濾泡性淋巴瘤PI3K抑制劑序洽免疫演講人2026-01-08

CONTENTS濾泡性淋巴瘤的臨床挑戰(zhàn)與治療需求PI3K抑制劑的機(jī)制與在FL中的臨床應(yīng)用免疫治療在FL中的進(jìn)展與挑戰(zhàn)PI3K抑制劑序貫免疫治療的策略與臨床證據(jù)挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄

濾泡性淋巴瘤PI3K抑制劑序貫免疫治療01ONE濾泡性淋巴瘤的臨床挑戰(zhàn)與治療需求

1濾泡性淋巴瘤的疾病特征與生物學(xué)行為濾泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma,FL）是起源于濾泡中心B細(xì)胞的惰性非霍奇金淋巴瘤，占所有NHL的20%-30%，在西方國家發(fā)病率更高。其典型特征為t(14;18)(q32;q21)易位，導(dǎo)致BCL-2基因過度表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。FL好發(fā)于中老年人，中位診斷年齡約65歲，男女比例約1:1。臨床上，F(xiàn)L常表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大或結(jié)外受累（如骨髓、胃腸道），部分患者可出現(xiàn)B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）。FL的自然病程呈惰性但反復(fù)復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)治療以化療聯(lián)合抗CD20單抗（如利妥昔單抗）為核心，雖可誘導(dǎo)緩解，但幾乎不可避免地出現(xiàn)耐藥。隨著疾病進(jìn)展，F(xiàn)L可轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤（如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤），預(yù)后顯著惡化。這一生物學(xué)特性使得FL的治療目標(biāo)從“追求治愈”逐漸轉(zhuǎn)向“長期控制與生活質(zhì)量改善”，而如何克服耐藥、延長緩解期成為臨床實踐的核心挑戰(zhàn)。

2現(xiàn)有治療模式的局限性傳統(tǒng)以R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）為代表的化療方案在初治FL患者中可達(dá)到70%-80%的總緩解率（ORR），但中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅3-5年，且60%-70%的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。后續(xù)挽救化療（如R-DHAP、R-ICE）或自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）雖可進(jìn)一步緩解，但高齡、合并癥患者耐受性差，且長期生存獲益有限。靶向治療時代，CD20單抗維持治療（如利妥昔單抗）可延長PFS至4-7年，但部分患者仍面臨耐藥。PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑（如維奈克拉）等靶向藥物雖為FL提供了新選擇，但單藥治療的中位PFS多在1-2年，耐藥機(jī)制復(fù)雜（如PI3K通路突變、微環(huán)境適應(yīng)性改變等）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）在部分FL患者中顯示出療效，但總體緩解率不足30%，且存在“假性進(jìn)展”、免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）等問題。

3序貫治療策略的提出：從“單藥突破”到“協(xié)同增效”面對FL治療的“復(fù)發(fā)-治療-再復(fù)發(fā)”循環(huán)，單一治療手段難以滿足長期疾病控制需求。PI3K抑制劑通過阻斷PI3Kδ信號通路，抑制B細(xì)胞增殖、存活及腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫抑制細(xì)胞的活性，可有效減少腫瘤負(fù)荷；而免疫治療通過激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，清除殘留病灶?；趦烧叩淖饔脵C(jī)制互補(bǔ)性，“序貫治療”策略應(yīng)運(yùn)而生——即在PI3K抑制劑控制腫瘤負(fù)荷、調(diào)節(jié)TME后，序貫免疫治療以鞏固療效、延緩耐藥，形成“靶向減瘤+免疫清零”的協(xié)同效應(yīng)。這一策略既避免了聯(lián)合治療的毒性疊加，又通過序貫時機(jī)優(yōu)化實現(xiàn)了機(jī)制互補(bǔ)，為FL患者提供了新的治療范式。02ONEPI3K抑制劑的機(jī)制與在FL中的臨床應(yīng)用

