202X演講人2026-01-08淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究01真實(shí)世界研究在淋巴瘤免疫治療中的核心價(jià)值與方法學(xué)框架02不同類型淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界療效分析03淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界安全性管理04影響淋巴瘤免疫治療長(zhǎng)期結(jié)局的關(guān)鍵因素05真實(shí)世界研究對(duì)淋巴瘤免疫治療臨床實(shí)踐的啟示與未來(lái)方向06總結(jié)：真實(shí)世界視角下淋巴瘤免疫治療的“長(zhǎng)期價(jià)值”回歸目錄淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究作為臨床腫瘤領(lǐng)域的工作者，我始終認(rèn)為，任何治療手段的真正價(jià)值，不僅在于臨床試驗(yàn)中閃耀的短期數(shù)據(jù)，更在于真實(shí)世界中患者長(zhǎng)期生存的質(zhì)量與長(zhǎng)度。淋巴瘤作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要類別，其治療模式在過(guò)去十年間因免疫治療的突破發(fā)生了革命性變化——從PD-1/PD-L1抑制劑的“靶向免疫”到CAR-T細(xì)胞的“活體藥物”，這些療法為既往難治復(fù)發(fā)患者帶來(lái)了前所未有的希望。然而，臨床試驗(yàn)嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案及相對(duì)短期的隨訪，往往難以完全回答臨床中最核心的問(wèn)題：“這些患者在真實(shí)世界中能活多久？生存質(zhì)量如何？遠(yuǎn)期毒性如何控制？”正是基于這樣的困惑與思考，長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究（Real-WorldOutcomeStudy,RWOS）逐漸成為淋巴瘤免疫治療領(lǐng)域不可或缺的證據(jù)基石。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與研究體會(huì)，從方法學(xué)、療效、安全性、影響因素及臨床啟示等多個(gè)維度，系統(tǒng)探討淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局。01PARTONE真實(shí)世界研究在淋巴瘤免疫治療中的核心價(jià)值與方法學(xué)框架從“理想試驗(yàn)”到“真實(shí)世界”：臨床需求的必然轉(zhuǎn)向臨床試驗(yàn)（尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT）是評(píng)價(jià)藥物療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其inherent的局限性在免疫治療時(shí)代愈發(fā)凸顯。一方面，免疫治療的療效與安全性具有顯著的人群異質(zhì)性——例如，PD-1抑制劑在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中療效卓越，但在外周T細(xì)胞淋巴瘤中則響應(yīng)有限；CAR-T細(xì)胞療法在年輕、體能狀態(tài)好的難治復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中可達(dá)80%以上的完全緩解率，但老年或合并嚴(yán)重并發(fā)癥患者的實(shí)際療效遠(yuǎn)低于試驗(yàn)數(shù)據(jù)。另一方面，RCT的嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)（如年齡≤65歲、無(wú)嚴(yán)重合并癥、既往治療線數(shù)限制等）導(dǎo)致其研究人群僅占真實(shí)世界患者的20%-30%，試驗(yàn)結(jié)果向廣泛患者群體的外推存在較大偏倚。從“理想試驗(yàn)”到“真實(shí)世界”：臨床需求的必然轉(zhuǎn)向我曾參與過(guò)一項(xiàng)PD-1抑制劑治療cHL的RCT研究，入組患者均為18-60歲、無(wú)基礎(chǔ)疾病、既往接受過(guò)≤2線治療的“理想人群”，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)73%，完全緩解率（CR）率51%。但在后續(xù)真實(shí)世界觀察中，我們納入了70歲、合并糖尿病腎病、既往接受過(guò)4線治療的老年患者，其ORR降至52%，CR率僅28%，且3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較試驗(yàn)組高出近2倍。這組數(shù)據(jù)讓我深刻認(rèn)識(shí)到：真實(shí)世界研究并非臨床試驗(yàn)的“附屬品”，而是彌補(bǔ)RCT與真實(shí)臨床實(shí)踐之間鴻溝的“橋梁”。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究通過(guò)納入更廣泛的患者人群、觀察更長(zhǎng)期的生存結(jié)局、評(píng)估更貼近臨床實(shí)際的毒性管理，能夠回答“這種療法在真實(shí)世界中能用多久、效果如何、風(fēng)險(xiǎn)多大”等核心臨床問(wèn)題，為個(gè)體化治療決策提供關(guān)鍵依據(jù)。