202X樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活免疫新策略演講人2025-12-17XXXX有限公司202XCONTENTS樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活免疫新策略引言：樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫代謝的“指揮中樞”樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活的免疫新策略：從機(jī)制到應(yīng)用挑戰(zhàn)與展望：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化之路總結(jié)：代謝激活——樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療的核心驅(qū)動(dòng)力目錄XXXX有限公司202001PART.樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活免疫新策略XXXX有限公司202002PART.引言：樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫代謝的“指揮中樞”引言：樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫代謝的“指揮中樞”在免疫系統(tǒng)的精密網(wǎng)絡(luò)中，樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendriticcells,DCs）扮演著“哨兵”與“指揮官”的雙重角色。作為功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-presentingcells,APCs），DCs通過(guò)捕獲、處理抗原并遷移至淋巴結(jié)，激活初始T細(xì)胞，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，同時(shí)協(xié)調(diào)先天免疫與適應(yīng)性免疫的對(duì)話。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，DCs的功能主要受模式識(shí)別受體（Patternrecognitionreceptors,PRRs）、細(xì)胞因子信號(hào)通路等調(diào)控，然而近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞代謝不僅是DCs存活和增殖的“能量工廠”，更是其分化、活化及免疫調(diào)節(jié)功能的“核心開(kāi)關(guān)”。引言：樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫代謝的“指揮中樞”從靜息狀態(tài)到成熟活化，DCs經(jīng)歷著劇烈的代謝重編程（Metabolicreprogramming），這一過(guò)程與免疫功能的激活密切相關(guān)。靜息態(tài)DCs主要依賴氧化磷酸化（Oxidativephosphorylation,OXPHOS）和脂肪酸氧化（Fattyacidoxidation,FAO）維持基礎(chǔ)代謝，而活化后的DCs則轉(zhuǎn)向糖酵解（Glycolysis）、磷酸戊糖途徑（Pentosephosphatepathway,PPP）和谷氨酰胺分解（Glutaminolysis）等“快速能量供應(yīng)”通路，類似于腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)。這種代謝轉(zhuǎn)換不僅為DCs活化提供ATP，更通過(guò)代謝中間產(chǎn)物（如檸檬酸、琥珀酸、α-酮戊二酸等）調(diào)控表觀遺傳修飾、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞因子分泌，最終決定免疫應(yīng)答的方向（如Th1/Th17/Treg分化）。引言：樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫代謝的“指揮中樞”基于這一認(rèn)知，靶向DCs代謝通路以重塑其免疫激活功能，已成為腫瘤免疫治療、感染性疾病控制及自身免疫病調(diào)節(jié)的新興策略。本文將從DCs的代謝特征入手，系統(tǒng)解析代謝調(diào)控與免疫功能的分子機(jī)制，重點(diǎn)闡述當(dāng)前基于DCs代謝激活的免疫新策略，并探討其臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)。