焦亡誘導聯(lián)合治療策略探索演講人焦亡誘導聯(lián)合治療策略探索焦亡誘導聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向焦亡誘導聯(lián)合治療策略的探索方向與核心進展單一焦亡誘導治療的局限性：聯(lián)合治療的必要性焦亡的分子機制：聯(lián)合治療的生物學基礎目錄01焦亡誘導聯(lián)合治療策略探索焦亡誘導聯(lián)合治療策略探索1.引言：焦亡在疾病治療中的地位與聯(lián)合治療的必然性在細胞死亡研究領域，凋亡曾長期占據(jù)主導地位，然而近十余年來的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了焦亡（Pyroptosis）這一程序性細胞死亡形式的獨特價值——它不僅通過裂解細胞快速清除病原體或異常細胞，還能釋放大量炎癥因子和損傷相關模式分子（DAMPs），重塑免疫微環(huán)境。作為兼具“直接殺傷”與“免疫激活”雙重效應的死亡方式，焦亡誘導治療已在腫瘤、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等領域展現(xiàn)出巨大潛力。但正如我在實驗室多年的研究所體會到的，單一焦亡誘導策略往往面臨“療效瓶頸”：腫瘤細胞可通過上調(diào)抗焦亡分子（如caspase抑制劑、Gasdermin蛋白突變）產(chǎn)生耐藥；慢性感染中，病原體可通過抑制炎癥小體形成逃避免疫識別；而實體瘤的免疫抑制微環(huán)境會削弱焦亡介導的免疫激活效應。焦亡誘導聯(lián)合治療策略探索這些挑戰(zhàn)促使我們轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療——通過多靶點、多通路協(xié)同作用，打破單一治療的局限性，實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。本文將從焦亡的分子機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理當前焦亡誘導聯(lián)合治療策略的探索方向、核心進展與未來挑戰(zhàn)，以期為同行提供參考，也為臨床轉(zhuǎn)化提供新思路。02焦亡的分子機制：聯(lián)合治療的生物學基礎1焦亡的核心定義與特征焦亡是一種依賴caspase和Gasdermin蛋白家族的、伴隨劇烈炎癥反應的程序性細胞死亡。與凋亡的“安靜退場”不同，焦亡細胞的細胞膜會形成“孔洞”，導致細胞內(nèi)容物（包括IL-1β、IL-18等促炎因子）大量釋放，引發(fā)強烈的炎癥反應。其核心特征包括：①細胞腫脹、膜完整性喪失；②Gasdermin蛋白N端結(jié)構(gòu)域在細胞膜上打孔；③依賴caspase-1、-4、-5（人類）或-11（小鼠）等炎癥性caspases；④伴隨大量DAMPs（如ATP、HMGB1）釋放，激活樹突狀細胞（DCs）和T細胞，啟動適應性免疫應答。2經(jīng)典焦亡通路：炎癥小體的核心作用經(jīng)典焦亡通路由炎癥小體（Inflammasome）激活啟動。當細胞感知病原體相關分子模式（PAMPs，如細菌LPS）或損傷相關分子模式（DAMPs，如尿酸結(jié)晶、ATP）時，模式識別受體（PRRs，如NLRP3、AIM2）會招募接頭蛋白ASC和pro-caspase-1，形成“炎癥小體復合物”。復合物激活后，pro-caspase-1通過自剪切形成活化的caspase-1，其一方面切割GasderminD（GSDMD）的linker區(qū)域，釋放具有膜成孔活性的GSDMD-NT，導致細胞焦亡；另一方面切割pro-IL-1β和pro-IL-18為成熟IL-1β和IL-18，進一步放大炎癥反應。3非經(jīng)典焦亡通路：直接感知胞內(nèi)LPS非經(jīng)典焦亡通路由胞內(nèi)LPS直接激活。