納米靶向藥物制劑研究摘要納米技術在藥劑學領域中應用主要是改變了藥物在制劑中的存在狀態(tài)，納米靶向制劑可以減少藥物的毒副作用、提高藥物在病灶部位的濃度，實現(xiàn)腫瘤藥物的靶向輸送。本文從納米靶向藥物制劑的基本定義、特點、分類以及在臨床中的應用方面,對納米藥物制劑在臨床中的應用現(xiàn)狀及未來前景進行了分析。關鍵字：納米靶向制劑；腦部靶向；肝部靶向；乳腺癌靶向；應用

Researchonnano-targeteddrugpreparationAbstractTheapplicationofnanotechnologyinthefieldofpharmacyismainlytochangetheexistingstateofdrugsinthepreparation.Nano-targetedagentscanreducethetoxicandsideeffectsofdrugs,increasetheconcentrationofdrugsatthelesionsite,andrealizethetargeteddeliveryoftumordrugs.Basedonthebasicdefinition,characteristics,classificationandclinicalapplicationofnanometertargeteddrugpreparations,thispaperanalyzesthecurrentsituationandfutureprospectofnanometertargeteddrugpreparationsinclinicalapplication.Keywords:Nano-targetedagents;Braintargeting;Livertargeting;Breastcancertargeting;application

前言世界衛(wèi)生組織在2014年發(fā)布了一份新的全球癌癥統(tǒng)計報告,數(shù)據(jù)顯示癌癥的新增病例總數(shù)繼續(xù)增加。這表現(xiàn)了目前醫(yī)療體系的存在的問題。化療，放療，手術切除等是臨床上治療惡性腫瘤的主要方法，其中大多數(shù)的腫瘤患者都要經(jīng)過化療，肯定了化療藥物在臨床上的重要性。大部分化療藥物不能真正到達腫瘤組織是由于化療藥物的體內(nèi)選擇性分布不高，會影響正常的生理特征。19世紀末德國著名的細菌學家PaulEhrlich正式提出“魔法子彈”[13]為后來納米靶向藥物的傳遞奠定了理論基礎，這一類靶向藥物的特點就是可以精準定位到體內(nèi)病灶部位，減少了對正常組織的毒害作用。近段時間，醫(yī)學家們都致力于納米靶向制劑研究，肯定了納米技術在臨床醫(yī)學上的重要性。在以前醫(yī)學研究認為藥物的化學結構會決定藥物的療效。通過實踐發(fā)現(xiàn)，生物機體可以影響藥物在體內(nèi)的變化過程。任何藥物，一旦他們到達機體生物效應部位，它是能夠發(fā)揮藥物的固有的藥理作用。藥物可以產(chǎn)生的生物效應，不僅僅是藥物特有的藥理活性。納米技術與制藥工程相結合，推動現(xiàn)代醫(yī)學科學迅速發(fā)展。

1納米靶向制劑概述1.1概念靶向制劑是通過載體使藥物選擇性的濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)，病變部位常被形象的稱為靶組織、靶器官，也可以是靶細胞或細胞內(nèi)的某靶點。成功的靶向制劑應具備定位、濃集、控釋、無毒可生物降解。納米靶向制劑是指運用特殊的藥物載體或給藥技術將藥物有目的的濃集于特定的組織或器官的給藥系統(tǒng)，通常將藥物制成靶向制劑后，藥物具有了靶向性、緩釋性、穩(wěn)定性、提高療效和降低毒副作用等特點[1]。