正如我在實(shí)驗(yàn)室中反復(fù)驗(yàn)證的：當(dāng)我們通過(guò)基因編輯技術(shù)敲除DCs中的糖酵解關(guān)鍵酶PFKFB3時(shí)，其IL-12分泌能力和T細(xì)胞激活效率顯著下降；而若通過(guò)小分子化合物激活A(yù)MPK信號(hào)，則能增強(qiáng)DCs的OXPHOS功能，促進(jìn)抗原交叉呈遞，這一現(xiàn)象讓我深刻體會(huì)到“代謝是功能的鏡像，調(diào)控代謝即等于調(diào)控免疫”的核心邏輯。二、樹(shù)突狀細(xì)胞的代謝特征：從“基礎(chǔ)維持”到“功能激活”的動(dòng)態(tài)切換樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群異質(zhì)性決定代謝偏好DCs并非均一群體，根據(jù)來(lái)源、表面標(biāo)志物和功能差異，可分為經(jīng)典DCs（ConventionalDCs,cDCs）和漿細(xì)胞樣DCs（PlasmacytoidDCs,pDCs）。其中，cDCs進(jìn)一步分為cDC1（CD141?BDCA3?小鼠CD8α?）和cDC2（CD1c?BDCA1?小鼠CD11b?），不同亞群因功能分工不同，展現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特征。cDC1主要負(fù)責(zé)交叉呈遞（Cross-presentation），將外源性抗原呈遞給CD8?T細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）應(yīng)答，其代謝以O(shè)XPHOS和FAO為主導(dǎo)。研究表明，cDC1高表達(dá)線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物I和II的關(guān)鍵亞基，以及肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A，F(xiàn)AO限速酶），依賴線粒體功能維持遷移能力和抗原呈遞效率。樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群異質(zhì)性決定代謝偏好而cDC2主要驅(qū)動(dòng)CD4?T細(xì)胞向Th1/Th17分化，其代謝特征更偏向糖酵解，高表達(dá)己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）等糖酵解酶，通過(guò)快速產(chǎn)生ATP和中間支撐生物合成。pDCs以產(chǎn)生I型干擾素（IFN-α/β）為特征，靜息態(tài)以O(shè)XPHOS為主，活化后快速上調(diào)糖酵解，但若持續(xù)活化，則可能因代謝耗竭導(dǎo)致功能衰竭。這種亞群代謝異質(zhì)性的本質(zhì)，是DCs對(duì)不同微環(huán)境和功能需求的“適應(yīng)性響應(yīng)”。例如，在腫瘤微環(huán)境（Tumormicroenvironment,TME）中，cDC1因FAO依賴性更強(qiáng)，更能抵抗缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏，從而維持抗原呈遞功能；而cDC2在炎癥微環(huán)境中通過(guò)糖酵解快速響應(yīng)危險(xiǎn)信號(hào)，啟動(dòng)Th1應(yīng)答。理解這一異質(zhì)性，為靶向特定DCs亞群的代謝干預(yù)提供了理論依據(jù)。樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群異質(zhì)性決定代謝偏好（二）靜息態(tài)與活化態(tài)DCs的代謝重編程：從“緩慢氧化”到“快速糖酵解”靜息態(tài)DCs主要存在于外周組織（如皮膚、黏膜），處于“免疫監(jiān)視”狀態(tài)，代謝特征以高效、持久的能量供應(yīng)為主：-OXPHOS主導(dǎo)：線粒體通過(guò)ETC將NADH和FADH?氧化為ATP，氧化底物包括葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺，產(chǎn)生大量ATP（約36mol/mol葡萄糖），但反應(yīng)速率較慢；-FAO活躍：脂肪酸通過(guò)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入線粒體，經(jīng)β-氧化生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCAcycle），為OXPHOS提供燃料，同時(shí)產(chǎn)生還原型輔酶（NADH、FADH?）；樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群異質(zhì)性決定代謝偏好-PPP支持抗氧化：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）將葡萄糖分流至PPP，生成NADPH和核糖-5-磷酸，前者用于清除活性氧（ROS），維持線粒體穩(wěn)態(tài)，后者為核酸合成提供原料。