當細菌LPS通過內(nèi)吞或外膜囊泡進入細胞質(zhì)，與caspase-4/5（人類）或caspase-11（小鼠）結(jié)合后，這些caspases被直接激活?；罨腸aspase-4/5/11同樣切割GSDMD引發(fā)焦亡，且能間接激活NLRP3炎癥小體，通過caspase-1放大IL-1β/IL-18的釋放。這一通路在革蘭氏陰性菌感染（如沙門氏菌、志賀氏菌）中發(fā)揮關鍵作用，也是內(nèi)毒素休克的重要機制。4Gasdermin蛋白家族：焦亡的“執(zhí)行者”Gasdermin蛋白家族是焦亡的最終執(zhí)行者，包含GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）和DFNB59（無成孔活性）6個成員。其中，GSDMD是經(jīng)典與非經(jīng)典焦亡的共同靶點，其N端片段插入細胞膜后形成直徑10-20nm的孔道，導致離子失衡、細胞滲透壓升高、最終裂解；GSDME（在人類中主要表達于免疫細胞和上皮細胞）可被caspase-3切割激活，介導化療藥物（如順鉑）誘導的“二次焦亡”，將凋亡與焦亡聯(lián)系起來；GSDMA/B/C則可被細菌毒素（如金黃色葡萄球菌PVL）或特定蛋白酶切割激活，參與感染和腫瘤免疫。5焦亡與其他細胞死亡的交叉與協(xié)同焦亡并非孤立存在，它與其他細胞死亡方式存在復雜交互：①與凋亡的“串擾”：caspase-3在凋亡中執(zhí)行“清道夫”功能，但也可切割GSDME將凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡，這在腫瘤治療中具有重要意義——傳統(tǒng)化療藥物可通過此途徑增強免疫原性；②與鐵死亡的“聯(lián)動”：焦亡釋放的鐵離子和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可促進鐵死亡，而鐵死亡過程中積累的脂質(zhì)ROS又能激活NLRP3炎癥小體，形成“焦亡-鐵死亡死亡循環(huán)”；③與壞死的“交叉”：在極端情況下，過度焦亡可導致細胞壞死樣死亡，引發(fā)失控性炎癥。這些交叉為聯(lián)合治療提供了更多靶點選擇——例如，通過同時誘導焦亡和鐵死亡，可增強對腫瘤細胞的殺傷效率。03單一焦亡誘導治療的局限性：聯(lián)合治療的必要性單一焦亡誘導治療的局限性：聯(lián)合治療的必要性盡管焦亡誘導治療在臨床前研究中表現(xiàn)出顯著效果，但單一策略的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，這些局限恰恰是聯(lián)合治療的理論出發(fā)點。1腫瘤治療中的耐藥與免疫逃逸腫瘤細胞可通過多種機制抵抗焦亡誘導：①下調(diào)炎癥小體組分：例如，黑色素瘤中常存在NLRP3表達缺失，導致caspase-1無法激活；②抑制Gasdermin功能：部分腫瘤細胞通過GSDMD啟動子甲基化或突變，減少GSDMD表達；③增強抗焦亡信號：STAT3、NF-κB等通路可上調(diào)caspase抑制劑（如cIAP1）或抗炎因子（如IL-10），抑制焦亡發(fā)生。此外，實體瘤的免疫抑制微環(huán)境（如Treg細胞浸潤、PD-L1高表達）會削弱焦亡釋放的DAMPs對T細胞的激活作用，導致“焦亡但無免疫應答”的窘境。2感染性疾病中的病原體免疫逃逸在慢性感染（如結(jié)核分枝桿菌、HIV）中，病原體已進化出多種抑制焦亡的策略：結(jié)核分枝桿菌通過分泌ESX-1效應蛋白抑制caspase-1激活；HIV-1的Vpu蛋白可降解STING，干擾I型干擾素產(chǎn)生，間接抑制NLRP3炎癥小體；病毒感染還可通過上調(diào)細胞FLIP（c-FLIP）阻斷caspase-8激活，抑制非經(jīng)典焦亡。這些機制使得單一焦亡誘導劑難以徹底清除病原體，甚至可能因“不完全焦亡”導致病原體潛伏。