甲硝唑-壬二酸聯(lián)合方案預(yù)防玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)的臨床觀察演講人引言01研究對象與方法02討論04結(jié)論05結(jié)果03目錄甲硝唑-壬二酸聯(lián)合方案預(yù)防玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)的臨床觀察01引言引言玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰，以及皮膚灼熱、刺痛等敏感癥狀。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球玫瑰痤瘡患病率約為0.5%-10%，在歐美人群中的發(fā)病率高達(dá)2%-22%，且近年來我國人群的患病率呈逐年上升趨勢，尤其以30-50歲中年女性為高發(fā)群體。該病具有慢性、反復(fù)發(fā)作的特點，不僅影響患者面部外觀，還可導(dǎo)致焦慮、抑郁等心理問題，顯著降低生活質(zhì)量。盡管目前臨床上有多種治療手段（如外用甲硝唑、壬二酸，口服抗生素，激光治療等），但停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)30%-60%，如何有效預(yù)防復(fù)發(fā)成為皮膚科領(lǐng)域亟待解決的難題。引言在臨床工作中，我們觀察到單一藥物治療玫瑰痤瘡?fù)y以兼顧多發(fā)病機(jī)制——玫瑰痤瘡的發(fā)病與毛囊蠕形螨過度增殖、皮膚屏障功能受損、免疫炎癥反應(yīng)異常、血管神經(jīng)舒縮功能障礙等多重因素相關(guān)。例如，甲硝唑主要通過抑制厭氧菌和毛囊蠕形螨、減少炎癥因子釋放發(fā)揮作用，但對皮膚屏障修復(fù)和血管調(diào)節(jié)作用有限；壬二酸則具有抑制5α-還原酶、調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等多重作用，但起效較慢，單獨使用時對急性炎癥期癥狀緩解不足?；诖?，我們推測將甲硝唑與壬二酸聯(lián)合應(yīng)用，可能通過多靶點協(xié)同作用，延長緩解期、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。為驗證這一假設(shè)，我們開展了一項前瞻性、隨機(jī)對照臨床觀察，旨在探討甲硝唑-壬二酸聯(lián)合方案在預(yù)防玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)中的有效性和安全性，為臨床提供更優(yōu)的長期管理策略。本文將詳細(xì)闡述研究設(shè)計、方法、結(jié)果及臨床意義，以期為同行提供參考。02研究對象與方法1研究設(shè)計本研究采用前瞻性、隨機(jī)、開放、陽性對照設(shè)計，于2020年1月至2022年12月在我院皮膚科門診連續(xù)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的玫瑰痤瘡患者。通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合治療組（甲硝唑凝膠+壬二酸乳膏）和對照組（單用甲硝唑凝膠），每組60例。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2020倫審第032號）。2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18-65歲，性別不限；（2）符合中國玫瑰痤瘡診療指南（2016版）中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型或丘疹膿皰型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）處于穩(wěn)定期（定義為：經(jīng)過4周標(biāo)準(zhǔn)治療，紅斑、丘疹、膿皰面積較基線減少≥50%，無新發(fā)皮損，皮膚灼熱、刺痛等自覺癥狀顯著緩解）；（4）近1個月內(nèi)未外用或口服治療玫瑰痤瘡的藥物（如抗生素、維A酸、抗真菌藥、β受體阻滯劑等）；（5）能理解并遵守研究方案，定期隨訪。2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠或哺乳期女性；（2）對甲硝唑、壬二酸或制劑中任何成分過敏者；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（4）合并其他面部皮膚?。ㄈ琊畀彙⒅缧云ぱ?、接觸性皮炎、銀屑病等）者；（5）免疫缺陷疾病或長期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；（6）無法配合隨訪或資料不全者。