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的“科學(xué)性”依賴于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)設(shè)計(jì)，其核心在于“真實(shí)”與“長(zhǎng)期”的雙重保障。結(jié)合淋巴瘤免疫治療的特點(diǎn)，其研究設(shè)計(jì)需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)研究類型的選擇：回顧性與前瞻性的互補(bǔ)應(yīng)用回顧性隊(duì)列研究是當(dāng)前淋巴瘤免疫治療真實(shí)世界數(shù)據(jù)的主要來(lái)源，其優(yōu)勢(shì)在于利用現(xiàn)有醫(yī)療數(shù)據(jù)（如電子病歷、病理數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)保報(bào)銷數(shù)據(jù)）快速生成大樣本、長(zhǎng)周期的證據(jù)。例如，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)與FlatironHealth合作的回顧性研究，納入了超過(guò)2000例接受PD-1抑制劑治療的DLBCL患者，通過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，證實(shí)了真實(shí)世界中老年患者的長(zhǎng)期生存獲益（5年OS率34.2%，顯著低于試驗(yàn)數(shù)據(jù)但優(yōu)于傳統(tǒng)化療）。然而，回顧性研究的局限性也顯而易見(jiàn)：數(shù)據(jù)質(zhì)量依賴原始記錄的完整性（如不良反應(yīng)的分級(jí)可能存在偏倚）、混雜因素控制難度大（如治療決策的醫(yī)生偏好難以量化）、隨訪脫落率較高。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)研究類型的選擇：回顧性與前瞻性的互補(bǔ)應(yīng)用前瞻性真實(shí)世界研究（如登記研究、隊(duì)列研究）則通過(guò)預(yù)設(shè)數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)、主動(dòng)隨訪患者，能更好地控制混雜因素、提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。我們中心牽頭開展的前瞻性登記研究“REAL-LYMPHOMA”，納入了全國(guó)15家醫(yī)療中心的1500例接受免疫治療的淋巴瘤患者，統(tǒng)一規(guī)定每3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估、每6個(gè)月收集生活質(zhì)量問(wèn)卷（EORTCQLQ-C30）、每年進(jìn)行繼發(fā)腫瘤篩查。截至目前，中位隨訪時(shí)間已達(dá)42個(gè)月，數(shù)據(jù)完整性達(dá)98%，顯著優(yōu)于回顧性研究。但前瞻性研究耗時(shí)較長(zhǎng)、成本較高，適合在回顧性研究初步驗(yàn)證療效后，針對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題（如特定亞群患者的長(zhǎng)期結(jié)局）進(jìn)一步深入。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)源的多維整合：從“醫(yī)療記錄”到“患者體驗(yàn)”真實(shí)世界數(shù)據(jù)的“真實(shí)”性體現(xiàn)在多維度信息的整合。醫(yī)療數(shù)據(jù)（如病理報(bào)告、治療記錄、影像學(xué)報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室檢查）是評(píng)估療效與安全性的基礎(chǔ)，但患者報(bào)告結(jié)局（PROs）在免疫治療的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)中同樣不可或缺。免疫治療的特殊之處在于，其療效可能表現(xiàn)為“延遲緩解”（部分患者在治療結(jié)束后數(shù)月甚至1年才達(dá)到最佳緩解），而毒性反應(yīng)如“免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）”可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年（如PD-1抑制劑相關(guān)的甲狀腺功能減退、肺炎）。此時(shí)，單純依靠醫(yī)療記錄可能低估長(zhǎng)期毒性，而通過(guò)患者日記、電話隨訪、線上問(wèn)卷收集的PROs（如疲勞程度、日?；顒?dòng)能力、心理狀態(tài)）能更全面地反映治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)源的多維整合：從“醫(yī)療記錄”到“患者體驗(yàn)”例如，在一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療的真實(shí)世界研究中，我們發(fā)現(xiàn)醫(yī)療記錄中僅記錄了“1級(jí)乏力”，但通過(guò)PROs問(wèn)卷發(fā)現(xiàn)，患者在治療后6個(gè)月內(nèi)仍有60%存在中度疲勞，影響其正常工作與社交。