202X演講人2025-12-17樹突狀細胞代謝維持穩(wěn)態(tài)新策略01樹突狀細胞代謝維持穩(wěn)態(tài)新策略02樹突狀細胞的代謝特征：功能與代謝的動態(tài)耦聯(lián)03樹突狀細胞代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：信號、酶與微環(huán)境的協(xié)同作用04總結(jié)與展望目錄01PARTONE樹突狀細胞代謝維持穩(wěn)態(tài)新策略樹突狀細胞代謝維持穩(wěn)態(tài)新策略作為免疫系統(tǒng)的“哨兵”，樹突狀細胞（Dendriticcells,DCs）通過捕捉、處理抗原及呈遞給T淋巴細胞，在免疫應(yīng)答的啟動、調(diào)控和免疫耐受的維持中扮演核心角色。近年來，隨著免疫代謝學(xué)的發(fā)展，學(xué)界逐漸認識到DCs的代謝狀態(tài)與其免疫功能緊密耦聯(lián)——代謝重編程不僅是DCs活化的伴隨現(xiàn)象，更是決定其分化方向（如免疫激活型DCsvs.耐受型DCs）、細胞因子分泌譜系及與T細胞互作效能的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)。DCs代謝穩(wěn)態(tài)的失衡與多種免疫相關(guān)疾?。ㄈ缱陨砻庖卟?、腫瘤免疫逃逸、慢性炎癥）的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān)，因此，探索維持DCs代謝穩(wěn)態(tài)的新策略，已成為免疫治療領(lǐng)域的重要突破口。本文將從DCs的代謝特征入手，系統(tǒng)解析其代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并基于最新研究進展，提出靶向DCs代謝穩(wěn)態(tài)的創(chuàng)新策略，以期為免疫相關(guān)疾病的診療提供新思路。02PARTONE樹突狀細胞的代謝特征：功能與代謝的動態(tài)耦聯(lián)樹突狀細胞的代謝特征：功能與代謝的動態(tài)耦聯(lián)DCs的代謝狀態(tài)并非一成不變，而是隨著其分化階段、活化狀態(tài)及微環(huán)境信號的動態(tài)變化而進行“代謝重編程”。深入理解其基礎(chǔ)代謝特征，是探索代謝穩(wěn)態(tài)維持策略的前提。1.1靜息態(tài)DCs以氧化磷酸化（OXPHOS）為主導(dǎo)，維持低耗能穩(wěn)態(tài)靜息態(tài)DCs主要分布于外周組織（如皮膚、黏膜、內(nèi)臟器官），處于免疫監(jiān)視的“待機狀態(tài)”。此時，其代謝特征以高效、低耗的氧化磷酸化（OXPHOS）為主，通過線粒體電子傳遞鏈（ETC）將營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、脂肪酸、谷氨酰胺）徹底氧化，產(chǎn)生大量ATP，以滿足基礎(chǔ)生理活動（如抗原捕捉、細胞遷移）的能量需求。同時，靜息態(tài)DCs的糖酵解途徑受到嚴格抑制，關(guān)鍵酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-1、PFK1）活性較低，乳酸分泌量少。樹突狀細胞的代謝特征：功能與代謝的動態(tài)耦聯(lián)脂代謝方面，靜息態(tài)DCs主要通過脂肪酸氧化（FAO）獲取能量，線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）作為限速酶，調(diào)控長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化。此外，靜息態(tài)DCs的線粒體膜電位（ΔΨm）維持穩(wěn)定，活性氧（ROS）水平較低，這既保證了能量供應(yīng)，又避免了ROS過度積累導(dǎo)致的細胞損傷——這種“代謝靜默”狀態(tài)是DCs避免過度活化、維持免疫耐受的基礎(chǔ)。1.2活化態(tài)DCsundergo代謝重編程：糖酵解途徑的“爆發(fā)式”激活當(dāng)DCs通過模式識別受體（PRRs，如TLR4、TLR9）識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）后，其代謝特征發(fā)生劇烈重編程，從以O(shè)XPHOS為主導(dǎo)轉(zhuǎn)向以糖酵解為主導(dǎo)，同時伴隨脂代謝、氨基酸代謝的協(xié)同調(diào)整——這一過程被稱為“沃伯格效應(yīng)”（Warburgeffect），不僅見于腫瘤細胞，也是免疫細胞活化的普遍特征。