瘢痕疙瘩分子機制與靶向治療新策略演講人瘢痕疙瘩分子機制與靶向治療新策略01瘢痕疙瘩的靶向治療新策略：從機制到臨床的轉化02瘢痕疙瘩的分子機制：多維度交互網絡的復雜調控03總結與展望：多靶點協(xié)同干預的未來方向04目錄01瘢痕疙瘩分子機制與靶向治療新策略瘢痕疙瘩分子機制與靶向治療新策略作為長期致力于皮膚創(chuàng)傷修復與纖維化疾病研究的臨床工作者，我深知瘢痕疙瘩（keloid）這一疾病給患者帶來的不僅是外觀的困擾，更是反復發(fā)作的瘙癢、疼痛及功能受限的長期折磨。不同于普通增生性瘢痕，瘢痕疙瘩以腫瘤樣侵襲性生長、高復發(fā)率（術后復發(fā)率高達50%-70%）及對傳統(tǒng)治療抵抗為特征，其發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明。近年來，隨著分子生物學與精準醫(yī)學的發(fā)展，我們對瘢痕疙瘩的發(fā)病機制有了更深入的認識，并在此基礎上探索出一系列靶向治療新策略。本文將結合前沿研究進展與個人臨床觀察，系統(tǒng)闡述瘢痕疙瘩的分子機制及靶向治療的研究現(xiàn)狀與未來方向。02瘢痕疙瘩的分子機制：多維度交互網絡的復雜調控瘢痕疙瘩的分子機制：多維度交互網絡的復雜調控瘢痕疙瘩的形成本質上是皮膚創(chuàng)傷后修復過程失控的結果，涉及成纖維細胞異?；罨?、細胞信號通路紊亂、細胞外基質（ECM）代謝失衡、免疫微環(huán)境異常及遺傳表觀遺傳調控等多個維度。這些因素并非獨立作用，而是通過復雜的交互網絡共同驅動瘢痕疙瘩的病理進程。核心效應細胞：成纖維細胞的異?；罨c表型轉化成纖維細胞是瘢痕疙瘩ECM的主要合成細胞，其異?；罨邱：鄹泶裥纬傻年P鍵環(huán)節(jié)。在正常創(chuàng)傷修復中，成纖維細胞在完成修復后通過凋亡或轉化為靜息狀態(tài)維持組織穩(wěn)態(tài)；而在瘢痕疙瘩中，成纖維細胞呈現(xiàn)“永生化”特征，表現(xiàn)為過度增殖、凋亡抵抗及肌成纖維細胞（myofibroblast，MFB）表型持續(xù)激活。核心效應細胞：成纖維細胞的異?；罨c表型轉化過度增殖與細胞周期調控紊亂瘢痕疙瘩成纖維細胞（keloidfibroblasts,KFs）的增殖速度顯著高于正常皮膚成纖維細胞（normalskinfibroblasts,NFs），其細胞周期進程異常加速。研究發(fā)現(xiàn)，KFs中cyclinD1、cyclinE等細胞周期蛋白高表達，而p16INK4a、p21等cyclin依賴性激酶抑制因子（CKIs）表達降低，導致G1/S期檢查點失控。此外，KFs的端粒酶活性升高，端粒長度維持，使其獲得類似干細胞的無限增殖潛能。我們在體外實驗中觀察到，即使傳代培養(yǎng)20代以上，KFs仍保持旺盛的增殖能力，而NFs在傳代10代后即出現(xiàn)增殖停滯，這一現(xiàn)象為“永生化”假說提供了直接證據(jù)。核心效應細胞：成纖維細胞的異?；罨c表型轉化凋亡抵抗與抗凋亡通路異常1正常修復后期，過量成纖維細胞通過凋亡清除以避免瘢痕過度形成；而KFs對凋亡刺激（如血清饑餓、化療藥物）表現(xiàn)出顯著抵抗。其機制涉及：2-Bcl-2/Bax比值升高：Bcl-2作為抗凋亡蛋白，在KFs中表達上調，而促凋亡蛋白Bax表達降低，抑制線粒體凋亡通路的激活；3-Caspase家族活性受抑：Caspase-3、Caspase-9等關鍵凋亡執(zhí)行分子前體無法有效活化，凋亡信號傳導中斷；4-生存信號通路持續(xù)激活：如PI3K/Akt通路的磷酸化水平升高，通過抑制Bad、FoxO等促凋亡分子增強細胞存活能力。核心效應細胞：成纖維細胞的異常活化與表型轉化肌成纖維細胞表型持續(xù)激活MFB是ECM收縮和瘢痕形成的主要效應細胞，其標志性特征是α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）在細胞骨架中大量表達并形成應力纖維。