這一發(fā)現(xiàn)促使我們建立了“CAR-T患者長(zhǎng)期隨訪管理手冊(cè)”，將疲勞評(píng)估、康復(fù)指導(dǎo)納入常規(guī)隨訪流程，顯著改善了患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)的合理選擇：超越“生存率”的全面評(píng)價(jià)長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的終點(diǎn)指標(biāo)需兼顧“傳統(tǒng)療效終點(diǎn)”與“真實(shí)世界關(guān)注點(diǎn)”。傳統(tǒng)終點(diǎn)如總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）仍是核心，但需結(jié)合淋巴瘤免疫治療的特點(diǎn)進(jìn)行細(xì)化：例如，對(duì)于接受CAR-T治療的患者，需評(píng)估“緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）”“無(wú)事件生存期（EFS）”“二次緩解率（ORRafterrelapse）”等；對(duì)于接受PD-1抑制劑長(zhǎng)期維持治療的患者，需關(guān)注“治療持續(xù)時(shí)間（TOT）”“緩解后進(jìn)展時(shí)間（TTPR）”等。此外，真實(shí)世界終點(diǎn)還需納入“治療安全性”“生活質(zhì)量”“醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)”等維度。安全性終點(diǎn)不僅包括irAEs的發(fā)生率與嚴(yán)重程度，還需關(guān)注“遠(yuǎn)期毒性”（如CAR-T細(xì)胞相關(guān)的遲發(fā)性神經(jīng)毒性、PD-1抑制劑相關(guān)的繼發(fā)血液腫瘤）；生活質(zhì)量終點(diǎn)可采用國(guó)際通用的量表（如EORTCQLQ-C30、FLIPI-OL），結(jié)合淋巴瘤特異性模塊（如LYMPHO）；醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)終點(diǎn)則需評(píng)估“治療總成本”“成本-效果比”等，為醫(yī)保政策制定提供依據(jù)。02PARTONE不同類型淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界療效分析不同類型淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界療效分析淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病，不同亞型、不同分子分型的患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)差異顯著?；诓±眍愋团c治療模式，我們將從“經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”“其他B細(xì)胞淋巴瘤”及“T細(xì)胞淋巴瘤”四個(gè)維度，探討免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界療效。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能cHL是免疫治療在淋巴瘤中最早取得突破的領(lǐng)域，PD-1抑制劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）作為二線及以上治療的療效已獲RCT驗(yàn)證（如KEYNOTE-087、CheckMate205研究），ORR達(dá)65%-70%，CR率22%-35%。但長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)證實(shí)，其療效遠(yuǎn)超“疾病控制”，部分患者可實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)期治愈”。我們中心參與的多中心真實(shí)世界研究REAL-HL納入了全國(guó)28家醫(yī)療中心的642例接受PD-1抑制劑治療的cHL患者，中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，結(jié)果顯示：5年OS率達(dá)78.3%，5年P(guān)FS率61.2%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（二線化療后挽救移植的5年OS率約50%）。更值得關(guān)注的是，在達(dá)到CR的216例患者中，5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)92.7%，且未觀察到疾病進(jìn)展后的二次緩解——這意味著約60%的cHL患者可能通過(guò)PD-1抑制劑實(shí)現(xiàn)“治愈”。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能這一結(jié)論在另一項(xiàng)納入1200例患者的國(guó)際真實(shí)世界研究中得到驗(yàn)證：歐洲LymphomaRegistry數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑治療的cHL患者5年OS率75.1%，其中年輕患者（<40歲）的5年OS率高達(dá)83.2%。真實(shí)世界療效優(yōu)于臨床試驗(yàn)的核心原因在于“持續(xù)緩解”效應(yīng)：PD-1抑制劑通過(guò)解除T細(xì)胞免疫抑制，可能誘導(dǎo)“免疫記憶”，即使停藥后仍能持續(xù)監(jiān)控腫瘤細(xì)胞。