樹突狀細胞的代謝特征：功能與代謝的動態(tài)耦聯(lián)糖酵解途徑的激活表現(xiàn)為：葡萄糖攝取量顯著增加（通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1介導(dǎo)），HK2、PFK1、丙酮酸激酶M2（PKM2）等關(guān)鍵酶表達上調(diào)，丙酮酸更多轉(zhuǎn)化為乳酸而非進入線粒體參與TCA循環(huán)。這種“不完全氧化”雖然ATP產(chǎn)生效率較低（每分子葡萄糖凈產(chǎn)生2個ATP，vsOXPHOS的36個ATP），但能為活化DCs提供快速的能量供應(yīng)，同時產(chǎn)生大量中間代謝物（如磷酸戊糖途徑的5-磷酸核糖、糖酵解的3-磷酸甘油醛），用于合成核酸、脂質(zhì)等生物大分子，支持DCs的增殖、分化及細胞因子（如IL-12、IL-6、TNF-α）的合成與分泌。脂代謝方面，活化DCs的FAO途徑受到抑制，CPT1A表達下調(diào)，而脂肪酸合成（FAS）途徑被激活：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）等表達增加，用于合成膜磷脂（如磷脂酰膽堿），以滿足細胞增殖和囊泡運輸?shù)男枨?。此外，脂滴（lipiddroplets）在活化DCs中積累，作為脂質(zhì)儲存庫，在炎癥后期可通過脂滴自噬為OXPHOS提供底物，促進DCs的“代謝恢復(fù)”。3不同亞型DCs的代謝異質(zhì)性：功能差異的代謝基礎(chǔ)DCs具有顯著的亞型異質(zhì)性（如人外周血中的cDC1、cDC2、pDCs，小鼠中的CD8α+cDC1、CD11b+cDC2等），不同亞型DCs的代謝特征存在差異，與其功能特化密切相關(guān)。以小鼠CD8α+cDC1和CD11b+cDC2為例：cDC1主要負責(zé)交叉呈遞（cross-presentation），將外源性抗原呈遞給CD8+T細胞，誘導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答，其代謝特征表現(xiàn)為“糖酵解-OXPHOS混合型”——活化早期依賴糖酵解快速供能，后期則通過OXPHOS維持長期功能；而cDC2主要呈遞外源性抗原給CD4+T細胞，輔助體液免疫應(yīng)答，其代謝更依賴糖酵解，且對糖酵解抑制劑的敏感性更高。3不同亞型DCs的代謝異質(zhì)性：功能差異的代謝基礎(chǔ)漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）則具有獨特的代謝特征：靜息態(tài)pDCs以O(shè)XPHOS和FAO為主，但當(dāng)通過TLR7/9識別病毒核酸后，其糖酵解途徑被快速激活，同時伴隨線粒體質(zhì)量增加（通過線粒體生物發(fā)生），以產(chǎn)生大量I型干擾素（IFN-α/β）。這種代謝異質(zhì)性提示，針對不同DCs亞型的代謝特征進行精準干預(yù)，可能實現(xiàn)對免疫應(yīng)答的定向調(diào)控。03PARTONE樹突狀細胞代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：信號、酶與微環(huán)境的協(xié)同作用樹突狀細胞代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：信號、酶與微環(huán)境的協(xié)同作用DCs代謝穩(wěn)態(tài)的維持依賴于多層次的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括細胞內(nèi)信號通路（如mTOR、AMPK、HIF-1α）、代謝酶活性及細胞微環(huán)境（如營養(yǎng)物質(zhì)濃度、缺氧狀態(tài)、免疫細胞因子）的動態(tài)平衡。這些因素通過交叉對話，精確調(diào)控DCs的代謝流向，決定其功能命運。1細胞內(nèi)信號通路：代謝調(diào)控的“核心開關(guān)”2.1.1mTOR信號通路：促進合成代謝與活化的“正調(diào)控器”哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，以mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物形式存在，是整合營養(yǎng)、能量、生長因子信號，調(diào)控細胞代謝與生長的核心樞紐。在DCs中，mTORC1的激活（通過Rheb介導(dǎo)）促進合成代謝：一方面，通過激活S6K1和4E-BP1，促進蛋白質(zhì)合成和核糖體生物發(fā)生；另一方面，通過誘導(dǎo)HIF-1α表達和GLUT1轉(zhuǎn)位，增強糖酵解途徑。