3神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的“雙刃劍”效應在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，焦亡既可清除異常蛋白聚集體（如Aβ、α-synuclein），也可能通過過度炎癥損傷神經(jīng)元。例如，小膠質(zhì)細胞中NLRP3炎癥小體過度激活會釋放大量IL-1β，加劇神經(jīng)元死亡；而星形膠質(zhì)細胞的焦亡則會破壞血腦屏障，促進神經(jīng)炎癥擴散。單一焦亡誘導劑難以平衡“清除”與“保護”的關系，需聯(lián)合抗炎或神經(jīng)保護策略。4藥物遞送與靶向性的挑戰(zhàn)多數(shù)焦亡誘導劑（如化療藥物、小分子caspase激活劑）存在生物利用度低、靶向性差的問題：全身給藥時，藥物難以在腫瘤或感染部位富集，導致“脫靶效應”——例如，系統(tǒng)給予caspase-1激活劑可能引發(fā)全身炎癥反應；而局部給藥（如瘤內(nèi)注射）則受限于病灶范圍，難以清除轉(zhuǎn)移灶或潛伏感染。這些遞送瓶頸限制了單一藥物的療效，也為聯(lián)合遞送系統(tǒng)（如納米載體）的開發(fā)提供了方向。04焦亡誘導聯(lián)合治療策略的探索方向與核心進展焦亡誘導聯(lián)合治療策略的探索方向與核心進展針對單一治療的局限性，當前焦亡誘導聯(lián)合治療主要圍繞“協(xié)同增強焦亡”“克服耐藥性”“調(diào)控免疫微環(huán)境”“優(yōu)化藥物遞送”四大方向展開，已取得一系列令人鼓舞的進展。4.1焦亡誘導劑與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合：激活“焦亡-免疫”正反饋焦亡釋放的DAMPs（如ATP、HMGB1）可激活DCs，促進T細胞浸潤，而免疫檢查點抑制劑（ICIs）則可解除T細胞抑制，二者聯(lián)合可實現(xiàn)“焦亡誘導免疫應答-ICIs增強免疫殺傷”的正反饋循環(huán)。1.1機制基礎：DAMPs與ICIs的協(xié)同效應ATP通過結(jié)合DCs表面的P2X7受體，促進IL-1β分泌和抗原呈遞，增強T細胞活化；HMGB1與TLR4/2結(jié)合，可促進DCs成熟和T細胞增殖。而ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）通過阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，使被焦亡激活的T細胞充分發(fā)揮殺傷作用。臨床前研究表明，這種聯(lián)合可顯著提高腫瘤控制率：例如，在MC38結(jié)腸癌模型中，瘤內(nèi)注射NLRP3炎癥小體激活劑（如Nigericin）聯(lián)合抗PD-1抗體，可使腫瘤完全消退率達60%，顯著高于單一治療的20%和30%。1.2臨床前研究與早期臨床探索在小鼠黑色素瘤模型中，GSDMD基因修飾的溶瘤病毒（可特異性裂解腫瘤細胞并激活焦亡）聯(lián)合抗CTLA-4抗體，不僅增加了CD8+T細胞浸潤，還減少了Treg細胞比例，顯著延長了生存期。早期臨床試驗也顯示出積極信號：一項針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的I期研究顯示，瘤內(nèi)注射STING激動劑（激活cGAS-STING通路，促進NLRP3炎癥小體形成）聯(lián)合帕博利珠單抗（抗PD-1），患者的客觀緩解率（ORR）達35%，高于帕博利珠單抗單藥治療的18%。1.3優(yōu)化方向：個體化聯(lián)合與生物標志物篩選并非所有腫瘤均對“焦亡-ICI”聯(lián)合敏感。例如，微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌因DAMPs釋放不足，聯(lián)合療效有限。