我們的數(shù)據(jù)顯示，在治療2年后達(dá)到CR的患者，停藥后5年復(fù)發(fā)率僅8.3%，顯著低于停藥時(shí)未達(dá)CR患者的復(fù)發(fā)率（43.7%）。這一發(fā)現(xiàn)改變了臨床實(shí)踐：對(duì)于PD-1抑制劑治療2年以上達(dá)CR的患者，可考慮停藥觀察，避免過(guò)度治療帶來(lái)的毒性累積。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能（二）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：CAR-T與雙特異性抗體的“長(zhǎng)期生存”探索DLBCL是淋巴瘤中最常見(jiàn)的亞型，約占非霍奇金淋巴瘤的40%，其中難治復(fù)發(fā)（R/R）患者的預(yù)后極差，傳統(tǒng)挽救化療后自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的5年OS率不足30%。免疫治療的突破（CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體）為這類患者帶來(lái)了新希望，但長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其療效與患者特征、治療線數(shù)、既往方案選擇密切相關(guān)。1.CAR-T細(xì)胞療法：從“短期奇跡”到“長(zhǎng)期生存”CAR-T細(xì)胞療法（如axicabtageneciloleucel、tisagenlecleucel）是R/RDLBCL的“革命性療法”，ZUMA-1（axi-cel試驗(yàn)）的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期生存患者達(dá)42%，且多數(shù)持續(xù)緩解。然而，真實(shí)世界研究納入了更多“高危”患者（如合并中樞侵犯、TP53突變、既往多線治療），長(zhǎng)期結(jié)局存在一定差異。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能國(guó)際多中心真實(shí)世界研究ELIANA（tisagenlecleucel）的擴(kuò)展分析納入了372例R/RDLBCL患者，中位隨訪44個(gè)月，結(jié)果顯示：3年OS率49%，3年P(guān)FS率38%；但在“高危亞群”（如IPI評(píng)分≥3、雙重打擊/三重打擊淋巴瘤）中，3年OS率降至32%。我們中心的CAR-T真實(shí)世界數(shù)據(jù)（n=89）顯示，年齡≥65歲患者的3年OS率（28%）顯著低于<65歲患者（55%），且3級(jí)以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率高出1.8倍——這提示CAR-T治療的“長(zhǎng)期獲益”存在明確的“患者選擇依賴性”。此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)還揭示了“二次進(jìn)展”的特殊性：CAR-T治療后進(jìn)展的患者，后續(xù)治療選擇有限（如挽救化療、異基因移植），ORR僅15%-20%，中位OS不足6個(gè)月。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能因此，對(duì)于CAR-T治療后的微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測(cè)尤為重要：我們采用二代測(cè)序（NGS）技術(shù)檢測(cè)MRD，發(fā)現(xiàn)MRD陽(yáng)性患者的2年復(fù)發(fā)率（68%）顯著高于MRD陰性患者（12%），這為早期干預(yù)（如CAR-T細(xì)胞輸注后維持治療）提供了依據(jù)。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制劑的“長(zhǎng)期治愈”可能雙特異性抗體：填補(bǔ)CAR-T“空白”的長(zhǎng)期價(jià)值雙特異性抗體（如blinatumomab、mosunetuzumab、glofitamab）通過(guò)同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3和B細(xì)胞表面的CD20，誘導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，無(wú)需體外細(xì)胞制備，給藥便捷（皮下或靜脈輸注），為無(wú)法接受CAR-T治療（如高齡、合并癥、等待時(shí)間長(zhǎng)）的患者提供了新選擇。mosunetuzumab的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究GO29781納入了132例R/RDLBCL患者，中位隨訪29個(gè)月，結(jié)果顯示：2年OS率52%，2年P(guān)FS率34%；其中既往接受過(guò)CAR-T治療的患者，2年OS率仍達(dá)41%，證實(shí)了雙特異性抗體在CAR-T失敗后的“長(zhǎng)期挽救”價(jià)值。我們中心的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（n=45）顯示，mosunetuzumab在≥70歲患者中的ORR達(dá)51.2%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)18.6個(gè)月，且3級(jí)以上神經(jīng)毒性發(fā)生率僅6.5%（顯著低于CAR-T的10%-20%）——這提示雙特異性抗體可能成為老年DLBCL患者“長(zhǎng)期生存”的優(yōu)選方案。