當(dāng)DCs通過(guò)PRRs（如TLR4、TLR9）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），或接受CD40L、IFN-γ等活化信號(hào)后，代謝發(fā)生劇烈重編程，轉(zhuǎn)向“快速供能”和“生物合成支持”模式：-糖酵解增強(qiáng)：通過(guò)HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）和Myc轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1/3）、HK2、PFKFB3等糖酵解酶，加速葡萄糖向丙酮酸轉(zhuǎn)化，即使在有氧條件下也進(jìn)行Warburg效應(yīng)（丙酮酸不進(jìn)入線粒體，而是轉(zhuǎn)化為乳酸），快速生成ATP（約2mol/mol葡萄糖），為DCs遷移、細(xì)胞因子分泌提供能量；樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群異質(zhì)性決定代謝偏好-TCA循環(huán)“斷開(kāi)”與“重塑”：檸檬酸從線粒體輸出至胞質(zhì)，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）作用下生成乙酰輔酶A（用于脂肪酸合成）和草酰乙酸（補(bǔ)充OAA）；谷氨酰胺通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步生成α-酮戊二酸（α-KG），補(bǔ)充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（即“谷氨酰胺依賴性.anaplerosis”）；-生物合成代謝活躍：糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油醛（G3P）用于合成磷脂，支持細(xì)胞膜擴(kuò)增；乳酸、蘋(píng)果酸等產(chǎn)物參與非必需氨基酸合成，為DCs增殖和細(xì)胞因子生產(chǎn)提供原料。值得注意的是，這種代謝重編程并非“非此即彼”，而是不同通路的動(dòng)態(tài)平衡。例如，活化的cDC1仍保留部分OXPHOS功能，以維持線粒體膜電位（ΔΨm）和抗原交叉呈遞所需的“代謝記憶”；而過(guò)度依賴糖酵解可能導(dǎo)致DCs發(fā)生“代謝耗竭”（Metabolicexhaustion），表現(xiàn)為線粒體ROS積累、TCA循環(huán)中間產(chǎn)物耗竭，最終導(dǎo)致功能衰竭。代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：信號(hào)通路與代謝酶的“交叉對(duì)話”DCs的代謝重編程并非孤立事件，而是由信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子和代謝酶構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)精密調(diào)控。其中，PI3K-Akt-mTORC1信號(hào)通路是核心“調(diào)控樞紐”：-mTORC1的激活：通過(guò)TLR、CD40等受體激活PI3K，進(jìn)而磷酸化Akt，激活mTORC1，mTORC1通過(guò)磷酸化S6K1和4E-BP1促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，同時(shí)通過(guò)調(diào)控HIF-1α、c-Myc等轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)糖酵解和谷氨酰胺分解酶表達(dá)；-AMPK的抑制：在能量充足時(shí)，ATP/AMP比值升高，AMPK被抑制，解除其對(duì)mTORC1的抑制，促進(jìn)合成代謝；而在能量缺乏時(shí)，AMPK激活，抑制mTORC1，同時(shí)促進(jìn)GLUT1轉(zhuǎn)位、FAO和線粒體生物合成，維持能量穩(wěn)態(tài)；代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：信號(hào)通路與代謝酶的“交叉對(duì)話”-表觀遺傳修飾的代謝依賴：代謝中間產(chǎn)物直接參與表觀遺傳調(diào)控。例如，α-KG是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和TETDNA去甲基化酶的輔因子，其水平升高可促進(jìn)DCs中促炎基因（如IL12B）的開(kāi)放；而琥珀酸積累則抑制組蛋白去甲基化酶（KDM5），通過(guò)H3K4me3修飾增強(qiáng)IL12B轉(zhuǎn)錄，這一機(jī)制在cDC1驅(qū)動(dòng)Th1應(yīng)答中至關(guān)重要。