因此，需篩選生物標志物：如GSDMD高表達、腫瘤突變負荷（TMB）高、CD8+T細胞浸潤豐富的患者可能更受益。此外，局部給藥（如瘤內(nèi)注射）可提高病灶部位焦亡誘導劑濃度，減少全身不良反應，為聯(lián)合治療提供更安全的給藥方案。4.2焦亡誘導劑與化療/放療的協(xié)同：從“細胞毒性”到“免疫原性死亡”傳統(tǒng)化療/放療主要通過DNA損傷誘導細胞凋亡，而聯(lián)合焦亡誘導劑可將“非免疫原性凋亡”轉(zhuǎn)化為“免疫原性焦亡”，增強抗腫瘤免疫。2.1化療藥物聯(lián)合焦亡誘導：從凋亡到焦亡的“死亡轉(zhuǎn)換”許多化療藥物（如順鉑、阿霉素、吉西他濱）可通過激活caspase-3切割GSDME，誘導“二次焦亡”。例如，順鉑可誘導腫瘤細胞凋亡，同時通過ROS-NLRP3-caspase-1-GSDMD軸觸發(fā)焦亡，釋放大量IL-1β和HMGB1。在小Lewis肺癌模型中，順鉑聯(lián)合GSDMD過表達質(zhì)粒，可使腫瘤體積縮小70%，而單一治療僅縮小30%-40%。此外，化療藥物還可通過清除免疫抑制細胞（如MDSCs），為焦亡介導的免疫激活創(chuàng)造條件。2.2放療聯(lián)合焦亡誘導：原位疫苗效應與遠端轉(zhuǎn)移控制放療可誘導腫瘤細胞釋放DAMPs（如calreticulin），激活DCs，但單獨應用時免疫原性較弱。聯(lián)合焦亡誘導劑（如放療+STING激動劑）可增強DAMPs釋放和炎癥因子分泌，產(chǎn)生“原位疫苗”效應——即照射部位的腫瘤細胞死亡后，抗原呈遞細胞（APCs）可捕獲抗原并遷移至淋巴結(jié)，激活全身T細胞，從而控制未照射的轉(zhuǎn)移灶。例如，在4T1乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，局部放療聯(lián)合STING激動劑，不僅原發(fā)腫瘤消退，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量也減少80%，而單一治療對轉(zhuǎn)移灶無效。2.3臨床挑戰(zhàn)與應對策略化療/放療聯(lián)合焦亡誘導的主要挑戰(zhàn)是“過度炎癥反應”——例如，大劑量阿霉素聯(lián)合NLRP3激活劑可能引發(fā)細胞因子風暴。解決方案包括：①序貫給藥（先化療/放療，后焦亡誘導劑，避免疊加炎癥）；②局部遞送（如放療后瘤內(nèi)注射焦亡誘導劑，減少全身暴露）；③劑量優(yōu)化（通過預實驗確定“既不引發(fā)炎癥風暴，又能激活焦亡”的劑量）。2.3臨床挑戰(zhàn)與應對策略3焦亡誘導劑與靶向治療的聯(lián)合：精準調(diào)控焦亡通路靶向治療通過特異性抑制腫瘤關鍵信號通路（如PI3K/AKT、EGFR），可增強腫瘤細胞對焦亡的敏感性，實現(xiàn)“精準協(xié)同”。3.1抑制抗焦亡信號通路：解除“剎車”腫瘤中常激活的PI3K/AKT通路可通過磷酸化GSDMD抑制其成孔活性，同時促進NF-κB介導的抗炎因子表達，抑制焦亡。PI3K抑制劑（如idelalisib）可阻斷該通路，恢復GSDMD活性，并上調(diào)NLRP3表達。例如，在PIK3CA突變的乳腺癌細胞中，idelalisib聯(lián)合NLRP3激活劑，可使焦亡細胞比例從15%提升至65%，細胞殺傷率提高3倍。3.2靶向代謝重編程：增強焦亡“燃料”腫瘤細胞的代謝重編程（如糖酵解增強、谷氨酰胺代謝異常）會影響焦亡相關分子的表達：糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油醛（G3P）可促進NLRP3炎癥小體組裝；谷氨酰胺缺乏則抑制caspase-1激活。靶向代謝藥物（如2-DG抑制糖酵解，CB-839抑制谷氨酰胺酶）可逆轉(zhuǎn)這些異常，為焦亡“供能”。