1.2原理普通納米載藥，根據(jù)藥劑學理論研究方法將藥物與納米載體材料相結合，在增強藥物化學穩(wěn)定性的同時避免了藥物毒副作用。所使用的藥物可以經(jīng)過特殊的方法高度分散于藥物載體材料中，解決了此類藥物不易口服或副作用大的問題。靶向定位納米載藥，根據(jù)臨床用藥特點，醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)載藥微粒多選用與機體各組織、器官或病變部位有較強親和力，這樣不僅可以增強藥物靶向性，提高藥物在靶向部位的療效，降低了藥物對于機體其他器官組織的毒性。磁性納米靶向載藥，醫(yī)學技術的進一步發(fā)展，使得人們對納米靶向制劑治療疾病要求更高，納米靶向給藥因載體基質選擇性的限制而并非那么完美，因此醫(yī)學家們開始研究可以通過外加磁場精確定位到機體靶向部位，提高特定部位藥物濃度。1.3特點緩釋性：藥物在進入體內(nèi)會被迅速代謝排泄這不僅縮短了藥物在體內(nèi)的作用時間，而且影響藥物在機體的效應。若將藥物用載體材料包裹，制成脂質體，藥物腎臟排泄被減少，藥物體內(nèi)滯留時間延長，達到控釋要求。例如：按6mg·kg-1靜脈注射阿霉素和阿霉素脂質體[12]，兩者在體內(nèi)消除半衰期各是17.3h和69.3h。靶向性：納米藥物在進入機體之后，巨噬細胞把納米粒吞噬可以增強了肝、脾、淋巴系統(tǒng)腫瘤的治療效果防止腫瘤的擴散轉移。降低藥物毒性：納米靶向制劑，在體內(nèi)被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬，在單核細胞中豐富聚集，減少藥物在腎臟的累積量，對于有腎毒性藥物可以明顯降低毒性。提高藥物穩(wěn)定性：將穩(wěn)定性較差的藥物用納米載體材料包裹，可以增強藥物穩(wěn)定性并且具有靶向性。提高藥物的溶出速率：使用技術納米晶體的納米粒子穩(wěn)定化的藥物顆粒，以改善藥物的溶解度。1.4分類從給藥途徑上：靜脈注射皮下注射肌內(nèi)注射口服給藥鼻腔給藥經(jīng)皮給藥以及眼部給藥等從作用方法上：被動靶向制劑主動靶向制劑物理化學靶向制劑從靶向部位上：腦靶向肝靶向肺靶向1.5給藥途徑：靜脈直射：顆粒小，可以跨膜轉運，靜脈注射給藥。給藥后，血漿中的多數(shù)成分首先會吸附在納米顆粒表面，單核巨噬細胞系統(tǒng)的攝取，在肝臟中的60％至90％的分布，在脾的分布的2％至10％，3％至10％分布在肺部，只有少量進入骨髓?？诜o藥：利用脂質體納米載體經(jīng)淋巴轉運，可以使一些生物大分子的口服給藥成為可能。腫瘤的轉移大多是經(jīng)過淋巴系統(tǒng)的，脂質體納米載體口服給藥具有淋巴靶向的特性，對于治療淋巴轉移的腫瘤有著重大的意義。2納米靶向制劑的應用接下來我將從藥物在特定部位的應用來理解納米靶向技術在醫(yī)藥學領域的重要性，納米藥物粒子和載藥納米顆粒通過被動靶向、主動靶向、物理化學靶向等方法，高選擇性分布于機體[2]。2.1納米靶向制劑在腦部的應用當今社會人口老齡化增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦腫瘤、阿爾茨海默病等嚴重危害著人體健康[5]?，F(xiàn)在，由于腦部的結構功能上的復雜性，人們對腦部疾病認識仍然很有限，治療起來是很困難。主要是血腦屏障使藥物難以到達腦部病變部位發(fā)揮療效[6]。血腦屏障主要是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境，由無窗孔的毛細血管內(nèi)皮細胞及細胞間緊密連接蛋白，毛細血管基底膜及嵌入其中的周細胞、星形膠質細胞足突和極狹小的細胞外隙組成[7]。緊密連接蛋白將相鄰的細胞兩層質膜緊密連在一起，限制了蛋白質分子、某些藥物分子和離子的通過，因此使得98%以上的小分子和100%的大分子藥物難以進入大腦,藥物想要進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)了若干限制[8]，有溶解度低、生物利用度降低、效率降低等。