在瘢痕疙瘩中，MFB不僅數(shù)量增多，且活化狀態(tài)持續(xù)存在，無法正常轉化為靜息成纖維細胞。這一轉化過程受TGF-β1、PDGF等細胞因子調控，其中TGF-β1/Smad通路是核心驅動因素（后文詳述）。值得注意的是，我們通過免疫組化發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織中α-SMA陽性細胞比例顯著高于正常皮膚及普通瘢痕，且其分布呈“浸潤性”特征，提示MFB的持續(xù)活化是瘢痕疙瘩侵襲性生長的關鍵基礎。信號通路紊亂：核心調控網絡的異常激活瘢痕疙瘩中成纖維細胞的異常表型是多種信號通路交叉對話的結果，其中TGF-β/Smad、JAK/STAT、Wnt/β-catenin等通路異常激活被認為是驅動纖維化的“核心引擎”。1.TGF-β/Smad通路：纖維化的“總開關”轉化生長因子-β（TGF-β）是已知的最強促纖維化細胞因子，其亞型TGF-β1在瘢痕疙瘩中高表達，通過激活Smad依賴性和非依賴性通路調控纖維化進程。-Smad依賴性通路：TGF-β1與細胞表面II型受體（TβRII）結合，招募并磷酸化I型受體（TβRI），后者進一步磷酸化Smad2/3，磷酸化Smad2/3與Smad4形成復合物，入核后結合到靶基因（如COL1A1、COL3A1、α-SMA）啟動子區(qū)域，促進ECM合成及MFB分化。研究顯示，瘢痕疙瘩組織中p-Smad2/3表達水平顯著升高，且與瘢痕硬度呈正相關；信號通路紊亂：核心調控網絡的異常激活-Smad非依賴性通路：TGF-β1可通過激活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）、PI3K/Akt等通路，間接調控細胞增殖、凋亡及ECM代謝。例如，ERK1/2通路的激活可增強cyclinD1表達，促進KFs增殖；p38通路的激活則誘導MMPs表達，但瘢痕疙瘩中TIMPs的過度表達抵消了MMPs的降解作用（后文詳述）。信號通路紊亂：核心調控網絡的異常激活JAK/STAT通路：炎癥與纖維化的“橋梁”Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子（JAK/STAT）通路是介導細胞因子（如IL-6、IL-11）信號的核心通路，在瘢痕疙瘩的免疫微環(huán)境異常與纖維化進程中發(fā)揮關鍵作用。-瘢痕疙瘩患者血清及組織中IL-6、IL-11等炎癥因子水平顯著升高，這些因子與膜受體結合后，激活JAK1/2/3，進而磷酸化STAT3（主要是Tyr705位點）；-磷酸化STAT3（p-STAT3）形成二聚體入核，促進α-SMA、COL1A1等基因轉錄，同時抑制MFB的凋亡；-臨床前研究顯示，JAK抑制劑（如tofacitinib）可顯著抑制KFs的增殖和膠原合成，動物實驗中局部應用可減少瘢痕形成，為該通路的治療價值提供了依據(jù)。信號通路紊亂：核心調控網絡的異常激活JAK/STAT通路：炎癥與纖維化的“橋梁”3.Wnt/β-catenin通路：組織修復與異常增生的“雙刃劍”Wnt通路在胚胎發(fā)育、組織修復中發(fā)揮重要作用，其異常激活與多種纖維化疾病相關。在瘢痕疙瘩中：-Wnt配體（如Wnt3a、Wnt5a）及受體Frizzled表達上調，激活經典Wnt/β-catenin通路；-β-catenin在胞質中累積并入核，與TCF/LEF轉錄因子結合，激活c-Myc、cyclinD1等促增殖基因，同時抑制MFB的表型逆轉；-我們通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩KFs中Wnt通路靶基因（如AXIN2、LEF1）表達譜顯著改變，且β-catenin的核轉位程度與瘢痕厚度呈正相關，提示該通路可能是瘢痕疙瘩“侵襲性”生長的重要機制之一。