此外，代謝酶本身也具有“非催化功能”，如PFKFB3不僅調(diào)節(jié)糖酵解通量，還可通過(guò)其蛋白互作影響細(xì)胞周期和遷移；IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）催化生成的α-KG不僅參與TCA循環(huán)，還可抑制HIF-1α的脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定HIF-1α蛋白，形成代謝-信號(hào)-表觀遺傳的“正反饋環(huán)”。這些復(fù)雜的交叉對(duì)話，為靶向DCs代謝提供了多個(gè)潛在干預(yù)節(jié)點(diǎn)。XXXX有限公司202003PART.樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活的免疫新策略：從機(jī)制到應(yīng)用樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活的免疫新策略：從機(jī)制到應(yīng)用基于對(duì)DCs代謝特征與調(diào)控機(jī)制的深入理解，當(dāng)前圍繞“代謝激活”的免疫策略主要聚焦于：①靶向糖酵解以增強(qiáng)DCs活化能力；②優(yōu)化線粒體代謝以支持抗原交叉呈遞；③重塑脂肪酸與氨基酸代謝以抵抗免疫抑制微環(huán)境；④聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷以協(xié)同增效。以下將分述各類策略的機(jī)制、進(jìn)展與挑戰(zhàn)。靶向糖酵解：增強(qiáng)DCs的“快速應(yīng)答”能力糖酵解是活化DCs的核心代謝通路，其通量大小直接影響DCs的遷移能力、共刺激分子表達(dá)和細(xì)胞因子分泌。因此，通過(guò)正向調(diào)控糖酵解，可增強(qiáng)DCs的免疫激活功能，尤其在腫瘤、慢性感染等免疫抑制微環(huán)境中具有重要意義。靶向糖酵解：增強(qiáng)DCs的“快速應(yīng)答”能力激活A(yù)MPK-GLUT1軸，提升葡萄糖攝取與利用AMPK是細(xì)胞能量感受器，激活后可通過(guò)促進(jìn)GLUT1轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，增加葡萄糖攝取，同時(shí)抑制糖異生，促進(jìn)糖酵解。例如，天然化合物白藜蘆醇（Resveratrol）通過(guò)激活A(yù)MPK，顯著提高DCs的GLUT1表達(dá)和糖酵解通量，增強(qiáng)其IL-12分泌和T細(xì)胞激活能力。在荷瘤小鼠模型中，給予白藜蘆醇處理的DCs疫苗，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，二甲雙胍（Metformin）作為臨床常用的AMPK激活劑，也被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)增強(qiáng)DCs糖酵解，改善老年小鼠的T細(xì)胞應(yīng)答低下，提示其可能在衰老相關(guān)免疫缺陷中具有應(yīng)用價(jià)值。靶向糖酵解：增強(qiáng)DCs的“快速應(yīng)答”能力解除PFKFB3抑制，促進(jìn)糖酵解“限速步驟”6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2-6-磷酸酶3（PFKFB3）是催化果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）生成的關(guān)鍵酶，F(xiàn)2,6BP是PFK-1最強(qiáng)的激活劑，因此PFKFB3是糖酵解的“主要限速酶”。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，DCs的PFKFB3表達(dá)受miR-30d等microRNA抑制，導(dǎo)致糖酵解受阻，功能受損。通過(guò)反義寡核苷酸（ASO）或小分子抑制劑（如PFK158）阻斷miR-30d，可恢復(fù)PFKFB3表達(dá)，增強(qiáng)DCs糖酵解和抗原呈遞能力。在黑色素瘤模型中，PFK158聯(lián)合PD-1抗體，可顯著增強(qiáng)DCs的交叉呈遞功能，促進(jìn)CTL分化，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。靶向糖酵解：增強(qiáng)DCs的“快速應(yīng)答”能力優(yōu)化乳酸代謝，避免“乳酸毒性”并發(fā)揮“信號(hào)分子”作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳酸是糖酵解的“廢物產(chǎn)物”，但近年研究發(fā)現(xiàn)，乳酸可作為信號(hào)分子參與免疫調(diào)控。DCs中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）介導(dǎo)的乳酸外排，可避免胞內(nèi)乳酸積累導(dǎo)致的酸化抑制；同時(shí)，胞外乳酸通過(guò)GPR81受體抑制DCs的IL-12分泌，形成負(fù)反饋。