3干預(yù)措施3.1聯(lián)合治療組（1）甲硝唑凝膠（規(guī)格：10g:0.1g，湖北恒安藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063494）：每日早晚各1次，薄涂于面部紅斑、丘疹部位，輕輕按摩至吸收；（2）壬二酸乳膏（規(guī)格：15g:1.5g，安徽華源皮膚病康復(fù)醫(yī)院有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20063494）：每日早晚各1次，薄涂于面部皮損區(qū)域，避開眼周、口周黏膜。療程為12周，治療結(jié)束后進(jìn)入12個月隨訪期（每月隨訪1次）。3干預(yù)措施3.2對照組單用甲硝唑凝膠（規(guī)格、用法、療程同聯(lián)合治療組），治療結(jié)束后進(jìn)入12個月隨訪期（每月隨訪1次）。4評價指標(biāo)4.1主要評價指標(biāo)復(fù)發(fā)率：定義為治療結(jié)束后隨訪期間，出現(xiàn)以下任一情況即判定為復(fù)發(fā)：（1）紅斑、丘疹、膿皰面積較穩(wěn)定期基線增加≥50%；（2）出現(xiàn)新發(fā)膿皰（≥3個）；（3）患者自覺皮膚灼熱、刺痛等癥狀加重，需重啟抗玫瑰痤瘡治療。記錄兩組患者治療結(jié)束后1、3、6、12個月的復(fù)發(fā)率。4評價指標(biāo)4.2次要評價指標(biāo)（1）癥狀評分：采用玫瑰痤瘡綜合評分量表（CSS）評估，包括客觀指標(biāo)（紅斑面積、紅斑intensity、丘疹膿皰數(shù)量、毛細(xì)血管擴(kuò)張程度）和主觀指標(biāo)（皮膚灼熱、刺痛、干燥緊繃感）。每個指標(biāo)0-3分，總分0-18分，評分越高表示癥狀越重；（2）皮膚屏障功能：通過皮膚經(jīng)皮水分丟失（TEWL）和皮膚含水量（CorneometerCM825）檢測，于治療前、治療結(jié)束、治療后3、6、12個月測量患者面部（鼻翼兩側(cè)1cm處）的TEWL值（單位：g/m2h）和皮膚含水量（單位：a.u.）；（3）安全性評價：記錄治療期間及隨訪期的不良反應(yīng)（如局部刺激反應(yīng)、灼熱、刺痛、脫屑、過敏等），按嚴(yán)重程度分為輕度（不影響治療）、中度（需調(diào)整用藥）、重度（需停藥），并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。1234評價指標(biāo)4.3患者滿意度采用視覺模擬評分法（VAS）評估患者對治療的滿意度，0分表示“非常不滿意”，10分表示“非常滿意”。5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（`x?±s`）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；復(fù)發(fā)率分析采用Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗比較組間差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。03結(jié)果1研究對象基線資料共納入120例患者，聯(lián)合治療組60例，對照組60例。治療過程中，聯(lián)合治療組失訪2例（1例因工作搬遷退出，1例失聯(lián)），對照組失訪3例（2例因個人原因退出，1例失訪），最終完成115例，其中聯(lián)合治療組58例，對照組57例。兩組患者的年齡、性別、病程、分型、基線CSS評分、TEWL值、皮膚含水量等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。表1兩組患者基線資料比較（`x?±s`或n（%））|項目|聯(lián)合治療組（n=58）|對照組（n=57）|t/χ2值|P值||---------------------|-------------------|---------------|--------|----------|1研究對象基線資料|年齡（歲）|36.2±8.5|37.5±9.1|0.78|0.437|01|性別（男/女）|15/43|14/43|0.02|0.887|02|病程（年）|2.4±1.6|2.6±1.8|0.63|0.531|03|分型[紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型/丘疹膿皰型]|32/26|30/27|0.04|0.840|04|CSS評分（分）|8.3±2.1|8.5±2.3|0.46|0.645|051研究對象基線資料|TEWL值（g/m2h）|15.8±3.2|16.2±3.5|0.61|0.543||皮膚含水量（a.u.）|35.2±6.4|34.8±6.7|0.32|0.751|2復(fù)發(fā)率比較治療結(jié)束后12個月內(nèi)，聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為15.5%（9/58）；對照組復(fù)發(fā)22例，復(fù)發(fā)率為38.6%（22/57）。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.92，P=0.005）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，聯(lián)合治療組的累計復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（Log-rankχ2=8.15，P=0.004）（圖1）。