信號通路紊亂：核心調控網絡的異常激活其他信號通路：協(xié)同調控纖維化進程除上述通路外，MAPK（ERK1/2、p38、JNK）、Notch、Hedgehog等通路也參與瘢痕疙瘩的調控：-Notch通路：Notch1、Jagged1在瘢痕疙瘩中高表達，通過激活Hes1轉錄因子促進MFB分化，抑制角質形成細胞的增殖，延遲上皮化進程；-MAPK通路：PDGF、EGF等生長因子通過激活ERK1/2促進KFs增殖；p38通路的激活可誘導IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放，放大炎癥反應；-Hedgehog通路：Shh配體與Ptch1受體結合，解除對Smoothened的抑制，激活Gli1轉錄因子，促進ECM合成及血管新生，參與瘢痕疙瘩的持續(xù)增生。2341細胞外基質代謝失衡：合成與降解的“天平”傾斜細胞外基質（ECM）的過度沉積是瘢痕疙瘩的主要病理特征，其合成與降解的動態(tài)平衡被打破，表現(xiàn)為膠原、纖維連接蛋白（FN）等合成增多，基質金屬蛋白酶（MMPs）活性降低，基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）表達升高。細胞外基質代謝失衡：合成與降解的“天平”傾斜ECM成分過度合成瘢痕疙瘩中，I型膠原（COL1）和III型膠原（COL3）的合成顯著增加，且I/III型膠原比例失衡（正常皮膚約為6:1，瘢痕疙瘩可達20:1），導致膠原纖維粗大、排列紊亂，瘢痕組織硬度增加。此外，F(xiàn)N、蛋白聚糖（如decorin）等ECM糖蛋白也過度沉積，decorin的減少可削弱其對膠原纖維的正?！敖M裝”作用，進一步加劇膠原紊亂。細胞外基質代謝失衡：合成與降解的“天平”傾斜ECM降解能力不足MMPs是降解ECM的關鍵酶類，其中MMP-1（膠原酶）、MMP-2（明膠酶）、MMP-9（明膠酶）可降解膠原、明膠等成分；而TIMPs（如TIMP-1、TIMP-2）通過抑制MMPs活性調控ECM降解。在瘢痕疙瘩中：-MMPs表達降低：MMP-1是降解I型膠原的關鍵酶，其在KFs中的表達僅為NFs的1/3-1/2，導致膠原降解受阻；-TIMPs表升高：TIMP-1在瘢痕疙瘩組織中的表達水平是正常皮膚的3-5倍，其與MMPs的比值（TIMP-1/MMP-1）顯著升高，進一步抑制ECM降解；-我們通過明膠酶譜法檢測發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織中MMP-2/9的活性顯著低于普通瘢痕，而TIMP-2的活性升高，這一“合成-降解”失衡是瘢痕疙瘩持續(xù)增生的直接原因。免疫微環(huán)境異常：慢性炎癥與纖維化的“惡性循環(huán)”傳統(tǒng)觀點認為瘢痕疙瘩是“無炎癥”的疾病，但近年研究發(fā)現(xiàn)，異常的免疫微環(huán)境是驅動纖維化的重要始動和維持因素。瘢痕疙瘩組織中存在慢性炎癥細胞浸潤（如巨噬細胞、T細胞），以及多種炎癥因子和趨化因子的持續(xù)釋放。免疫微環(huán)境異常：慢性炎癥與纖維化的“惡性循環(huán)”巨噬細胞極化失衡巨噬細胞分為M1型（促炎型）和M2型（促修復/促纖維化型）。在正常創(chuàng)傷修復中，M1型巨噬細胞在早期分泌TNF-α、IL-1β等炎癥因子清除病原體，隨后極化為M2型分泌IL-10、TGF-β促進修復；而在瘢痕疙瘩中，M2型巨噬細胞（CD163+、CD206+）占比顯著升高（>70%），且持續(xù)分泌TGF-β1、PDGF瞬間，促進KFs增殖和MFB分化，形成“巨噬細胞-成纖維細胞”的正反饋環(huán)路。