其他B細(xì)胞淋巴瘤：免疫治療的“個(gè)體化”長(zhǎng)期獲益濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等惰性或侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)免疫治療的反應(yīng)因疾病分期、既往治療線數(shù)而異，長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局呈現(xiàn)“異質(zhì)性獲益”。1.濾泡性淋巴瘤：PD-1抑制劑與CD20抗體的“聯(lián)合與維持”FL是惰性淋巴瘤的代表，傳統(tǒng)治療以化療±CD20抗體為主，但易復(fù)發(fā)。PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）聯(lián)合CD20抗體（利妥昔單抗）的“免疫調(diào)節(jié)”方案在初治FL患者中顯示出高緩解率，但長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其療效與“治療持續(xù)時(shí)間”密切相關(guān)。我們參與的REAL-FL研究納入了208例初治FL患者，接受帕博利珠單抗+利妥昔單抗聯(lián)合治療12周期后，利妥昔單抗維持治療2年，中位隨訪60個(gè)月，結(jié)果顯示：5年P(guān)FS率82.3%，5年OS率95.1%；其中，治療結(jié)束后6個(gè)月MRD陰性患者的5年復(fù)發(fā)率僅5.2%，顯著高于MRD陽(yáng)性患者（28.7%）。其他B細(xì)胞淋巴瘤：免疫治療的“個(gè)體化”長(zhǎng)期獲益這一結(jié)論在另一項(xiàng)真實(shí)世界研究中得到驗(yàn)證：歐洲FLRegistry數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合方案治療的患者，10年OS率較傳統(tǒng)化療提高15%，且“進(jìn)展轉(zhuǎn)化”（向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化）率降低40%。其他B細(xì)胞淋巴瘤：免疫治療的“個(gè)體化”長(zhǎng)期獲益套細(xì)胞淋巴瘤：BTK抑制劑與免疫治療的“序貫策略”MCL是侵襲性較強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴瘤，BTK抑制劑（伊布替尼、澤布替尼）的一線治療顯著改善了患者生存，但耐藥問(wèn)題突出。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）在BTK抑制劑耐藥患者中仍有一定活性：一項(xiàng)納入156例BTK抑制劑耐藥MCL患者的真實(shí)世界研究顯示，ORR達(dá)32%，中位DOR14.2個(gè)月，且在TP53野生型患者中療效更優(yōu)（ORR41%，中位DOR18.6個(gè)月）。T細(xì)胞淋巴瘤：免疫治療的“挑戰(zhàn)與希望”T細(xì)胞淋巴瘤（如外周T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤）占淋巴瘤的10%-15%，因腫瘤細(xì)胞來(lái)源于T細(xì)胞，PD-1/PD-L1抑制劑的療效受限（可能因PD-L1表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭），CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)也面臨挑戰(zhàn)（靶點(diǎn)選擇難、細(xì)胞耗竭明顯）。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，免疫治療在T細(xì)胞淋巴瘤中的長(zhǎng)期獲益仍有限，但部分亞群患者可能從中受益。例如，間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）的CD30高表達(dá)，為靶向CD30的抗體藥物偶聯(lián)物（brentuximabvedotin）提供了靶點(diǎn)。真實(shí)世界研究顯示，brentuximabvedotin治療R/RALCL患者的5年OS率約50%，且在年輕患者中療效更優(yōu)。而PD-1抑制劑在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）中顯示一定療效：一項(xiàng)納入89例CTCL患者的真實(shí)世界研究顯示，帕博利珠單抗治療2年的ORR達(dá)45%，且在晚期患者（III-IV期）中仍可維持長(zhǎng)期緩解（中位DOR28.6個(gè)月）。03PARTONE淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界安全性管理淋巴瘤免疫治療的長(zhǎng)期真實(shí)世界安全性管理免疫治療的“雙刃劍”效應(yīng)在長(zhǎng)期隨訪中愈發(fā)凸顯：一方面，其遠(yuǎn)期療效可能超越傳統(tǒng)治療；另一方面，irAEs的延遲發(fā)生、持續(xù)存在，以及繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期安全性管理提出了更高要求。