此外，mTORC1還能抑制自噬過程，減少細胞內(nèi)代謝物質(zhì)的分解，為活化DCs提供充足的生物合成前體。研究顯示，DCs中特異性敲除Raptor（mTORC1的關(guān)鍵組分）可顯著抑制糖酵解和脂質(zhì)合成，導(dǎo)致其抗原呈遞能力和IL-12分泌下降，而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化增加；相反，組成性激活mTORC1則可使DCs過度活化，促進炎癥反應(yīng)。1細胞內(nèi)信號通路：代謝調(diào)控的“核心開關(guān)”值得注意的是，mTORC2主要通過激活A(yù)kt和PKC，調(diào)控細胞骨架重組和細胞遷移，間接影響DCs的代謝狀態(tài)——例如，mTORC2缺失的DCs其脂肪酸合成能力受損，影響其遷移至淋巴結(jié)的效率。1細胞內(nèi)信號通路：代謝調(diào)控的“核心開關(guān)”1.2AMPK信號通路：維持能量穩(wěn)態(tài)的“感受器”AMP活化蛋白激酶（AMPK）是細胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵感受器，在ATP耗竭（AMP/ATP比例升高）時被激活，通過促進分解代謝（如糖酵解、FAO）和抑制合成代謝（如糖異生、脂質(zhì)合成）恢復(fù)能量平衡。在DCs中，AMPK的激活（如通過AICAR、二甲雙胍）可抑制mTORC1信號，下調(diào)GLUT1表達和糖酵解關(guān)鍵酶活性，同時促進線粒體生物發(fā)生（通過PGC-1α激活）和FAO，從而維持OXPHOS的主導(dǎo)地位。有趣的是，AMPK對DCs功能的調(diào)控具有“雙面性”：在靜息態(tài)DCs中，AMPK激活可增強其遷移能力（通過調(diào)控趨化因子受體如CCR7的表達）；而在炎癥微環(huán)境中，AMPK激活則能抑制DCs的過度活化，減少促炎細胞因子分泌，促進免疫耐受。這種“情境依賴性”效應(yīng)提示，AMPK可能是調(diào)控DCs代謝穩(wěn)態(tài)的理想靶點。1細胞內(nèi)信號通路：代謝調(diào)控的“核心開關(guān)”1.2AMPK信號通路：維持能量穩(wěn)態(tài)的“感受器”2.1.3HIF-1α信號通路：缺氧誘導(dǎo)代謝重編程的“轉(zhuǎn)錄因子”缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一種氧敏感的轉(zhuǎn)錄因子，在常氧條件下通過泛素-蛋白酶體途徑降解；而在缺氧或炎癥刺激下，HIF-1α穩(wěn)定并進入細胞核，與HIF-1β結(jié)合，調(diào)控下游靶基因（如GLUT1、HK2、LDHA、PDK1）的表達，促進沃伯格效應(yīng)。DCs在炎癥組織（如腫瘤微環(huán)境、感染部位）常處于缺氧狀態(tài)，HIF-1α的激活是其代謝重編程的關(guān)鍵驅(qū)動因素。例如，在腫瘤微環(huán)境中，DCs的HIF-1α高表達可增強其糖酵解和血管生成因子（如VEGF）分泌，但同時抑制其抗原呈遞功能，導(dǎo)致“免疫耗竭”表型。值得注意的是，HIF-1α還可通過調(diào)控DCs的代謝產(chǎn)物（如乳酸、琥珀酸）影響T細胞功能：乳酸積累可抑制CD8+T細胞的增殖和IFN-γ分泌，而琥珀酸則可通過GPR91受體誘導(dǎo)巨噬細胞分泌IL-1β，形成“免疫抑制微環(huán)境”。2代謝酶：代謝流向的“直接執(zhí)行者”除了信號通路，代謝酶的活性與表達水平直接決定DCs的代謝流向。例如：-己糖激酶2（HK2）：催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，是糖酵解的限速酶之一。DCs中HK2過表達可增強糖酵解，促進其活化；而HK2抑制劑（如2-DG）則可抑制DCs的抗原呈遞能力。-丙酮酸脫氫激酶（PDK）：通過抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH），阻斷丙酮酸進入TCA循環(huán)，促進乳酸生成。DCs中PDK1高表達是沃伯格效應(yīng)的關(guān)鍵，其抑制劑（如DCA）可逆轉(zhuǎn)DCs的代謝重編程，增強其抗腫瘤免疫活性。-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）：調(diào)控脂肪酸進入線粒體進行氧化的限速酶。DCs中CPT1A過表達可促進FAO，抑制炎癥因子分泌，誘導(dǎo)免疫耐受；而CPT1A抑制劑（如etomoxir）則可增強DCs的免疫激活功能。