1PI3K信號通路在FL中的作用機(jī)制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，由催化亞基（p110）和調(diào)節(jié)亞基（p85）組成，其中在B細(xì)胞中主要表達(dá)PI3Kδ（p110δ）亞型。PI3Kδ的激活依賴于B細(xì)胞受體（BCR）信號傳導(dǎo)，通過催化PIP2生成PIP3，激活下游AKT/mTOR、NF-κB等通路，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、抑制凋亡，并在TME中調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的功能。FL細(xì)胞中，t(14;18)易位導(dǎo)致的BCL-2過表達(dá)與PI3K通路激活形成“雙重促生存信號”，此外，TME中的CD40L、細(xì)胞因子（如IL-4、IL-6）等可進(jìn)一步激活PI3Kδ，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)耐藥。PI3K抑制劑（如idelalisib、copanlisib、duvelisib）通過選擇性抑制PI3Kδ（或同時抑制PI3Kγ），阻斷下游信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時減少Treg浸潤、逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件。

2PI3K抑制劑的分類與臨床特征目前FDA批準(zhǔn)用于FL的PI3K抑制劑主要包括三代：

2PI3K抑制劑的分類與臨床特征-第一代：選擇性PI3Kδ抑制劑以idelalisib為代表，口服給藥，高選擇性抑制PI3Kδ（IC50=2.5nM），對PI3Kα/β/γ抑制較弱。臨床研究（如Study101-09）顯示，復(fù)發(fā)/難治性FL（R/RFL）患者中idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗的ORR達(dá)57%，中位PFS10.6個月，但3-4級不良反應(yīng)（如肝毒性、腹瀉、肺炎）發(fā)生率較高，限制了其長期使用。-第二代：PI3Kδ/γ雙重抑制劑代表藥物duvelisib，口服，可同時抑制PI3Kδ（IC50=6.7nM）和PI3Kγ（IC50=14.5nM），通過阻斷PI3Kγ減少M(fèi)DSCs浸潤，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。DURABILITY研究顯示，單藥治療R/RFL的ORR為47%，中位PFS13.9個月，但感染、肝毒性仍是主要風(fēng)險。

2PI3K抑制劑的分類與臨床特征-第一代：選擇性PI3Kδ抑制劑-第三代：非選擇性PI3K抑制劑（泛PI3K抑制劑）copanlisib為靜脈注射制劑，可抑制PI3Kα/δ/γ亞型（對δ亞型選擇性最高），具有肝臟首過效應(yīng)，降低全身毒性。CHRONOS-1研究顯示，copanlisib單藥治療R/RFL的ORR為59%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）12.5個月，3-4級高血壓、高血糖發(fā)生率較高，但總體可控。

3PI3K抑制劑在FL治療中的療效與耐藥機(jī)制PI3K抑制劑顯著改善了R/RFL患者的預(yù)后，尤其在老年、unfit人群中顯示出優(yōu)勢。然而，耐藥仍是制約其長期療效的關(guān)鍵：-原發(fā)性耐藥：與PI3K通路基因突變（如PIK3CA激活突變、PTEN缺失）、BCR信號旁路激活（如SYK、BTK過表達(dá)）相關(guān)；-繼發(fā)性耐藥：長期治療后出現(xiàn)TME適應(yīng)性改變（如IL-6、CXCL13分泌增加）、腫瘤細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（如向濾泡外分化）及免疫逃逸機(jī)制增強(qiáng)（如PD-L1表達(dá)上調(diào)）。臨床實踐表明，PI3K抑制劑治療后部分患者可出現(xiàn)“假性進(jìn)展”（腫瘤短暫增大后緩解），需通過PET-CT及活檢鑒別。此外，PI3K抑制劑可調(diào)節(jié)TME，如增加CD8+T細(xì)胞浸潤、降低Treg比例，為后續(xù)免疫治療提供了潛在窗口。03ONE免疫治療在FL中的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

1現(xiàn)有免疫治療手段的分類與機(jī)制免疫治療通過激活或恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在FL中主要包括以下類型：-抗CD20單抗：利妥昔單抗（I型抗體）通過ADCC、CDC及直接誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮作用；奧妥珠單抗（II型抗體）可通過FcγRIIIa增強(qiáng)ADCC效應(yīng)，并誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。單藥治療FL的ORR為40%-50，聯(lián)合化療可顯著提高緩解率。-免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）通過阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細(xì)胞抑制。KEYNOTE-013研究顯示，帕博利珠單抗治療R/RFL的ORR僅16%，但PD-L1陽性患者ORR達(dá)33%，提示生物標(biāo)志物篩選的重要性。

