第三章外源化學(xué)物毒作用影響因素第一節(jié)外源化學(xué)物毒作用影響因素2Toxiceffect毒作用機(jī)體接觸化合物后出現(xiàn)的生

物學(xué)變化，包括微小的生理

生化改變、臨床中毒甚至死

亡。是化學(xué)物和機(jī)體交互作

用的結(jié)果接觸機(jī)體活性物質(zhì)0z化學(xué)物靶分子相互作用%靶器官

靶細(xì)胞4毒效應(yīng)的產(chǎn)生有效劑量、

濃度化學(xué)物因素機(jī)體因素外源化學(xué)物與機(jī)體所處的

環(huán)境條件化學(xué)物聯(lián)合作用01020304毒

作

用

影

響

因

素重點(diǎn)一、化學(xué)物因素6理化性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)

不純物和外源化學(xué)物的

穩(wěn)定性化學(xué)物的生物學(xué)活性化學(xué)結(jié)構(gòu)

理化性質(zhì)吸收、分布和排泄造成機(jī)體損害的能力，是物質(zhì)內(nèi)在的、

不變的性質(zhì)(

一

)

化學(xué)結(jié)構(gòu)毒性作用的

性質(zhì)和大小生物轉(zhuǎn)化類型(

一)化學(xué)結(jié)構(gòu)(chemical

structure)·

取代基不同毒性不同·

異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響·

同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響9麻醉作用抑制造血機(jī)能麻醉作用10苯甲苯1、取代基的影響1、取代基的影響NH?苯胺NO?硝基苯具有形成高鐵血紅蛋白作用易爆炸、肝毒性111、取代基的影響烷烴類的氫若為鹵

族元素取代時其毒

性增強(qiáng)，對肝的毒作用增加；且取代

愈多，毒性愈大，CH?Cl

<CH?Cl?<

CHCl?<CCl?12鄰

位

>

對位

>

間

位132、異構(gòu)體和立體構(gòu)型(1)帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型(2)分子對稱的>不對稱的甲醚

H3

O—CH3CH2

O—CH2CcI

CI1,2-二氯甲醚>1,1-二氯甲醚14O—CH2H2C3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響僅在高濃度時引起單純窒息起隨著碳原子數(shù)的增多而麻醉作用增強(qiáng)；后對人體產(chǎn)生麻醉作用的危險(xiǎn)反而逐步減少

。甲烷<乙烷<丙<丁<戊<己<庚<辛壬癸烷窒息

麻醉作用增強(qiáng)

麻醉作用降低153、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響碳原子數(shù)相同時：(1)

毒性大于異構(gòu)體，

化合物毒性大于不成環(huán)例如：戊烷>異戊烷；環(huán)戊烷>戊烷環(huán)戊烷異戊烷16碳原子數(shù)相同時：(2)

增加，其毒性增加例如：乙炔>乙烯>乙烷HC

CH>

H?C

CH?>H?C

CH?173、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響4電離度和荷電性脂/水分配系數(shù)

大小與比重理化性質(zhì)(

二

)揮發(fā)性1

3181、脂水分配系數(shù)脂/水分配系數(shù)

個

脂溶性脂/水分配系數(shù)↓

水溶性DDT,四乙基鉛神經(jīng)系統(tǒng)離子化基團(tuán)

尿排出19水中溶解度↑

,毒性↑AS?O?

>

AS?S?砒霜

雄黃張亭棟教授，2015求是杰出科學(xué)家獎，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)

患者效果最好在同系物中20化學(xué)物水溶性與毒作用部位21NH?,HCl易溶于水，作用于鼻腔、喉等上呼吸道，局部刺激。NO2不易溶于水，作用于下呼吸道、肺泡等，引起肺水腫。2、大小與比重較小分子量(<200)的親水性分子可濾過膜孔；3、揮發(fā)性揮發(fā)性越大

，經(jīng)呼吸道吸入的毒性就越大；苯>苯乙烯經(jīng)皮膚接觸的毒性就越小；4、電離度和荷電性pKapH

22(三)

純度和穩(wěn)定性化工產(chǎn)品多含有雜質(zhì)，影響受檢化學(xué)物的毒性除草劑2,4,5

—T,

含有二噁英(TCDD)。

前者毒性很小，

后者劇毒，強(qiáng)致畸性。化學(xué)物在使用、儲存等過程可能分解，干擾毒性殺蟲劑庫馬福司在儲存中形成的分解產(chǎn)物對牛的毒性增加23二、機(jī)體因素(一)物種間遺傳學(xué)差異：1

解剖、生理的差異：25小鼠為141活性單位大鼠為84兔為22在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚；在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚在人體內(nèi)經(jīng)N一羥化可誘發(fā)膀胱癌；

豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而

不誘發(fā)腫瘤2

代

謝

的

差

異

(是影響化學(xué)物毒性的主要因素)。細(xì)胞色素氧

化酶活性β

一萘胺苯胺乙醇乙醇脫氫酶乙醛乙醛脫氫酶缺少的人群較多男性>女性北方人>南方人為什么有的人天生酒量小一般人群都有，

數(shù)量基本相等CO2+H?O27化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B(1+1=2)28a=A,b=2

Aa+b=A+2A=3A相加作用靶器官效

應(yīng)②獨(dú)立作用(independenteffect)·

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，

而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)

各自不同的毒效應(yīng)。鉛—神經(jīng)系統(tǒng)砷一皮膚病變29化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)鈀

效應(yīng)B獨(dú)立作用30二、交互作用●兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作

用更強(qiáng)的(協(xié)同，增強(qiáng))或更弱的(拮抗作用)聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對機(jī)體的交互作

用

(interaction)●

機(jī)制：化學(xué)反應(yīng)對吸收和排泄過程的影響

影響生物轉(zhuǎn)化酶的量31③協(xié)同作用(synergistic

effect)·

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個

化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和。例：馬拉硫磷與苯硫磷聯(lián)合染毒，

毒性增強(qiáng)32效應(yīng)B(1+1>2)協(xié)同作用靶器官效

應(yīng)

C效

應(yīng)化學(xué)物化學(xué)物A33④加強(qiáng)作用

(potentiation

effect)·指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但

與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性

效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。促癌劑---乙醇34(無作用)加強(qiáng)作用(1+0>

1)35靶

器

官化學(xué)物A效

應(yīng)

C化

學(xué)

物

B效⑤拮抗作用(antagonistic

effect)·

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于

各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和。例：阿托品與有機(jī)磷農(nóng)藥中毒二巰丙醇與砷、汞中毒36效應(yīng)效應(yīng)