2代謝酶：代謝流向的“直接執(zhí)行者”這些代謝酶的活性受到翻譯后修飾（如磷酸化、乙酰化）、亞細胞定位及蛋白互作的精細調(diào)控，例如AMPK可直接磷酸化并抑制ACC，促進FAO；而mTORC1可通過S6K1磷酸化激活SREBP1，促進脂質(zhì)合成。3微環(huán)境因素：代謝穩(wěn)態(tài)的“外部調(diào)節(jié)器”DCs的代謝狀態(tài)深受其所在微環(huán)境的影響，包括營養(yǎng)物質(zhì)濃度、缺氧程度、細胞因子及與其他免疫細胞的互作。2.3.1營養(yǎng)物質(zhì)可用性：葡萄糖、氨基酸與脂質(zhì)的“競爭”效應(yīng)腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖的競爭性消耗是導(dǎo)致DCs功能耗竭的重要原因：腫瘤細胞通過高表達GLUT1，大量攝取葡萄糖，導(dǎo)致局部葡萄糖濃度降低，DCs因“能量饑餓”而OXPHOS受損，抗原呈遞能力下降。此外，色氨酸的代謝（通過吲胺2,3-雙加氧酶IDO）會產(chǎn)生犬尿氨酸，抑制DCs的成熟，促進Treg分化；而精氨酸的缺乏（通過精氨酸酶1ARG1）則可抑制DCs的IL-12分泌，誘導(dǎo)免疫耐受。3微環(huán)境因素：代謝穩(wěn)態(tài)的“外部調(diào)節(jié)器”2.3.2缺氧與酸性微環(huán)境：代謝抑制與免疫抑制的“惡性循環(huán)”實體瘤和炎癥組織常存在缺氧和乳酸積累的酸性微環(huán)境。缺氧通過HIF-1α激活DCs的糖酵解，但過度的糖酵解導(dǎo)致乳酸大量分泌，降低細胞外pH值；酸性環(huán)境一方面直接抑制DCs的成熟和抗原呈遞功能，另一方面通過GPR81受體抑制cAMP信號通路，促進IL-10等抗炎因子分泌，形成“代謝抑制-免疫抑制”的惡性循環(huán)。3微環(huán)境因素：代謝穩(wěn)態(tài)的“外部調(diào)節(jié)器”3.3細胞因子與免疫細胞互作：代謝表型的“定向誘導(dǎo)”DCs的代謝狀態(tài)也受到細胞因素的調(diào)控：例如，GM-CSF可促進DCs的糖酵解和脂質(zhì)合成，增強其免疫激活功能；而IL-4、IL-10則可促進FAO和OXPHOS，誘導(dǎo)耐受型DCs分化。此外，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）可通過分泌IL-35、TGF-β，直接抑制DCs的mTOR信號和糖酵解；而巨噬細胞可通過分泌TNF-α、IL-1β，增強DCs的沃伯格效應(yīng)，形成“免疫細胞-代謝”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。三、樹突狀細胞代謝維持穩(wěn)態(tài)的新策略：靶向代謝通路與微環(huán)境的重塑基于對DCs代謝特征及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入理解，近年來多種靶向DCs代謝穩(wěn)態(tài)的新策略被提出，旨在通過調(diào)控代謝流向、改善微環(huán)境或聯(lián)合免疫治療，恢復(fù)DCs的正常免疫功能，為免疫相關(guān)疾病的治療提供新思路。1靶向糖酵解途徑：平衡“激活”與“耐受”的雙刃劍1.1抑制過度激活的糖酵解，逆轉(zhuǎn)DCs功能耗竭在腫瘤微環(huán)境中，DCs的糖酵解過度激活是其功能耗竭的關(guān)鍵機制。因此，選擇性抑制糖酵解關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運體，可恢復(fù)DCs的抗原呈遞能力。例如：-2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）：競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解途徑。研究顯示，2-DG處理可增強腫瘤浸潤DCs的MHC-I和CD86表達，促進CD8+T細胞活化，抑制腫瘤生長。-丙酮酸激酶M2（PKM2）激活劑：PKM2是糖酵解的“開關(guān)”，其低活性（二聚體形式）有利于生物合成，而高活性（四聚體形式）則促進丙酮酸進入TCA循環(huán)。小分子化合物TEPP-46可誘導(dǎo)PKM2四聚體化，增強糖酵解通量，同時減少乳酸積累，改善DCs的免疫功能。1靶向糖酵解途徑：平衡“激活”與“耐受”的雙刃劍1.2精準調(diào)控糖酵解水平，誘導(dǎo)耐受型DCs分化在某些自身免疫病中，DCs的過度活化導(dǎo)致病理免疫應(yīng)答，此時適度增強糖酵解可誘導(dǎo)耐受型DCs分化。