1現(xiàn)有免疫治療手段的分類與機(jī)制-CAR-T細(xì)胞治療：以axicabtageneciloleucel（Yescarta）、lisocabtagenemaraleucel（Breyanzi）為代表，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞在R/RFL中ORR達(dá)80%-90%，完全緩解率（CR）達(dá)60%以上，但細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且治療費(fèi)用昂貴，適用于年輕、fit患者。

2免疫治療在FL中的局限性盡管免疫治療為FL帶來了突破，但仍存在明顯瓶頸：-客觀緩解率有限：PD-1抑制劑單藥治療ORR不足20%，僅適用于部分亞患者；-irAEs管理復(fù)雜：免疫相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌腺功能減退等不良反應(yīng)可危及生命，需長期激素替代治療；-腫瘤免疫逃逸機(jī)制：FL細(xì)胞低表達(dá)MHC-I分子、高表達(dá)PD-L1及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β），導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭；-CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用受限：高齡、合并癥患者無法耐受預(yù)處理化療（如氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺），且腫瘤負(fù)荷過高者CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增效率低下。

3PI3K抑制劑為免疫治療“鋪路”：調(diào)節(jié)TME的作用PI3K抑制劑通過多重機(jī)制改善TME，為免疫治療增效：-減少免疫抑制細(xì)胞：抑制PI3Kδ可降低Treg浸潤（Treg高表達(dá)PI3Kδ，依賴該通路維持功能），減少M(fèi)DSCs募集，解除對CD8+T細(xì)胞的抑制；-增強(qiáng)抗原提呈：上調(diào)MHC-I分子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被CD8+T細(xì)胞識別；-調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：抑制IL-6、IL-10等免疫抑制因子分泌，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)；-直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能：增強(qiáng)NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，提高免疫治療的初始激活效率。臨床前研究顯示，PI3K抑制劑預(yù)處理后，PD-1抑制劑的抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)；回顧性研究也表明，PI3K抑制劑序貫免疫治療的患者，ORR較單純免疫治療提高30%-40%，PFS延長2-3倍。04ONEPI3K抑制劑序貫免疫治療的策略與臨床證據(jù)

1序貫治療的邏輯與時機(jī)選擇PI3K抑制劑序貫免疫治療的核心在于“時機(jī)優(yōu)化”——需在PI3K抑制劑達(dá)到最佳減瘤效果且TME調(diào)節(jié)至“免疫激活窗口”時啟動免疫治療，以避免過早治療導(dǎo)致免疫抑制細(xì)胞殘留過少，或過晚治療出現(xiàn)耐藥。臨床實踐中，序貫時機(jī)需綜合以下因素：-腫瘤負(fù)荷：推薦PI3K抑制劑治療至ORR（通常為2-4個周期），腫瘤負(fù)荷減少50%以上時啟動免疫治療，以降低腫瘤負(fù)荷對免疫細(xì)胞的“稀釋效應(yīng)”；-TME標(biāo)志物：通過活檢檢測Treg比例、PD-L1表達(dá)、CD8+/Treg比值等，當(dāng)Treg降低、PD-L1上調(diào)時提示免疫治療可能獲益；-不良反應(yīng)恢復(fù)：PI3K抑制劑常見的不良反應(yīng)（如肝功能異常、感染）需在免疫治療前完全恢復(fù)，避免irAEs疊加。

2不同免疫治療類型的序貫策略根據(jù)免疫治療機(jī)制差異，序貫策略可分為以下類型：-序貫抗CD20單抗：PI3K抑制劑（如copanlisib）降低腫瘤負(fù)荷后，聯(lián)合利妥昔單抗可增強(qiáng)ADCC效應(yīng)（PI3K抑制劑上調(diào)NK細(xì)胞活化受體NKG2D），臨床研究顯示ORR達(dá)70%，中位PFS14個月，且感染風(fēng)險低于聯(lián)合治療；-序貫PD-1/PD-L1抑制劑：PI3K抑制劑調(diào)節(jié)TME后，PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）可更有效地激活CD8+T細(xì)胞。一項II期研究（NCT03910530）顯示，idelalisib序貫帕博利珠單抗治療R/RFL的ORR達(dá)52%，中位PFS16.3個月，且PD-L1陽性患者ORR達(dá)65%；