免疫微環(huán)境異常：慢性炎癥與纖維化的“惡性循環(huán)”T細胞亞群功能紊亂T細胞在瘢痕疙瘩免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要調節(jié)作用：-調節(jié)性T細胞（Treg）：FoxP3+Treg細胞在瘢痕疙瘩組織中浸潤增加，通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應T細胞功能，同時直接促進KFs的膠原合成；-Th17/Th1平衡失調：Th17細胞分泌的IL-17可刺激KFs分泌IL-6、IL-8，放大炎癥反應；而Th1細胞分泌的IFN-γ具有抗纖維化作用，其在瘢痕疙瘩中表達降低，導致Th17/Th1比值升高，促進纖維化進程。免疫微環(huán)境異常：慢性炎癥與纖維化的“惡性循環(huán)”炎癥因子與趨化因子的持續(xù)釋放瘢痕疙瘩組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2（MCP-1）等炎癥因子和趨化因子持續(xù)高表達，形成慢性炎癥微環(huán)境。例如，CCL2可招募單核細胞轉化為巨噬細胞，IL-6通過JAK/STAT通路促進KFs增殖，這些因子共同構成“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)，驅動瘢痕疙瘩持續(xù)進展。遺傳與表觀遺傳調控：易感性與持續(xù)性的“內在基礎”瘢痕疙瘩具有家族聚集性（約10%-30%患者有家族史），提示遺傳因素在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用；此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA）通過調控基因表達參與瘢痕疙瘩的持續(xù)化。遺傳與表觀遺傳調控：易感性與持續(xù)性的“內在基礎”遺傳易感性基因

-p53基因：p53的單核苷酸多態(tài)性（如rs1042522）可影響其促凋亡功能，導致KFs凋亡抵抗；-免疫相關基因：HLA-A02、HLA-B17等人類白細胞抗原基因位點的多態(tài)性與瘢痕疙瘩易感性相關，提示免疫遺傳背景的重要性。全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，多個基因位點的多態(tài)性與瘢痕疙瘩易感性相關：-PTEN基因：抑癌基因PTEN的突變或缺失可激活PI3K/Akt通路，促進細胞增殖和存活；01020304遺傳與表觀遺傳調控：易感性與持續(xù)性的“內在基礎”表觀遺傳修飾-DNA甲基化：瘢痕疙瘩中，多種基因啟動子區(qū)域發(fā)生異常甲基化。例如，RUNX3基因（抑制TGF-β/Smad通路）啟動子高甲基化導致其表達沉默，促進纖維化；而MGMT基因（修復DNA損傷）低甲基化則增加基因組不穩(wěn)定性；-組蛋白修飾：組蛋白乙?；?去乙?；Ш庥绊懟蜣D錄。例如，組蛋白去乙?；福℉DAC）在瘢痕疙瘩中高表達，通過抑制p21、p53等抑癌基因促進KFs增殖；-非編碼RNA：microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）通過調控靶基因表達參與瘢痕疙瘩發(fā)病。例如，miR-21高表達靶向抑制PTEN、PDCD4，激活PI3K/Akt和MAPK通路；miR-29家族低表達導致膠原合成增加；lncRNAH19通過吸附miR-148a促進TGF-β1表達，形成“ceRNA”（競爭性內源RNA）調控網絡。03瘢痕疙瘩的靶向治療新策略：從機制到臨床的轉化瘢痕疙瘩的靶向治療新策略：從機制到臨床的轉化基于對瘢痕疙瘩分子機制的深入理解，靶向治療策略應運而生，其核心是針對關鍵信號分子、細胞或微環(huán)境，實現(xiàn)“精準干預”。目前，靶向治療已涵蓋小分子抑制劑、單克隆抗體、基因治療、細胞治療及新型遞送系統(tǒng)等多個層面，部分策略已進入臨床前或早期臨床試驗階段。