例如，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，通過DCs特異性過表達GLUT1，增強其糖酵解，可促進IL-10分泌，誘導(dǎo)Treg分化，緩解疾病進展。這種“情境依賴性”提示，糖酵解的調(diào)控需根據(jù)疾病類型和DCs功能狀態(tài)進行精準干預(yù)。2調(diào)控脂代謝：促進脂肪酸氧化，增強免疫耐受與抗腫瘤免疫2.1激活CPT1A，增強FAO誘導(dǎo)耐受型DCs在自身免疫病和移植免疫中，促進DCs的FAO可誘導(dǎo)免疫耐受。例如，CPT1A激動劑（如perhexiline）可增強DCs的脂肪酸氧化，抑制mTOR信號和IL-12分泌，促進Treg分化，延長移植心臟的存活時間。此外，F(xiàn)AO增強的DCs可通過代謝產(chǎn)物（如酮體）激活Treg的MCT1受體，形成“DC-Treg”耐受軸。2調(diào)控脂代謝：促進脂肪酸氧化，增強免疫耐受與抗腫瘤免疫2.2抑制脂肪酸合成，恢復(fù)抗腫瘤DCs功能在腫瘤微環(huán)境中，DCs的脂質(zhì)合成過度是其功能抑制的重要原因。ACC抑制劑（如NDI-091143）或FAS抑制劑（如Orlistat）可阻斷脂質(zhì)合成，減少脂滴積累，促進DCs的抗原呈遞和IL-12分泌，增強CD8+T細胞的抗腫瘤活性。值得注意的是，脂質(zhì)合成的抑制需避免完全阻斷，以維持DCs的膜完整性——這提示“部分抑制”可能是更安全的策略。3.3線粒體功能調(diào)控：修復(fù)“能量工廠”，恢復(fù)DCs代謝與功能線粒體是DCsOXPHOS的核心場所，其功能異常（如線粒體膜電位下降、ROS過度產(chǎn)生、線粒體動力學(xué)失衡）可導(dǎo)致代謝穩(wěn)態(tài)破壞。因此，靶向線粒體功能成為DCs代謝調(diào)控的新方向：2調(diào)控脂代謝：促進脂肪酸氧化，增強免疫耐受與抗腫瘤免疫2.2抑制脂肪酸合成，恢復(fù)抗腫瘤DCs功能-線粒體自噬激活劑：如PINK1/Parkin通路激動劑（如UrolithinA），可清除受損線粒體，減少ROS產(chǎn)生，促進線粒體更新，恢復(fù)DCs的OXPHOS功能。在衰老DCs中，線粒體自噬功能下降，通過激活自噬可逆轉(zhuǎn)其“免疫衰老”表型。-線粒體抗氧化劑：如MitoTEMPO，靶向線粒體清除ROS，減輕氧化應(yīng)激對線粒體DNA和電子傳遞鏈的損傷，改善DCs的抗原呈遞能力。在膿癥模型中，MitoTEMPO處理可降低DCs的炎癥因子風(fēng)暴，提高小鼠存活率。4微環(huán)境重塑：打破“代謝抑制-免疫抑制”的惡性循環(huán)4.1改善腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)可用性-葡萄苷酶抑制劑：如阿卡波糖，可抑制腸道葡萄糖吸收，降低血糖水平，減少腫瘤微環(huán)境的葡萄糖競爭，恢復(fù)DCs的糖酵解和OXPHOS功能。-IDO抑制劑：如Epacadostat，可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)DCs的功能抑制，聯(lián)合PD-1抗體可增強抗腫瘤療效（盡管部分臨床試驗未達預(yù)期，但其機制仍具探索價值）。4微環(huán)境重塑：打破“代謝抑制-免疫抑制”的惡性循環(huán)4.2糾正缺氧與酸性微環(huán)境-缺氧誘導(dǎo)劑（HIF抑制劑）：如PX-478，可抑制HIF-1α表達，減少糖酵解和VEGF分泌，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，恢復(fù)DCs的免疫功能。-乳酸清除劑：如二氯乙酸（DCA）聯(lián)合碳酸氫鈉，可降低細胞外乳酸濃度，提高pH值，直接改善DCs的成熟和抗原呈遞能力。在黑色素瘤模型中，該策略可增強DCs的CD8+T細胞活化，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。5聯(lián)合免疫治療：代謝調(diào)控與免疫檢查點抑制的協(xié)同效應(yīng)免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）雖在腫瘤治療中取得突破，但響應(yīng)率有限，部分原因在于DCs功能不足。將代謝調(diào)控與免疫檢查點抑制聯(lián)合，可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)：-FAO激活劑+抗CTLA-4：如CPT1A激動劑聯(lián)合抗CTLA-4抗體，可誘導(dǎo)耐受型DCs分化，減少Treg抑制，增強抗腫瘤免疫。-糖酵解抑制劑+抗PD-1：如2-