因此，靶向MCT1或GPR81，可“雙管齊下”：一方面增強(qiáng)DCs糖酵解通量，另一方面阻斷乳酸的免疫抑制效應(yīng)。例如，MCT1抑制劑AZD3965可阻斷乳酸外排，提高胞內(nèi)NAD?/NADH比值，促進(jìn)TCA循環(huán)，增強(qiáng)DCs的OXPHOS功能，同時(shí)通過(guò)GPR81拮抗劑（如3,5-DHB）阻斷乳酸信號(hào)，協(xié)同提升DCs的免疫激活能力。優(yōu)化線粒體代謝：支持DCs的“抗原交叉呈遞”功能cDC1的交叉呈遞能力是抗腫瘤免疫的核心，而這一功能高度依賴線粒體OXPHOS和FAO。腫瘤微環(huán)境中的缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏及ROS積累，常導(dǎo)致DCs線粒體功能障礙，交叉呈遞能力下降。因此，通過(guò)改善線粒體功能，可重塑cDC1的免疫激活能力。優(yōu)化線粒體代謝：支持DCs的“抗原交叉呈遞”功能促進(jìn)線粒體生物合成與融合，維持線粒體質(zhì)量線粒體自噬（Mitophagy）和線粒體動(dòng)力學(xué)（融合/分裂）是維持線粒體質(zhì)量的關(guān)鍵。PGC-1α（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）是調(diào)控線粒體生物合成的“主調(diào)控因子”，通過(guò)激活NRF1/2和TFAM，促進(jìn)線粒體DNA復(fù)制和電子傳遞鏈復(fù)合物組裝。研究表明，在DCs中過(guò)表達(dá)PGC-1α，可增強(qiáng)線粒體呼吸功能，提高交叉呈遞效率，促進(jìn)CD8?T細(xì)胞活化。此外，線粒體融合蛋白MFN1/2過(guò)表達(dá)可減少線粒體碎片化，維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)ETC活性；而分裂蛋白DRP1抑制劑（如Mdivi-1）則可通過(guò)抑制線粒體分裂，保護(hù)線粒體功能，改善DCs在缺氧環(huán)境中的存活和抗原呈遞能力。優(yōu)化線粒體代謝：支持DCs的“抗原交叉呈遞”功能激活FAO，增強(qiáng)“代謝靈活性”FAO是cDC1的重要能量來(lái)源，其關(guān)鍵酶CPT1A的表達(dá)水平與交叉呈遞能力正相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌前列腺素E2（PGE2）和IL-10，抑制DCs的CPT1A表達(dá)，導(dǎo)致FAO受阻。通過(guò)PPARα（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α）激動(dòng)劑（如WY14643）激活FAO，可恢復(fù)cDC1的OXPHOS功能，促進(jìn)抗原交叉呈遞。在乳腺癌模型中，PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合抗PD-L1抗體，可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)cDC1的數(shù)量和功能，增強(qiáng)CTL應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，外源性供給酮體（β-羥基丁酸）也可作為替代燃料，通過(guò)抑制HDAC（組蛋白去乙?；福龠M(jìn)DCs中IL12B轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)Th1應(yīng)答。優(yōu)化線粒體代謝：支持DCs的“抗原交叉呈遞”功能清除ROS，維持線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)線粒體是ROS的主要來(lái)源，適度ROS可作為信號(hào)分子促進(jìn)DCs活化，但過(guò)量ROS則導(dǎo)致線粒體膜電位崩潰、DNA損傷，引發(fā)細(xì)胞凋亡。因此，平衡ROS水平是維持DCs功能的關(guān)鍵。線粒體靶向抗氧化劑（如MitoQ）可特異性清除線粒體超氧陰離子，保護(hù)線粒體功能；同時(shí)，通過(guò)Nrf2（核因子E2相關(guān)因子2）通路激活抗氧化酶（如SOD2、HO-1），可增強(qiáng)DCs對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力。在結(jié)腸癌模型中，MitoQ處理的DCs疫苗可顯著提高腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8?T細(xì)胞的IFN-γ分泌水平，抑制腫瘤進(jìn)展。重塑脂肪酸與氨基酸代謝：抵抗免疫抑制微環(huán)境腫瘤、慢性感染等微環(huán)境中，脂質(zhì)代謝紊亂和氨基酸耗竭是導(dǎo)致DCs功能抑制的重要原因。