靶向信號通路：抑制纖維化“核心引擎”針對TGF-β/Smad、JAK/STAT等核心信號通路的異常激活，開發(fā)小分子抑制劑或中和抗體是瘢痕疙瘩靶向治療的主要方向。靶向信號通路：抑制纖維化“核心引擎”TGF-β/Smad通路抑制劑-TGF-β中和抗體：fresolimumab（GC1008）是抗TGF-β1/2/3的人源化單克隆抗體，可阻斷TGF-β與受體結合。臨床前研究顯示，局部注射fresolimumab可顯著減少瘢痕疙瘩模型動物的膠原沉積和MFB數(shù)量；目前其治療瘢痕疙瘩的I/II期臨床試驗已啟動，初步結果顯示患者瘢痕硬度及體積明顯改善；-TβRI小分子抑制劑：galunisertib（LY2157299）是口服TβRI激酶抑制劑，通過抑制Smad2/3磷酸化阻斷下游信號。動物實驗中，口服galunisertib可抑制瘢痕疙瘩形成，且無明顯肝毒性；-Smad7基因治療：Smad7是TGF-β/Smad通路的負調控因子，通過腺相關病毒（AAV）載體將Smad7基因導入瘢痕疙瘩組織，可抑制TGF-β1誘導的膠原合成，動物實驗中顯示出良好的療效。靶向信號通路：抑制纖維化“核心引擎”JAK/STAT通路抑制劑JAK抑制劑是治療炎癥性纖維化疾病的“明星藥物”，其在瘢痕疙瘩中的應用前景廣闊：-tofacitinib：是JAK1/3抑制劑，originally用于治療類風濕關節(jié)炎，研究發(fā)現(xiàn)其可抑制KFs中STAT3磷酸化，減少α-SMA和COL1A1表達；局部tofacitinib凝膠在瘢痕疙瘩切除術后的應用，可降低復發(fā)率至20%以下；-ruxolitinib：是JAK1/2抑制劑，通過阻斷IL-6等細胞因子信號，抑制MFB分化和炎癥因子釋放；臨床前研究中，ruxolitinib載藥水凝膠局部應用可顯著抑制瘢痕增生，且緩釋作用可減少給藥次數(shù)。靶向信號通路：抑制纖維化“核心引擎”JAK/STAT通路抑制劑3.Wnt/β-catenin通路抑制劑-PRI-724：是CBP/β-catenin相互作用抑制劑，可阻斷β-catenin入核轉錄激活。動物實驗顯示，局部注射PRI-724可減少瘢痕疙瘩膠原沉積，抑制MFB活化；-小分子干擾RNA（siRNA）：靶向β-catenin的siRNA通過脂質納米粒遞送至瘢痕疙瘩組織，可特異性降低β-catenin表達，抑制KFs增殖，目前處于臨床前優(yōu)化階段。靶向成纖維細胞：逆轉異常表型與誘導凋亡成纖維細胞是瘢痕疙瘩的效應細胞，通過誘導其凋亡、逆轉其活化表型或抑制其增殖，可直接抑制纖維化進程。靶向成纖維細胞：逆轉異常表型與誘導凋亡誘導成纖維細胞凋亡-TRAIL通路激活：腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）可與其受體DR4/DR5結合，激活Caspase通路誘導凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩KFs對TRAIL的敏感性高于NFs，可能是由于其DR4/DR5表達升高；局部應用TRAIL脂質體可選擇性誘導KFs凋亡，動物實驗中瘢痕體積減少40%-60%；-BH3模擬物：是Bcl-2家白蛋白抑制劑，可模擬BH3結構域，激活Bax/Bak誘導線粒體凋亡。venetoclax是FDA批準的BH3模擬物，研究發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制KFs存活，且與TRAIL聯(lián)用具有協(xié)同作用。靶向成纖維細胞：逆轉異常表型與誘導凋亡逆轉肌成纖維細胞表型-PPARγ激動劑：過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是調控MFB表型的核轉錄因子，其激動劑（如羅格列酮、吡格列酮）可抑制α-SMA表達，促進MFB轉化為靜息成纖維細胞。