例如，在膠質(zhì)母細胞瘤中，2-DG聯(lián)合STING激動劑，通過增加G3P積累，增強了NLRP3炎癥小體激活，使腫瘤細胞焦亡率提高40%。3.3克服靶向治療耐藥：焦亡作為“補救”機制靶向治療（如EGFR-TKI）常因繼發(fā)性突變產(chǎn)生耐藥，而耐藥細胞常伴有焦亡通路異常上調(diào)。例如，奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞中，GSDME表達顯著升高，此時聯(lián)合caspase-3激活劑（如TRAIL），可誘導耐藥細胞焦亡，克服耐藥。臨床前研究顯示，這種聯(lián)合可使耐藥腫瘤的IC50值降低5倍，為靶向治療耐藥患者提供新選擇。4.4焦亡誘導劑與表觀遺傳調(diào)控藥物的聯(lián)合：重塑焦亡表觀遺傳景觀表觀遺傳異常（如DNA甲基化、組蛋白修飾）是焦亡通路抑制的重要原因，表觀遺傳藥物可通過“打開”沉默的焦亡相關基因，恢復焦亡敏感性。4.1DNA甲基化抑制劑：恢復Gasdermin表達GSDMD、NLRP3等基因的啟動子高甲基化可導致其沉默。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如5-Aza-CdR）可去甲基化，恢復基因表達。例如，在甲基化的結(jié)直腸癌細胞中，5-Aza-CdR聯(lián)合LPS（激活TLR4-NF-κB-NLRP3通路），可使GSDMD表達增加4倍，焦亡細胞比例從5%提升至50%。4.4.2組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）：增強炎癥小體組裝HDACi（如伏立諾他）可增加組蛋白乙?；龠MNLRP3、ASC等基因的轉(zhuǎn)錄，同時通過抑制HDAC6穩(wěn)定微管，促進炎癥小體組分在細胞內(nèi)聚集。在胰腺癌模型中，伏立諾他聯(lián)合Nigericin（NLRP3激活劑），可使腫瘤組織中caspase-1活性提高3倍，IL-1β釋放量增加5倍，顯著延長生存期。4.3表觀遺傳聯(lián)合的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)表觀遺傳藥物的特點是“廣譜調(diào)控”，可同時恢復多個焦亡相關基因的表達，避免單一靶點耐藥。但“廣譜性”也帶來“脫靶效應”——例如，5-Aza-CdR可能激活原癌基因。解決方案包括：①聯(lián)合靶向遞送系統(tǒng)（如納米載體包裹表觀遺傳藥物和焦亡誘導劑，實現(xiàn)腫瘤特異性釋放）；②低劑量聯(lián)合（通過減少表觀遺傳藥物劑量，降低毒性，同時保持焦亡通路激活）。4.3表觀遺傳聯(lián)合的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)5雙焦亡通路誘導的聯(lián)合：經(jīng)典與非經(jīng)典通路的協(xié)同激活同時激活經(jīng)典和非經(jīng)典焦亡通路，可從“上游”和“下游”協(xié)同增強焦亡效應，減少單一通路激活時的代償性抑制。5.1經(jīng)典與非經(jīng)典通路的互補性經(jīng)典通路（NLRP3-caspase-1-GSDMD）主要響應胞內(nèi)PAMPs/DAMPs，而非經(jīng)典通路（caspase-4/11-GSDMD）直接響應胞內(nèi)LPS，二者激活機制互補。例如，在革蘭氏陰性菌感染中，LPS通過非經(jīng)典通路激活caspase-11，釋放的IL-1β和ATP可進一步激活NLRP3炎癥小體，形成“級聯(lián)放大”。在腫瘤治療中，聯(lián)合NLRP3激活劑（經(jīng)典通路）和caspase-11激動劑（非經(jīng)典通路），可同時激活兩條通路，使焦亡細胞比例提升至70%以上，顯著高于單一通路的30%-40%。