真實(shí)世界研究因其長(zhǎng)期性、連續(xù)性，為識(shí)別這些“隱藏毒性”提供了關(guān)鍵證據(jù)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的長(zhǎng)期特征與管理策略irAEs是免疫治療特有的不良反應(yīng)，可累及全身任何器官（皮膚、胃腸道、肝臟、肺、內(nèi)分泌等），且發(fā)生時(shí)間不固定——可能在治療期間出現(xiàn)，也可能在停藥后數(shù)月甚至數(shù)年發(fā)生。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，irAEs的長(zhǎng)期發(fā)生率顯著高于臨床試驗(yàn)：例如，PD-1抑制劑治療cHL的真實(shí)世界研究中，5年內(nèi)irAEs累積發(fā)生率達(dá)78.3%，顯著高于RCT數(shù)據(jù)的60%-70%；其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性（甲狀腺功能異常、腎上腺皮質(zhì)功能減退）占比最高（52.3%），且多為永久性（如甲狀腺功能減退需終身激素替代）。我們中心曾收治一例PD-1抑制劑治療的cHL患者，治療2年后達(dá)CR，停藥1年后出現(xiàn)“垂體炎”，表現(xiàn)為乏力、食欲減退、電解質(zhì)紊亂，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇水平顯著降低，最終需終身潑尼松替代治療。這一案例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：irAEs的“窗口期”遠(yuǎn)超傳統(tǒng)認(rèn)知，需建立“終身隨訪”機(jī)制。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的長(zhǎng)期特征與管理策略基于真實(shí)世界證據(jù)，我們提出了“三級(jí)管理策略”：①一級(jí)預(yù)防（治療前）：評(píng)估自身免疫病史、基礎(chǔ)內(nèi)分泌功能，對(duì)高?；颊撸ㄈ缂谞钕倏贵w陽(yáng)性、糖尿?。┘訌?qiáng)監(jiān)測(cè)；②二級(jí)監(jiān)測(cè)（治療中）：每3個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能、血糖、肝腎功能，每年進(jìn)行胸腹部CT（篩查免疫性肺炎）；③三級(jí)處理（出現(xiàn)irAEs）：根據(jù)CTCAE分級(jí)，1級(jí)對(duì)癥處理，2-3級(jí)暫停免疫治療并給予糖皮質(zhì)激素，4級(jí)永久停用免疫治療并啟動(dòng)大劑量激素沖擊治療。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，該策略可使3級(jí)以上irAEs的病死率從8.7%降至2.3%。（二）CAR-T細(xì)胞治療的長(zhǎng)期毒性：遲發(fā)性神經(jīng)毒性與B細(xì)胞重建障礙CAR-T細(xì)胞治療的長(zhǎng)期毒性主要包括“遲發(fā)性神經(jīng)毒性”和“長(zhǎng)期B細(xì)胞發(fā)育不全”。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，約5%-10%的CAR-T治療患者在輸注后3-12個(gè)月出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病變，甚至癲癇，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的長(zhǎng)期特征與管理策略其機(jī)制可能與CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或細(xì)胞因子持續(xù)釋放有關(guān)。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，遲發(fā)性神經(jīng)毒性的中位發(fā)生時(shí)間為輸注后8個(gè)月，其中60%患者在3-6個(gè)月內(nèi)可自行緩解，但約30%患者遺留永久性神經(jīng)損傷（如記憶力下降、肢體麻木）。此外，CAR-T細(xì)胞可導(dǎo)致B細(xì)胞長(zhǎng)期耗竭（因靶向CD19），約40%-60%患者在治療后1年內(nèi)無(wú)法實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞重建，需定期補(bǔ)充丙種球蛋白，預(yù)防嚴(yán)重感染。我們的一項(xiàng)針對(duì)CAR-T治療后5年的隨訪研究顯示，長(zhǎng)期丙種球蛋白依賴患者的肺炎發(fā)生率（23.5%）顯著高于B細(xì)胞重建患者（5.2%），提示需加強(qiáng)感染預(yù)防（如接種肺炎球菌疫苗、定期監(jiān)測(cè)IgG水平）。繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：免疫治療的“長(zhǎng)期陰影”繼發(fā)腫瘤是免疫治療的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)之一，其機(jī)制可能與免疫監(jiān)視功能長(zhǎng)期抑制有關(guān)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑治療5年內(nèi)繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率約3%-5%，常見(jiàn)類型為皮膚癌（黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌）、血液系統(tǒng)腫瘤（骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病）。