臨床前研究中，局部應用羅格列酮凝膠可減少瘢痕硬度，改善患者瘙癢癥狀；-TGF-β3：作為TGF-β1的拮抗亞型，TGF-β3可抑制TGF-β1誘導的MFB分化，促進膠原降解。重組人TGF-β3凝膠在瘢痕疙瘩術后應用，可將復發(fā)率降低至15%，且安全性良好。靶向成纖維細胞：逆轉異常表型與誘導凋亡抑制成纖維細胞增殖-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：imatinib是PDGFR、c-Kit抑制劑，可阻斷PDGF介導的KFs增殖。動物實驗中，imatinib載藥微球局部緩釋可顯著抑制瘢痕形成，且作用持續(xù)4周以上；-mTOR抑制劑：sirolimus（雷帕霉素）是mTOR抑制劑，通過抑制mTORC1通路阻斷細胞周期進展。研究發(fā)現(xiàn)，sirolimus可抑制KFs中cyclinD1表達，誘導G1期阻滯，局部應用可減少膠原合成。靶向細胞外基質：恢復合成與降解平衡通過增強ECM降解或抑制其合成，可逆轉瘢痕疙瘩中ECM的過度沉積。靶向細胞外基質：恢復合成與降解平衡激活MMPs活性-MMP-1基因治療：通過腺病毒載體將MMP-1基因導入瘢痕疙瘩組織，可提高局部MMP-1活性，降解過度沉積的膠原。動物實驗中，MMP-1基因轉染可使膠原含量降低50%以上；-TIMPs抑制劑：抗TIMP-1單抗或siRNA可降低TIMP-1表達，恢復MMP-1/TIMP-1比值，促進膠原降解。目前，抗TIMP-1siRNA脂質納米粒已在動物模型中顯示出良好的降解膠原效果。靶向細胞外基質：恢復合成與降解平衡抑制ECM合成-膠原合成抑制劑：halofuginone是脯酰-tRNA合成酶抑制劑，可抑制膠原合成過程中的翻譯修飾，減少I/III型膠原表達。動物實驗中，局部注射halofuginone可顯著抑制瘢痕形成，且不影響正常皮膚膠原代謝；-FN合成抑制劑：抗FN單抗或FN肽段可阻斷FN與成纖維細胞整合素的結合，抑制FN介導的信號轉導。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)N肽段可抑制KFs增殖和膠原合成，動物實驗中瘢痕硬度降低30%-40%。靶向免疫微環(huán)境：打破“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)通過調節(jié)免疫細胞極化或阻斷炎癥因子信號，可改善慢性炎癥微環(huán)境，抑制纖維化進程。靶向免疫微環(huán)境：打破“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)調節(jié)巨噬細胞極化-CSF-1R抑制劑：集落刺激因子1受體（CSF-1R）是M2型巨噬細胞存活的關鍵信號，PLX3397（CSF-1R抑制劑）可減少M2型巨噬細胞浸潤，促進M1型極化。動物實驗中，口服PLX3397可顯著減少瘢痕疙瘩膠原沉積和炎癥因子釋放；-IL-10基因治療：IL-10是抗炎因子，通過AAV遞送IL-10基因可抑制M2型巨噬細胞活化，減少TGF-β1分泌，動物實驗中瘢痕體積減少45%。靶向免疫微環(huán)境：打破“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)阻斷炎癥因子信號-抗IL-6R單抗：tocilizumab是抗IL-6R單抗，可阻斷IL-6與受體結合，抑制JAK/STAT通路激活。臨床前研究中，tocilizumab局部應用可減少KFs增殖和膠原合成，改善瘢痕疙瘩的紅腫、瘙癢癥狀；-抗TNF-α單抗：infliximab是抗TNF-α單抗，可中和TNF-α，抑制炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，infliximab可抑制瘢痕疙瘩中NF-κB通路的激活，減少MMP-9表達，促進ECM降解。