亞組分析顯示，在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者中，聯(lián)合治療組12個月復(fù)發(fā)率為12.5%（4/32），對照組為36.7%（11/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.76，P=0.029）；在丘疹膿皰型患者中，聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率為19.2%（5/26），對照組為40.7%（11/27），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.08，P=0.079），可能與樣本量較小有關(guān)。3癥狀評分比較3.1CSS評分變化兩組患者治療結(jié)束時的CSS評分均較基線顯著降低（P<0.01），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療結(jié)束后3、6、12個月，聯(lián)合治療組的CSS評分顯著低于對照組（P<0.01）（表2）。表2兩組患者不同時間點CSS評分比較（`x?±s`，分）|組別|n|治療前|治療結(jié)束時|治療后3個月|治療后6個月|治療后12個月||------------|-----|-----------|------------|--------------|--------------|--------------|3癥狀評分比較3.1CSS評分變化STEP1STEP2STEP3|聯(lián)合治療組|58|8.3±2.1|2.1±0.8|2.8±1.1|3.5±1.3|4.2±1.6||對照組|57|8.5±2.3|2.3±0.9|4.2±1.5|5.6±1.8|6.8±2.1|注：與同組治療前比較，P<0.01；與對照組同期比較，P<0.013癥狀評分比較3.2皮膚屏障功能指標(biāo)變化兩組患者治療結(jié)束時的TEWL值均較基線顯著降低，皮膚含水量顯著升高（P<0.01），且聯(lián)合治療組的改善程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療結(jié)束后6、12個月，聯(lián)合治療組的TEWL值仍顯著低于對照組，皮膚含水量顯著高于對照組（P<0.01）（表3）。表3兩組患者不同時間點TEWL值和皮膚含水量比較（`x?±s`）|指標(biāo)|組別|n|治療前|治療結(jié)束時|治療后6個月|治療后12個月||--------------|------------|-----|--------------|----------------|----------------|----------------|3癥狀評分比較3.2皮膚屏障功能指標(biāo)變化|TEWL值（g/m2h）|聯(lián)合治療組|58|15.8±3.2|9.2±1.8|10.5±2.1|11.8±2.5|||對照組|57|16.2±3.5|10.8±2.2|13.2±2.8|14.6±3.1||皮膚含水量（a.u.）|聯(lián)合治療組|58|35.2±6.4|48.6±5.8|45.2±5.3|42.8±5.1|||對照組|57|34.8±6.7|42.3±5.5|38.6±5.1|36.2±4.8|注：與同組治療前比較，P<0.01；與對照組同期比較，P<0.014安全性評價聯(lián)合治療組治療期間出現(xiàn)11例（19.0%）不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為局部輕度刺激反應(yīng)（如灼熱感6例、刺痛感3例、脫屑2例）；對照組出現(xiàn)4例（7.0%）不良反應(yīng)（灼熱感2例、刺痛感1例、脫屑1例）。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組（χ2=4.12，P=0.042），但所有不良反應(yīng)均為輕度，未影響治療，患者可耐受，未經(jīng)特殊處理3-7天內(nèi)自行緩解。隨訪期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如過敏、肝腎功能異常等）。5患者滿意度聯(lián)合治療組患者滿意度評分為（8.2±1.5）分，顯著高于對照組的（6.5±1.8）分（t=5.68，P<0.01）。聯(lián)合治療組中“非常滿意”和“滿意”共52例（89.7%），對照組為38例（66.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.24，P=0.002）。04討論1聯(lián)合方案預(yù)防玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)的有效性本研究結(jié)果顯示，甲硝唑-壬二酸聯(lián)合方案能顯著降低玫瑰痤瘡患者的12個月復(fù)發(fā)率（15.5%vs38.6%，P=0.005），且在改善癥狀評分、維護(hù)皮膚屏障功能方面均優(yōu)于單用甲硝唑。