5.2雙通路聯(lián)合的遞送系統(tǒng)設計為實現(xiàn)雙通路藥物共遞送，研究者開發(fā)了多種納米載體：如脂質(zhì)納米粒（LNP）可同時裝載NLRP3激活劑（如MCC950）和caspase-11激動劑（如LPS衍生物），通過EPR效應在腫瘤部位富集；外泌體因其天然的生物相容性和靶向性，可被工程化裝載兩種藥物，并通過表面修飾（如RGD肽）靶向腫瘤血管內(nèi)皮細胞，實現(xiàn)“雙通路激活”。例如，在荷瘤小鼠中，RGD修飾的外泌體共遞送MCC950和LPS，可使腫瘤組織中的caspase-1和caspase-11活性同時提高，腫瘤體積縮小80%，且無明顯全身毒性。5.3潛在風險與控制策略雙通路聯(lián)合可能引發(fā)“過度炎癥反應”，尤其是在感染性疾病中。需通過“智能響應”遞送系統(tǒng)控制藥物釋放：如pH敏感型納米載體在腫瘤微酸性環(huán)境或感染部位酸性壞死區(qū)域釋放藥物，避免在正常組織中激活雙通路；或利用“炎癥自調(diào)控”系統(tǒng)，當炎癥因子（如IL-1β）達到一定濃度時，載體自動降解藥物釋放，形成負反饋調(diào)節(jié)。05焦亡誘導聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向焦亡誘導聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管焦亡誘導聯(lián)合治療展現(xiàn)出廣闊前景，但從實驗室到臨床仍需克服多重挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)既是瓶頸，也是未來研究的突破口。1焦亡的“雙刃劍”效應：精準調(diào)控是關鍵焦亡的核心矛盾在于“適度焦亡可激活免疫，過度焦亡引發(fā)炎癥風暴”。在腫瘤治療中，過度焦亡可能導致腫瘤溶解綜合征（TLS），引發(fā)高鉀、高尿酸血癥，甚至腎功能衰竭；在感染性疾病中，失控性焦亡是膿毒癥的重要死亡原因。解決這一問題的核心是“精準調(diào)控”：①開發(fā)“可控型”焦亡誘導劑，如光敏劑在特定波長光照下激活焦亡，實現(xiàn)時空可控；②利用生物傳感器實時監(jiān)測焦亡程度，如基于FRET技術(shù)的GSDMD構(gòu)象傳感器，可動態(tài)檢測細胞膜孔道形成，指導臨床給藥調(diào)整。2藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化：從“被動靶向”到“智能響應”當前多數(shù)聯(lián)合治療仍依賴“被動靶向”（如EPR效應），但實體瘤的異質(zhì)性和血管異常導致遞送效率低下。未來方向包括：①“主動靶向”：通過修飾抗體、多肽等配體，實現(xiàn)載體對腫瘤細胞或免疫細胞的特異性識別（如抗PD-L1抗體修飾的納米載體，既遞送焦亡誘導劑，又阻斷PD-1/PD-L1通路）；②“智能響應”：開發(fā)對腫瘤微環(huán)境（pH、谷胱甘肽、酶）或外部刺激（光、超聲、磁場）響應的載體，實現(xiàn)“按需釋放”；③“多藥共遞送”：通過納米載體同時裝載焦亡誘導劑、免疫檢查點抑制劑、抗炎藥物等，實現(xiàn)“一站式”治療，減少給藥次數(shù)和系統(tǒng)毒性。3生物標志物的篩選：實現(xiàn)個體化聯(lián)合治療焦亡誘導聯(lián)合治療的療效具有顯著的個體差異，亟需可靠的生物標志物指導臨床決策：①“焦亡激活標志物”：如血清中GSDMD-NT、IL-1β、HMGB1水平，可反映體內(nèi)焦亡程度；②“焦亡敏感性標志物”：如腫瘤組織中GSDME表達、NLRP3基因突變狀態(tài)，可預測患者對焦亡誘導劑的響應；③“免疫微環(huán)境標志物”：如CD8+T細胞浸潤密度、PD-L1表達水平，可評估聯(lián)合ICI的獲益可能性。通過多組學整合（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組），建立“焦亡-免疫