā)性Tau蛋白病Tau聚集由其他病理性蛋白（如Aβ）或事件（如重復(fù)性腦損傷）引起家族性（~10%）散發(fā)性（~90%)舉例：阿爾茨海默?。ˋD）路易體癡呆（DLB）尼曼匹克病C型（NPC）慢性創(chuàng)傷性腦?。–TE）Tau蛋白?。═auopathies）一類以腦內(nèi)異常Tau蛋白聚集為病理特征的神經(jīng)退行性疾病Reference:/en/e-learning/Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制阿爾茨海默病（AD）中的Tau病變，由淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)β淀粉樣蛋白（Aβ）可通過激活相關(guān)蛋白激酶、蛋白酶，促進(jìn)Tau的磷酸化、截?cái)?，進(jìn)而促進(jìn)Tau的聚集ReciprocaltoxicitybetweenAβandtauDOI:/10.7150/ijbs.57078Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制References:/10.1038/s41418-020-00727-2;/en/e-learning/Tau的過度磷酸化與聚集過度磷酸化被認(rèn)為是Tau聚集的主要觸發(fā)因素，但截短的Tau以及其他異常的翻譯后修飾（如乙?；⑻腔┮矔?huì)促進(jìn)Tau的聚集病理性Tau蛋白錯(cuò)誤折疊會(huì)推動(dòng)其發(fā)生寡聚化與聚集，形成不溶性的雙股螺旋細(xì)絲（PHFs）和直絲，最終沉積為更大的不溶性神經(jīng)毒性聚集體，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）NFTs正是AD等多種神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志性病理特征之一SamplePreparationTau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制過度磷酸化的Tau與微管解離，導(dǎo)致微管不穩(wěn)定，細(xì)胞器等的軸突運(yùn)輸受損SchematicrepresentationofaxonaltransportoforganellesinneuronsfromAlzheimer’sdiseasepatientDOI:/10.1016/j.brainres.2011.07.052Mechanismsofcell-to-celltransferofpathologicaltauproteinTau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制DOI:/10.1007/s00018-019-03349-1病理性Tau蛋白以“朊病毒樣”方式在細(xì)胞間擴(kuò)散①通過質(zhì)膜(PM)直接分泌②胞外體(Ectosomes)脫落③外泌體(Exosomes)分泌和搭細(xì)胞器的便車④隧道納米管Microgliaandastrocytesplayanimportantroleintau-inducedsynapticdysfunctionTau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制DOI:/10.1186/s40478-019-0754-y小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞在Tau誘導(dǎo)的突觸功能障礙中發(fā)揮重要作用小膠質(zhì)細(xì)胞：①吞噬含病理性Tau的神經(jīng)元突觸②吞噬分泌的Tau寡聚體，并通過外泌體將其傳遞給健康神經(jīng)元③Tau病理可能改變小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，并破壞其穩(wěn)態(tài)功能星形膠質(zhì)細(xì)胞：④可攝取細(xì)胞外谷氨酸、釋放作用于突觸受體的膠質(zhì)遞質(zhì)、分泌促進(jìn)突觸組裝的因子；而Tau蛋白病中小膠質(zhì)細(xì)胞可能改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能⑤存在Tau病理的星形膠質(zhì)細(xì)胞可能對(duì)突觸功能產(chǎn)生有害影響①②③④⑤CONTENTSTau的結(jié)構(gòu)特征、六種異構(gòu)體、生物學(xué)功能01Tau的翻譯后修飾及其調(diào)控02Tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制03靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景04靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景BrainscanimagesfordiagnosisofAlzheimer'sdisease/diseases-conditions/alzheimers-disease/diagnosis-treatment/drc-20350453ATN（Amyloid-Tau-Neurodegeneration）框架：Aβ沉積、病理性Tau、神經(jīng)退行性變腦脊液（CSF）檢查、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）

血漿磷酸化tau（p-tau）生物標(biāo)志物：p-tau181、p-tau217、p-tau231面臨挑戰(zhàn)：樣本處理、檢測方法及抗體存在差異；多種翻譯后修飾（PTMs）的組合；個(gè)體代謝、飲食、藥物及時(shí)間差異解決方案：開發(fā)超靈敏技術(shù)，選擇合適的檢測方法，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)阿爾茨海默病的診斷靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景Currentstatusofclinicaltrialsoftau-targetingdrugsCongdonEE,etal.NatRevNeurol2023;19:715–736

靶向Tau治療神經(jīng)退行性疾病研究表明，Tau病理與癡呆程度的相關(guān)性比Aβ沉積更強(qiáng)Tau蛋白的表達(dá)、過度磷酸化、聚集、擴(kuò)散、降解以及微管不穩(wěn)定為理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新范式，Tau成為治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)References:https:///10.1038/s41582-023-00883-2;/en/e-learning/靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景阿爾茨海默病靶向Tau蛋白治療策略①抑制Tau的表達(dá)靶向人MAPTmRNA降低Tau的表達(dá)，如Tau的反義寡核苷酸(ASOs)②穩(wěn)定微管微管穩(wěn)定劑可抵消Tau誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性③抑制Tau的過度磷酸化抑制激酶或激活磷酸酶可降低Tau的磷酸化水平，有助于增強(qiáng)Tau蛋白與微管的結(jié)合能力，并降低其聚集可能性Therapeuticapproachestargetingtau①②③References:/en/e-learning/;/10.1007/s11596-020-2282-1靶向Tau的診斷與治療策略、進(jìn)展、前景阿爾茨海默病靶向Tau蛋白治療策略④抑制Tau的聚集Tau聚集抑制劑(TAI)：預(yù)防病理性Tau朊病毒樣傳播⑤Tau蛋白靶向降解胞內(nèi)：利用蛋白酶體或自噬-溶酶體系統(tǒng)靶向降解Tau蛋白胞外：增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞活性或?qū)au轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元降解⑥阻斷Tau的細(xì)胞間傳遞阻斷Tau釋放、抑制Tau攝取、降低Tau寡聚化和細(xì)胞外Tau的水平Therapeutica