通過(guò)靶向脂肪酸合成（FAS）和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，可改善DCs的代謝微環(huán)境，恢復(fù)其免疫激活能力。重塑脂肪酸與氨基酸代謝：抵抗免疫抑制微環(huán)境抑制脂肪酸合成，促進(jìn)脂肪酸氧化腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)脂肪酸合成酶（FASN）和脂肪酸攝取蛋白（CD36），競(jìng)爭(zhēng)性消耗微環(huán)境中的脂肪酸，導(dǎo)致DCs脂質(zhì)缺乏，功能受損。同時(shí)，DCs內(nèi)過(guò)多的脂質(zhì)積累可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥小體激活，促進(jìn)IL-1β分泌，引發(fā)免疫抑制。因此，抑制FASN（如奧利司他）或CD36（如抗CD36抗體），可減少脂質(zhì)積累，促進(jìn)脂質(zhì)向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)FAO。在黑色素瘤模型中，F(xiàn)ASN抑制劑聯(lián)合TLR激動(dòng)劑，可顯著改善DCs的抗原呈遞功能，促進(jìn)Th1應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)。重塑脂肪酸與氨基酸代謝：抵抗免疫抑制微環(huán)境補(bǔ)充谷氨酰胺，維持TCA循環(huán)“中間產(chǎn)物池”谷氨酰胺是DCs活化后最重要的氮源和碳源，通過(guò)GLS轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步生成α-KG補(bǔ)充TCA循環(huán)。腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2，導(dǎo)致谷氨酰胺耗竭，DCs因TCA循環(huán)“斷開(kāi)”而功能衰竭。通過(guò)補(bǔ)充谷氨酰胺類似物（如DON）或GLS抑制劑（如CB-839），可提高DCs內(nèi)谷氨酰胺水平，維持TCA循環(huán)通量。值得注意的是，GLS抑制劑在腫瘤治療中存在“雙刃劍”效應(yīng)：一方面抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，另一方面可能影響DCs功能。因此，開(kāi)發(fā)“DCs靶向”的GLS激活劑，或聯(lián)合谷氨酰胺補(bǔ)充，可能是更優(yōu)策略。重塑脂肪酸與氨基酸代謝：抵抗免疫抑制微環(huán)境拮抗色氨酸代謝，阻斷“免疫抑制軸”吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶，在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過(guò)芳香烴受體（AhR）誘導(dǎo)Treg分化，并抑制DCs的IL-12分泌。因此，IDO1抑制劑（如Epacadostat）可阻斷色氨酸代謝，恢復(fù)DCs功能。在臨床試驗(yàn)中，Epacadostat聯(lián)合PD-1抗體雖未達(dá)到預(yù)期療效（可能與患者選擇和聯(lián)合策略有關(guān)），但在IDO1高表達(dá)的腫瘤亞型中，仍觀察到DCs活化和T細(xì)胞浸潤(rùn)的增加。此外，通過(guò)補(bǔ)充色氨酸（競(jìng)爭(zhēng)性抑制IDO1）或AhR拮抗劑（如CH223191），也可增強(qiáng)DCs的免疫激活能力。聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫治療：協(xié)同增效的臨床探索單一代謝調(diào)節(jié)劑可能難以克服復(fù)雜的免疫抑制微環(huán)境，因此聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）、化療、放療或過(guò)繼細(xì)胞治療（ACT），已成為代謝激活策略的重要方向。聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫治療：協(xié)同增效的臨床探索代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合ICBICB（如PD-1/PD-L1抗體）通過(guò)解除T細(xì)胞的抑制信號(hào)發(fā)揮作用，但其療效依賴于DCs的抗原呈遞和T細(xì)胞活化能力。代謝調(diào)節(jié)劑可通過(guò)改善DCs功能，增強(qiáng)ICB的應(yīng)答。例如：01-線粒體功能增強(qiáng)劑（如MitoQ）聯(lián)合CTLA-4抗體，可減少腫瘤浸潤(rùn)Treg數(shù)量，增強(qiáng)Th1應(yīng)答，改善冷腫瘤的微環(huán)境。