第十一章固體分散體、包合物和微型膠囊1、概念固體分散體(固體分散物，solid

dispersion,SD)

:將難溶性藥物高度分散在另

一

固體載體中形成的分散體。固體分散技術(shù)：制備固體分散體的技術(shù)。藥物在分散體中的狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無(wú)定形狀態(tài)一、概

述制成

膠囊劑、片劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等中間體2、固體分散體的特點(diǎn)※(1)

優(yōu)點(diǎn)①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。②延緩或控制藥物釋放

。③提高藥物的穩(wěn)定性。④掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。⑤降低毒副作用?2)

缺點(diǎn)①藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；②滴丸作為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類(lèi)還有限。優(yōu)良載體具備的條件：對(duì)藥物有較強(qiáng)的分散能力增溶型載體應(yīng)既溶于水又溶于有機(jī)溶劑

具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的療效及穩(wěn)定性無(wú)不利的生理活性及不良反應(yīng)價(jià)廉易得固體分散體的常用載體水溶性載體材料分類(lèi)難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類(lèi)糖類(lèi)與醇類(lèi)尿素其他親水性材料

纖維素類(lèi)聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)

脂質(zhì)類(lèi)纖維素類(lèi)聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)二、固體分散體的常用載體乙烯聚合物纖維素衍生物(1)

聚乙二醇

(PEG)規(guī)格：Mr=1500-20000(PEG-4000

、PEG-6000)特性：熔點(diǎn)較低(55-65℃),毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析，能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。應(yīng)用：特別適于融熔法制備固體分散體；不適于共沉淀法制備固體分散體；油類(lèi)藥物，宜選用分子量更高的PEG類(lèi)作載體。1、水溶性載體材料1、水溶性載體材料-

PEG分散藥物的機(jī)制：熔融狀態(tài)下，每個(gè)分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開(kāi)形成→分子分散體或分子分散的固態(tài)溶液增溶作用的相關(guān)因素：藥物/PEG

的比例量制備方法藥物/PEG系統(tǒng)PEG

類(lèi)存在的問(wèn)題：少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過(guò)程中PEG會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定性問(wèn)題固體分散體制成合格的劑型難度大1、水溶性載體材料(2)

聚維酮

(聚乙烯吡咯烷酮，

PVP)規(guī)格：PVP

K-15

、

PVP

K-30

、

PVP

K-90特性：無(wú)定形高分子聚合物，對(duì)熱的化學(xué)穩(wěn)定性好，(但加熱到150℃時(shí)變色),熔點(diǎn)較高，易溶于水和多種有機(jī)溶劑。應(yīng)用：宜用溶劑法制備固體分散物不宜采用熔融法1、水溶性載體材料-

PVP分散藥物的機(jī)制：制備共沉淀物時(shí)，由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而

抑制藥物晶核的形成及成長(zhǎng)，使藥物形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。抑制結(jié)晶作用的相關(guān)因素：PVP的鏈長(zhǎng)度

隨PVP鏈的增長(zhǎng)：黏度增加，水中溶解度

變

差

。藥物/PVP的比例量

PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。藥物與PVP的相互作用

藥物-PVP形成氫鍵的能力與其Mr

有

關(guān)

。存在的問(wèn)題：PVP易吸濕而析出藥物結(jié)晶。1、水溶性載體材料(3)泊洛沙姆

(聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物)易溶于水，能與許多藥物形成

→空隙固溶體。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是個(gè)較理想的速效固體分散體的載體。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體(4)有機(jī)酸類(lèi)：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸分子量較小，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，多形成

→低共熔物。1、水溶性載體材料(5)

糖類(lèi)與醇類(lèi)右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG類(lèi)高分子做成聯(lián)合載體。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性強(qiáng)，毒性??；適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。(分子中有多個(gè)羥基，可與藥

物以氫鏈結(jié)合生成固體分散體)(6)

尿

素：

極易溶解于水，在多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解，

穩(wěn)

定性高。(7)其他親水性材料①乙烯聚合物：聚乙烯醇

(PVA)