這一結(jié)果與國內(nèi)外部分研究結(jié)論一致，但本研究通過更長期的隨訪（12個月）進(jìn)一步證實了聯(lián)合方案的持久療效。玫瑰痤瘡的復(fù)發(fā)與多重因素相關(guān)：毛囊蠕形螨（Demodex）的過度增殖及其代謝產(chǎn)物可激活TLR2/4通路，誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放，導(dǎo)致炎癥反復(fù)；皮膚屏障功能受損（如角質(zhì)層結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)酰胺減少）使皮膚對外界刺激（如紫外線、溫度變化、化妝品）敏感性增加，誘發(fā)紅斑、灼熱；此外，血管舒縮功能障礙和免疫紊亂也是復(fù)發(fā)的重要誘因。1聯(lián)合方案預(yù)防玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)的有效性甲硝唑作為硝基咪唑類抗生素，對毛囊蠕形螨和厭氧菌具有顯著殺滅作用，同時能抑制中性粒細(xì)胞趨化和活性氧生成，減少炎癥因子釋放，但單獨使用時對皮膚屏障修復(fù)和血管調(diào)節(jié)作用有限。壬二酸（杜鵑花酸）通過抑制5α-還原酶，減少皮脂分泌；抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，改善毛囊角化；同時抑制IL-6、IL-8等促炎因子，促進(jìn)抗菌肽（如cathelicidin）表達(dá)調(diào)節(jié)，還具有直接抗氧化作用。兩藥聯(lián)合可能通過“抗微生物-抗炎-修復(fù)屏障-調(diào)節(jié)免疫”的多靶點協(xié)同作用，從根本上減少復(fù)發(fā)的誘因。值得注意的是，在丘疹膿皰型患者的亞組分析中，聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率雖低于對照組（19.2%vs40.7%），但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.079），可能與該類型患者炎癥反應(yīng)較重、單用甲硝唑?qū)毙云诎Y狀控制不足有關(guān)。未來可考慮在急性炎癥期聯(lián)合口服多西環(huán)素等藥物，待癥狀穩(wěn)定后再序貫使用外用聯(lián)合方案，以提高療效。2聯(lián)合方案對皮膚屏障功能的改善作用皮膚屏障功能受損是玫瑰痤瘡發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要環(huán)節(jié)。TEWL值是反映皮膚屏障功能的重要指標(biāo)，TEWL值越高表明經(jīng)皮水分丟失越多，屏障功能越差；皮膚含水量則反映角質(zhì)層的水合狀態(tài)，與皮膚敏感度密切相關(guān)。本研究顯示，聯(lián)合治療組的TEWL值在治療結(jié)束后6、12個月仍顯著低于對照組，皮膚含水量顯著高于對照組，提示甲硝唑-壬二酸聯(lián)合方案能更有效地維持皮膚屏障功能的長期穩(wěn)定。其機(jī)制可能與壬二酸的“修復(fù)屏障”作用密切相關(guān)：壬二酸能上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中filaggrin和involucrin的表達(dá)，促進(jìn)角質(zhì)層正常分化；增加神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)的合成，恢復(fù)角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)完整性；此外，其抗氧化作用可減少紫外線誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，避免屏障功能進(jìn)一步破壞。甲硝唑通過減少炎癥反應(yīng)，間接減輕炎癥因子（如IL-1β）對屏障蛋白表達(dá)的抑制，兩藥協(xié)同強(qiáng)化了屏障修復(fù)效果，從而降低了外界刺激誘發(fā)的復(fù)發(fā)風(fēng)險。3聯(lián)合方案的安全性與患者依從性本研究中，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率（19.0%）略高于對照組（7.0%），主要為輕度局部刺激反應(yīng)，這與壬二酸的刺激特性有關(guān)——壬二酸濃度較高（15%）時，可能暫時破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)，導(dǎo)致灼熱、刺痛等不適。但所有患者均可耐受，未影響治療，且隨著用藥時間延長（2-4周），刺激癥狀逐漸減輕。這與既往研究結(jié)果一致，提示臨床應(yīng)用時可從低濃度（如10%）壬二酸開始，逐漸遞增濃度，或建議患者“少量多次”涂抹，以減少刺激反應(yīng)。從患者滿意度來看，聯(lián)合治療組滿意度顯著高于對照組（89.7%vs66.7%），這可能與聯(lián)合方案療效更持