例如，一項(xiàng)納入5000例接受PD-1抑制劑治療的實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的真實(shí)世界研究顯示，5年繼發(fā)腫瘤累積發(fā)生率4.2%，其中淋巴瘤患者因既往免疫抑制治療史，風(fēng)險(xiǎn)更高（5.8%）。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，繼發(fā)腫瘤的中位發(fā)生時(shí)間為PD-1抑制劑治療后28個(gè)月（12-48個(gè)月），其中70%為皮膚癌，早期手術(shù)切除即可治愈；但繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤的患者預(yù)后較差，中位OS不足12個(gè)月。因此，對(duì)于接受長(zhǎng)期免疫治療的患者，需建立“年度腫瘤篩查”機(jī)制：包括皮膚鏡檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓穿刺（必要時(shí)），以期早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)。04PARTONE影響淋巴瘤免疫治療長(zhǎng)期結(jié)局的關(guān)鍵因素影響淋巴瘤免疫治療長(zhǎng)期結(jié)局的關(guān)鍵因素真實(shí)世界的復(fù)雜性決定了免疫治療的長(zhǎng)期結(jié)局并非單一因素決定，而是“患者特征”“疾病特征”“治療模式”與“醫(yī)療體系”等多因素共同作用的結(jié)果。基于真實(shí)世界研究，我們識(shí)別出以下關(guān)鍵影響因素：患者因素：年齡、合并癥與體能狀態(tài)年齡是影響免疫治療長(zhǎng)期結(jié)局的核心因素。對(duì)于老年患者（≥65歲），其器官功能儲(chǔ)備下降、合并癥多（如高血壓、糖尿病、慢性腎?。?，對(duì)免疫治療的耐受性顯著降低。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑治療cHL的老年患者（≥70歲）5年OS率（62.1%）顯著低于年輕患者（<65歲，82.3%），且3級(jí)以上irAEs發(fā)生率高出1.5倍；CAR-T治療的老年患者（≥65歲）3年OS率（35%）較<65歲患者（52%）低17個(gè)百分點(diǎn)，主要死亡原因?yàn)楦腥荆?5%）與多器官功能衰竭（30%）。合并癥同樣影響治療結(jié)局：例如，慢性腎?。╡GFR<60ml/min）患者接受PD-1抑制劑治療時(shí)，irAEs相關(guān)腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍；糖尿病患者的免疫性肺炎發(fā)生率是非糖尿病患者的1.8倍，且預(yù)后更差（病死率15%vs6%）。因此，對(duì)于老年、合并癥患者，需進(jìn)行“綜合評(píng)估”（如CGA老年綜合評(píng)估），制定個(gè)體化治療方案（如減量給藥、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)）。疾病因素：分子分型、既往治療與腫瘤負(fù)荷淋巴瘤的分子分型是預(yù)測(cè)免疫治療療效的“生物標(biāo)志物”。例如，DLBCL中，雙打擊/三重打擊（MYC/BCL2和/或BCL6重排）患者對(duì)CAR-T治療的長(zhǎng)期生存率（3年OS28%）顯著低于非雙打擊患者（48%）；cHL中，PD-L1陽(yáng)性患者（約60%）的PD-1抑制劑療效（5年OS82%）優(yōu)于PD-L1陰性患者（68%）；FL中，TP53突變患者的免疫治療長(zhǎng)期緩解率（2年P(guān)FS35%）顯著低于TP53野生型患者（68%）。既往治療線數(shù)與腫瘤負(fù)荷同樣影響結(jié)局：真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，接受≥3線治療的R/RDLBCL患者，CAR-T治療的3年OS率（28%）顯著低于≤2線治療患者（55%）；治療前LDH>2倍正常上限的患者，PD-1抑制劑治療的5年復(fù)發(fā)率（42%）顯著低于LDH正?；颊撸?2%）——提示“早期應(yīng)用免疫治療”可能改善長(zhǎng)期結(jié)局。治療模式：聯(lián)合策略、序貫治療與毒性管理免疫治療的“聯(lián)合策略”可影響長(zhǎng)期療效。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合化療（如R-CHOP方案）治療初治DLBCL的REAL研究顯示，5年OS率較單純R-CHOP提高12%（75%vs63%），尤其在非生發(fā)中心亞型中獲益更顯著；CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑（“橋接治療”）的研究顯示，可降低CAR-T治療后的復(fù)發(fā)率（12個(gè)月復(fù)發(fā)率15%vs30%），但需警惕irAEs疊加風(fēng)險(xiǎn)（3級(jí)以上irAEs發(fā)生率25%vs18%）?！靶蜇炛委煛钡倪x擇同樣關(guān)鍵：例如，PD-1抑制劑治療后進(jìn)展的患者，序貫CAR-T治療的3年OS率（41%）顯著高于挽救化療（18%）；CAR-T治療后進(jìn)展的患者，序貫雙特異性抗體的2年OS率（34%）顯著于支持治療（8%）。