、PVP-PVA

、PVPP②纖維素衍生物：HPC、HPMC(1)纖維素類(lèi)：乙基纖維素(EC)溶于乙醇、苯、丙酮、CC1?等多數(shù)有機(jī)溶劑。應(yīng)用：多用乙醇為溶劑；采用溶劑法制備。(2)聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)：

(甲基丙烯酸共聚物)含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂(滲透型)(包括EudragitRL100

、EudragitRS100)。在胃液中可溶脹(不溶解),在腸液中不溶；(3)

脂

質(zhì)

類(lèi)：膽固醇、β

-

谷甾醇、巴西棕櫚蠟及蓖

麻油蠟等。采用熔融法制備。2、難溶性載體材料3、腸溶性載體材料(1)纖維素類(lèi)醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP):HP55

、HP50羧甲基乙基纖維素(CMEC)(2)聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)

(甲基丙烯酸酯共聚物)

Eudragit

L

、

Eudragit

S

(相當(dāng)于Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào))分別在pH值大于6和7的介質(zhì)中溶解，用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體簡(jiǎn)單低共熔混合物按藥物與載體材料的互溶情況分類(lèi)固體溶液按溶質(zhì)分子在溶劑中

的晶體結(jié)構(gòu)分類(lèi)共沉淀物連續(xù)性固體溶液非連續(xù)性固體溶液填充型固體溶液置換型固體溶液三、固體分散體的類(lèi)型分類(lèi)1、簡(jiǎn)單低共熔混合物(Simple

eutectic

mixture)

藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤谳^低的溫度下熔融，

得到完全混合的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物分散狀態(tài)：

以微晶形式均勻分散在載體材料中(物理混合體)。低共熔組分比：

最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比。固體分散體的類(lèi)型2

、固體溶液(Solidsolution)分散物具有類(lèi)似于溶液的分散性質(zhì)。藥物分散狀態(tài)：

以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散。(1)按藥物與載體材料的互溶情況分為①連續(xù)性固體溶液：藥物可以任何比例與載體互溶。②非連續(xù)性固體溶液：

一組分在另組分中的溶解度有限。(2)按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式分

為①置換型固體溶液：

一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶

格結(jié)構(gòu)。②填充型固體溶液：

一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)

構(gòu)的空隙中。固體分散體的類(lèi)型3

、共沉淀物(也稱(chēng)共蒸發(fā)物，

coerecipitates)藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例而形成。藥物分散狀態(tài)：

非結(jié)晶性無(wú)定形物。常用多羥基化合物作載體。例如：枸櫞酸、蔗糖、

PVP、葡萄糖、木糖醇固體分散體的類(lèi)型四

、固體分散體的速效和緩釋原理

※(一)、速釋原理1、改變藥物的分散狀態(tài)·增加藥物的分散度：藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒狀

態(tài)·

形成高能狀態(tài)：藥物呈無(wú)定型或壓穩(wěn)定狀態(tài)2、

載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用·載體材料可提高藥物的可潤(rùn)濕性·載體材料保證了藥物的高度分散性·載體材料對(duì)藥物有抑晶性固體分散體的速釋和緩釋原理(二)緩釋原理釋藥原理類(lèi)似于骨架型制劑。載

體

材

料：水不溶性材料、腸溶性材料、脂質(zhì)等。獲得理想的緩釋效果的方法：加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔劑(增加滲透，調(diào)

節(jié)藥物釋放速率)。五、固體分散體的制備方法熔融法溶劑法分類(lèi)

溶劑-熔融法噴霧(冷凍)干燥法

研磨法藥物+載體

載體加熱混合

熔融水(油)浴

攪拌

加入藥物熔融狀混合物迅速冷卻固體分散體置鋼板上冰水

冷空氣驟冷固體分散體適當(dāng)溫度放置1、熔融法劇烈攪拌變脆混合除去有機(jī)溶劑固體分散體藥物

載體有機(jī)溶劑溶解

溶解藥物+載體

有機(jī)溶劑溶解2、溶劑法3、溶劑一熔融法藥物有機(jī)溶劑

5%-10%溶解加入載體混合蒸去有機(jī)溶劑按熔融法操作固體分散體4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得固體分散體。5、研磨法將藥物與載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，