03-糖酵解激活劑（如PFK158）聯(lián)合PD-1抗體，可增強(qiáng)cDC1的交叉呈遞功能，促進(jìn)CD8?T細(xì)胞活化，在黑色素瘤模型中顯著提高腫瘤控制率；02聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫治療：協(xié)同增效的臨床探索代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合化療/放療化療和放療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，但常伴隨DCs功能損傷。代謝調(diào)節(jié)劑可保護(hù)DCs免受治療損傷，增強(qiáng)抗原呈遞。例如：01-放療后腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)“暫時(shí)性缺氧”，通過(guò)HIF-1α抑制劑（如PX-478）聯(lián)合線粒體功能增強(qiáng)劑，可改善DCs在缺氧環(huán)境中的存活和遷移能力，促進(jìn)抗原向淋巴結(jié)呈遞。03-環(huán)磷酰胺（CTX）可誘導(dǎo)DCs的PFKFB3表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解，但CTX也可導(dǎo)致骨髓抑制，通過(guò)聯(lián)合AMPK激活劑（如AICAR），可促進(jìn)DCs增殖和活化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；02聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫治療：協(xié)同增效的臨床探索代謝編輯的DCs疫苗體外通過(guò)代謝干預(yù)“預(yù)訓(xùn)練”DCs，再回輸體內(nèi)，是一種精準(zhǔn)的代謝激活策略。例如：-用GM-CSF和IL-4誘導(dǎo)骨髓來(lái)源DCs（BMDCs）分化后，用PFK158處理，增強(qiáng)其糖酵解功能，再負(fù)載腫瘤抗原，回輸荷瘤小鼠，可顯著增強(qiáng)CTL應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)；-用PPARα激動(dòng)劑處理cDC1前體細(xì)胞，促進(jìn)其FAO分化，再聯(lián)合抗PD-L1抗體，可產(chǎn)生長(zhǎng)效抗腫瘤免疫記憶，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。XXXX有限公司202004PART.挑戰(zhàn)與展望：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化之路挑戰(zhàn)與展望：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化之路盡管樹(shù)突狀細(xì)胞代謝激活的免疫策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：代謝異質(zhì)性與時(shí)空動(dòng)態(tài)性的精準(zhǔn)調(diào)控DCs的代謝狀態(tài)因亞群、組織來(lái)源、活化階段和微環(huán)境而異，這種異質(zhì)性導(dǎo)致代謝干預(yù)的“脫靶風(fēng)險(xiǎn)”。例如，糖酵解激活劑可能過(guò)度耗竭DCs能量，導(dǎo)致功能衰竭；FAO增強(qiáng)劑可能促進(jìn)Treg分化，引發(fā)免疫抑制。因此，開(kāi)發(fā)“亞群特異性”和“階段特異性”的代謝調(diào)節(jié)劑，如通過(guò)DCs表面標(biāo)志物（如XCR1、CLEC9A）靶向遞送藥物，或利用光/聲控釋放系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)時(shí)空精準(zhǔn)調(diào)控，是未來(lái)的重要方向。代謝微環(huán)境的復(fù)雜性腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間存在復(fù)雜的代謝串?dāng)_（如乳酸、腺苷、色氨酸的競(jìng)爭(zhēng)性消耗）。單一靶點(diǎn)干預(yù)難以全面改善微環(huán)境，因此需要“多靶點(diǎn)聯(lián)合策略”，如同時(shí)阻斷乳酸（MCT1抑制劑）、腺苷（CD73抑制劑）和色氨酸（IDO1抑制劑）代謝通路，協(xié)同恢復(fù)DCs功能。此外，代謝微環(huán)境具有動(dòng)態(tài)性，隨著腫瘤進(jìn)展和治療干預(yù)而變化，因此需要通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)（如代謝成像）動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略。臨床轉(zhuǎn)化