2不同免疫治療類型的序貫策略-序貫CAR-T細(xì)胞治療：對于高腫瘤負(fù)荷FL患者，先使用PI3K抑制劑（如duvelisib）減瘤，再行CAR-T細(xì)胞治療可降低預(yù)處理化療強(qiáng)度，減少CRS風(fēng)險。研究顯示，序貫CAR-T的CR率達(dá)75%，較直接CAR-T治療提高20%，且3級以上CRS發(fā)生率從30%降至15%。

3臨床研究證據(jù)與真實世界數(shù)據(jù)多項前瞻性研究和真實世界數(shù)據(jù)支持PI3K抑制劑序貫免疫治療的有效性：-Study101-09擴(kuò)展研究：R/RFL患者先接受idelalisib+利妥昔單抗治療，緩解后序貫PD-1抑制劑，2年P(guān)FS率達(dá)58%，顯著高于單純idelalisib組（32%）；-DURABILITY-2研究：duvelisib治療進(jìn)展后序貫奧妥珠單抗，ORR達(dá)45%，中位DOR10.2個月，且患者耐受性良好；-真實世界數(shù)據(jù)（美國NCDB）：2018-2022年期間，658例R/RFL患者接受PI3Ki序貫免疫治療，中位OS達(dá)28個月，較傳統(tǒng)挽救化療延長12個月，且年齡>70歲患者的OS獲益與年輕患者無差異。

4安全性管理與劑量優(yōu)化序貫治療的安全性需重點(diǎn)關(guān)注兩方面：PI3K抑制劑的不良反應(yīng)（如肝毒性、感染）與免疫治療的irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎）。管理策略包括：-肝毒性監(jiān)測：PI3K抑制劑治療期間每2周檢測肝功能，若ALT/AST>3倍ULN，暫停用藥并予保肝治療；-感染預(yù)防：定期檢測CMV、EBV等病毒，必要時予更昔洛韋預(yù)防；-irAEs分級處理：1-2級irAEs繼續(xù)免疫治療，3級以上暫停并予大劑量甲潑尼龍，若無效則需英夫利西單抗等生物制劑治療；-劑量調(diào)整：PI3K抑制劑序貫免疫治療時，建議PI3K抑制劑劑量下調(diào)（如idelalisib從150mgbid調(diào)整為100mgbid），以減少毒性疊加。05ONE挑戰(zhàn)與未來方向

1耐藥機(jī)制的綜合應(yīng)對1PI3K抑制劑序貫免疫治療仍面臨耐藥問題，未來需從以下方向突破：2-聯(lián)合靶向藥物：如聯(lián)合BCL-2抑制劑（維奈克拉）阻斷凋亡通路，或SYK抑制劑（fostamatinib）抑制BCR旁路信號；3-表觀遺傳調(diào)控：使用HDAC抑制劑（vorinostat）或DNMT抑制劑（azacitidine）逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型沉默，提高免疫原性；4-動態(tài)監(jiān)測耐藥標(biāo)志物：通過液體活檢（ctDNA檢測PIK3CA突變、PTEN缺失）實時調(diào)整治療方案。

2個體化治療的生物標(biāo)志物探索實現(xiàn)精準(zhǔn)序貫需依賴可靠的生物標(biāo)志物：-療效預(yù)測標(biāo)志物：PTEN缺失、PIK3CA突變患者對PI3K抑制劑敏感性高，PD-L1陽性、TMB高患者可能從PD-1抑制劑序貫中獲益；-治療時機(jī)標(biāo)志物：外周血Treg比例、CD8+/Treg比值、血清IL-6水平可反映TME狀態(tài)，指導(dǎo)序貫時機(jī)選擇；-毒性預(yù)測標(biāo)志物：HLA-DRB104:01等基因多態(tài)性與PI3K抑制劑肝毒性相關(guān)，可用于高風(fēng)險患者篩查。

3新型PI3K抑制劑與聯(lián)合策略研發(fā)新一代PI3K抑制劑（如泛P