形成固體分散體。差示熱分析法

(DTA)熱分析法差示掃描量熱法

(DSC)X射線衍射法物相鑒別紅外光譜法核滋共振譜法溶出速率測(cè)定六、固體分散體的驗(yàn)證方法六、固體分散體的驗(yàn)證1、熱分析法差示熱分析法(

差熱分析)(differential

thermal

analysis,DTA)試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測(cè)量?jī)烧叩臏囟炔铍S溫度的變化關(guān)系。差示掃描量熱法

(

差動(dòng)分析)(differentialscanningcalorimetery

DSC)試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用溫度補(bǔ)償器測(cè)量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量

對(duì)溫度的變化關(guān)系。六、固體分散體的驗(yàn)證DTA圖譜—差熱曲線

DSC圖譜—差動(dòng)曲線橫坐標(biāo)

溫度T

溫度T縱坐標(biāo)

試樣與參比物的溫度差

熱量變化率△T=Ts-Tr

Dh/dt曲線上出現(xiàn)的差熱峰與測(cè)試物反應(yīng)時(shí)吸熱或放熱有關(guān)。若固體分散體為測(cè)試物，主要測(cè)試其是否有藥物晶體的吸熱峰，或測(cè)量其吸熱峰面積的大小并與物理混合物進(jìn)行比較，可

以考察其藥物在載體中的分散程度。六、固體分散體的驗(yàn)證2

、X射線衍射法(X—ray

diffraction)每一種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)，衍射圖也都有特征峰?！?/p>

定性地鑒別固體分散體中藥物分布情況：

若有藥物晶體存在，

則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在?！?/p>

了解固體分散體的分散性質(zhì)：

比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)

械混合物和固體分散體的x射線衍射圖譜?！?/p>

了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大?。何锢砘旌衔锏难苌鋱D譜是各組分衍射圖譜的簡(jiǎn)單疊加，

衍射峰位置及強(qiáng)度無(wú)改變；藥物在固體分散體中以無(wú)定形狀態(tài)存在時(shí)，藥物的結(jié)晶衍射峰

消

失

。六、固體分散體的驗(yàn)證3、紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或

其他相互作用。無(wú)相互作用：固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物相同形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用：藥物和載體的某些吸收峰消失或產(chǎn)生位移。4、核滋共振譜法主要用于確定固體分散體中有無(wú)分子間或分子內(nèi)相互作用

。5、

溶出速率測(cè)定藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會(huì)改變。難溶性藥物制成固體分散體后其溶出速率一般比原藥快。第二節(jié)包合物一、概述·

包合物概念：·包合物

(Inclusioncompound)

是一種分子被包藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物?！ぐ线^(guò)程是物理過(guò)程而不是化學(xué)過(guò)程，這種包合并不以化學(xué)鍵結(jié)合為特征，屬于一種非鍵型絡(luò)合物。·

包合物的類(lèi)型：①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空

洞骨架，另一種分子填充其

中而成。尿素、環(huán)糊精、去

氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物?！ぞ哂邪献饔玫耐鈱臃肿臃Q(chēng)為主分子(host

molecule),被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱(chēng)為客分子。②層狀包合物·

某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。·

例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。③籠狀包合物·是客分子進(jìn)入由幾

個(gè)主分子構(gòu)成的籠

狀晶格中而成的包

合

物

?！て淇臻g完全閉合且包接過(guò)程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小o)單分子包合物：?jiǎn)畏肿影衔镉蓡我坏闹鞣肿雍蛦我坏目头肿?/p>

形成包合物。例如環(huán)糊精

(C

D)

常用為單一的主分

子，它具有管狀的空洞。⑤分子篩包合物或高分子包合物：此類(lèi)包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成