靶向免疫微環(huán)境：打破“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)CAR-T細胞治療針對瘢痕疙瘩特異性抗原（如成纖維細胞活化蛋白α，F(xiàn)AP-α）嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）是一種新興的細胞治療策略。FAP-α在MFB和腫瘤相關成纖維細胞中高表達，而正常組織中低表達。臨床前研究中，F(xiàn)AP-αCAR-T細胞可特異性識別并殺傷KFs，顯著減少瘢痕形成，且無明顯脫靶效應，為瘢痕疙瘩的“根治性”治療提供了新思路。表觀遺傳調控：糾正異?；虮磉_通過調控DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA表達，可糾正瘢痕疙瘩中異常的基因表達譜。表觀遺傳調控：糾正異?；虮磉_DNA甲基化調控-DNMT抑制劑：5-氮雜胞苷（5-Aza-CdR）是DNA甲基轉移酶（DNMT）抑制劑，可逆轉基因啟動子高甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，5-Aza-CdR可恢復RUNX3表達，抑制TGF-β/Smad通路，減少膠原合成；但其全身應用有骨髓抑制風險，需局部遞送系統(tǒng)優(yōu)化；-去甲基化藥物納米載體：將5-Aza-CdR包裹在pH敏感納米粒中，可實現(xiàn)瘢痕疙瘩組織的靶向遞送，提高局部藥物濃度，減少全身毒性。動物實驗中，該納米粒可使瘢痕膠原含量降低60%，且無明顯不良反應。表觀遺傳調控：糾正異?；虮磉_組蛋白修飾調控-HDAC抑制劑：伏立諾他（SAHA）是HDAC抑制劑，可增加組蛋白乙酰化，激活p21、p53等抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，SAHA可抑制KFs增殖，誘導凋亡，動物實驗中局部應用可減少瘢痕形成；-選擇性HDAC6抑制劑：HDAC6主要調控細胞骨架和蛋白降解，選擇性抑制劑（如ACY-1215）可特異性抑制HDAC6活性，減少α-SMA表達，改善MFB活化，且對正常細胞影響較小。表觀遺傳調控：糾正異?；虮磉_非編碼RNA靶向治療-miRNA模擬物/抑制劑：miR-29模擬物可靶向抑制COL1A1、COL3A1表達，減少膠原合成；antagomiR-21（miR-21抑制劑）可恢復PTEN表達，抑制PI3K/Akt通路。目前，miR-29模擬物脂質納米粒已進入臨床前研究，顯示出良好的抗纖維化效果；-lncRNA靶向治療：針對lncRNAH19的siRNA可阻斷其與miR-148a的結合，上調miR-148a表達，抑制TGF-β1合成，動物實驗中瘢痕體積減少50%。新型遞送系統(tǒng)：提高靶向性與生物利用度傳統(tǒng)給藥方式（如口服、注射）存在藥物濃度低、靶向性差、全身毒性等問題，新型遞送系統(tǒng)的開發(fā)可顯著提高靶向治療的效果。新型遞送系統(tǒng)：提高靶向性與生物利用度納米遞送系統(tǒng)-脂質納米粒（LNPs）：可負載siRNA、小分子抑制劑等，通過EPR效應靶向富集于瘢痕疙瘩組織（瘢痕組織血管通透性高，滯留時間長）。例如，TGF-βsiRNALNPs局部注射可使瘢痕組織中TGF-β1表達降低80%，膠原減少70%；-聚合物納米粒：如PLGA納米粒，可包裹藥物實現(xiàn)緩釋，延長作用時間。tofacitinibPLGA納米粒局部應用可在瘢痕組織中維持藥物濃度7天以上，每日給藥1次即可達到治療效果；-金納米粒：兼具藥物遞送和光熱治療作用，負載抗體的金納米?？砂邢蝰：鄹泶裱埽す庹丈浜缶植可郎兀苯託鸎Fs，同時釋放藥物，協(xié)同抑制瘢痕形成。新型遞送系統(tǒng)：提高靶向性與生物利用