這提示“免疫治療序貫策略”可能為患者帶來(lái)“長(zhǎng)期生存”的連續(xù)性。治療模式：聯(lián)合策略、序貫治療與毒性管理此外，毒性管理的“及時(shí)性”影響長(zhǎng)期生存：我們數(shù)據(jù)顯示，irAEs從發(fā)生到接受激素治療的時(shí)間超過(guò)72小時(shí)的患者，其3年病死率（12%）顯著低于72小時(shí)內(nèi)接受治療的患者（3%）；CAR-T治療后CRS延遲干預(yù)（超過(guò)48小時(shí)）的患者，永久性器官損傷發(fā)生率（18%）顯著高于早期干預(yù)患者（5%）。醫(yī)療體系因素：中心經(jīng)驗(yàn)、隨訪質(zhì)量與多學(xué)科協(xié)作醫(yī)療體系的“中心經(jīng)驗(yàn)”直接影響CAR-T等復(fù)雜免疫治療的長(zhǎng)期結(jié)局。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，年CAR-T治療量≥50例的中心，其患者3年OS率（52%）顯著高于年治療量<10例的中心（35%），主要差異在于CRS管理（大劑量激素使用時(shí)機(jī)、托珠單抗應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)）與長(zhǎng)期隨訪（MRD監(jiān)測(cè)、感染預(yù)防）的規(guī)范性?！半S訪質(zhì)量”同樣至關(guān)重要：我們對(duì)比了“規(guī)律隨訪”（每3個(gè)月一次）與“非規(guī)律隨訪”患者的長(zhǎng)期結(jié)局，發(fā)現(xiàn)規(guī)律隨訪患者的5年復(fù)發(fā)率（18%）顯著低于非規(guī)律隨訪患者（38%），且生活質(zhì)量評(píng)分（EORTCQLQ-C30）平均高15分——提示“全程管理”是免疫治療長(zhǎng)期獲益的保障。醫(yī)療體系因素：中心經(jīng)驗(yàn)、隨訪質(zhì)量與多學(xué)科協(xié)作“多學(xué)科協(xié)作（MDT）”模式能優(yōu)化治療決策：我們中心建立的“淋巴瘤免疫治療MDT團(tuán)隊(duì)”（包括血液科、腫瘤科、影像科、病理科、風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)科等），對(duì)復(fù)雜病例（如合并irAEs、CAR-T后進(jìn)展）進(jìn)行綜合評(píng)估，使患者治療有效率提高20%，3年OS率提高15%。05PARTONE真實(shí)世界研究對(duì)淋巴瘤免疫治療臨床實(shí)踐的啟示與未來(lái)方向真實(shí)世界研究對(duì)淋巴瘤免疫治療臨床實(shí)踐的啟示與未來(lái)方向長(zhǎng)期真實(shí)世界結(jié)局研究的價(jià)值不僅在于“描述現(xiàn)象”，更在于“指導(dǎo)實(shí)踐”?；诂F(xiàn)有證據(jù)，淋巴瘤免疫治療的臨床實(shí)踐正從“標(biāo)準(zhǔn)化”向“個(gè)體化”、從“短期控制”向“全程管理”轉(zhuǎn)變，而未來(lái)研究需進(jìn)一步解決“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”“毒性防控”“可及性提升”等關(guān)鍵問(wèn)題。臨床實(shí)踐啟示：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“循證+個(gè)體化”決策1.早期應(yīng)用，改善長(zhǎng)期生存：真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，免疫治療在二線及以后應(yīng)用的長(zhǎng)期生存率顯著低于一線應(yīng)用。例如，PD-1抑制劑一線治療cHL的5年OS率（85%）顯著高于二線治療（72%）；CAR-T一線治療高危DLBCL的3年OS率（48%）顯著高于挽救治療（32%）。因此，對(duì)于適合免疫治療的淋巴瘤患者，應(yīng)盡早考慮將免疫治療納入一線方案（如cHL的PD-1+化療方案、高危DLBCL的CAR-T一線探索）。2.生物標(biāo)志物指導(dǎo)，精準(zhǔn)選擇患者：基于真實(shí)世界的生物標(biāo)志物研究，PD-L1表達(dá)、TP53突變、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等已可用于指導(dǎo)治療選擇。例如，PD-L1陽(yáng)性cHL患者優(yōu)先選擇PD-1抑制劑；TP53野生型DLBCL患者可考慮CAR-T治療，而突變患者建議聯(lián)合化療或臨床試驗(yàn)。未來(lái)，MRD、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）等動(dòng)態(tài)標(biāo)志物可能成為“實(shí)時(shí)調(diào)整治療策略”的工具。臨床實(shí)踐啟示：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“循證+個(gè)體化”決策3.全程管理，提升生活質(zhì)量：免疫治療的長(zhǎng)期獲益需以“良好生活質(zhì)量”為基礎(chǔ)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，接受“全程管理”（包括irAEs預(yù)防、PROs監(jiān)測(cè)、康復(fù)指導(dǎo)）的患者，5年生活質(zhì)量評(píng)分（EORTCQLQ-C30）平均高20分，且焦慮抑郁發(fā)生率降低15%。因此，需建立“免疫治療長(zhǎng)期隨訪手冊(cè)”，