近幾年隨著藥物研究的不斷深入，腦靶向納米給藥系統(tǒng)可以使藥物跨越血腦屏障到達用藥部位，從而達到治療疾病的目的[17]。因此已經(jīng)成為腦部疾病治療藥物研發(fā)的熱點。接下來我將根據(jù)阿爾茲海默癥這一臨床疾病簡要闡釋一下納米靶向藥物制劑。阿爾茲海默癥是世界上普遍存在的一種神經(jīng)退行性疾病，患者通常表現(xiàn)為記憶能力、認知能力、行為能力障礙等特點，這種疾病最早由德國神經(jīng)科醫(yī)師AloisAlzheimer博士于1907年描述[4]。病理學上觀察顯示阿爾茲海默癥患者，腦組織中出現(xiàn)淀粉樣蛋白異常性聚集?？茖W家研究采用納米技術診斷治療阿爾茲海默癥,促使藥物能夠特異性地靶向于腦部受損區(qū)域。阿爾茲海默癥患者大腦內(nèi)的異常過渡金屬離子的動態(tài)平衡，長期以來被認為與淀粉樣蛋白聚集體形成有關。采用螯合劑中和過渡金屬離子，可以作為阿爾茲海默癥的治療策略。許多傳統(tǒng)的螯合劑具有神經(jīng)毒性并且不容易透過血腦屏障，限制了此類藥物在臨床的應用。根據(jù)納米載體基質的靶向性特點，納米靶向藥物入腦，一方面降低螯合劑神經(jīng)系統(tǒng)毒性；另一方面藥物可以跨過血藥屏障。為了治療腦部疾病，鼻腔給藥系統(tǒng)已經(jīng)越來越廣泛的用于向大腦遞送藥物，鼻腔給藥可以繞過血腦屏障直接遞送藥物到大腦，鼻腔給藥可以避免藥物在肝臟胃腸道的失活。2.2納米靶向制劑在肝部的應用肝，屬于人體最大的實質性器官，主要參與膽固醇，腸道脂肪吸收的新陳代謝。藥物用于治療肝臟疾病的，具體地主要是不能特異性進入治療部位，易在血漿中被清除。反映了納米靶向給藥臨床上在肝部的應用的重要性。針對肝臟藥物制劑可以將藥物送至肝臟的病變部位，殺死抑制癌細胞，并且修復受損病變組織消除疾病。普通的抗癌藥物難以快速在肝臟濃集發(fā)揮藥效，因此探索肝癌的有效治療方法是世界上面臨的一個難題。納米靶向給藥可以改善藥物的藥代動力學性質。納米技術進一步發(fā)展，使納米磁靶向藥物的載體研制展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。磁靶向[20]藥物攜帶放射性物質，在外加磁場作用下能夠有效將藥物遞送至病變組織，有效增加放射的計量，減少周圍正常組織的損害。在臨床實驗研究，經(jīng)肝動脈插管在豬體內(nèi)注射90y的磁靶向藥物載體，在給藥后半小時，只剩下3%的藥物存在于血液循環(huán)，24小時相機照片發(fā)現(xiàn)該藥物具有良好的靶向性并且大部分仍聚集在靶向部位，納米磁靶向性藥物得到了進一步發(fā)展。2.3納米靶向制劑在乳腺癌方面的應用乳腺癌是女性目前存在的相對發(fā)病較高的一種疾病，是女性的第一殺手[3]。近年來，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)一方面，非特異性藥物殺死正常細胞給人體帶來了嚴重損害；另一方面，藥物未能在腫瘤局部蓄積達到有效治療計量，導致腫瘤耐藥。臨床試驗證明是有效的分子靶向治療具有嚴重的副作用，高選擇性可開發(fā)的和無毒的藥物載體。上世紀90年代，阿霉素脂質體納米制劑在美國批準用于卡波氏肉瘤化療是納米靶向制劑成功走臨床應用的里程碑事件[24]。歐盟在2020年批準非聚乙二醇阿霉素脂質體應用輔助治療轉移性乳腺癌患者，促進了納米制劑在乳腺癌治療中的研究應用[25]。靶向性是提高乳腺癌療效的重要原則，是實現(xiàn)乳腺癌治療的關鍵所在[19]，納米制劑的靶向機制主要有被動靶向和主動靶向。被動靶向制劑又稱為自然靶向制劑，通常是指機體內(nèi)不同器官、組織對大小不同微粒的截留或者吞噬的差異，通過控制藥物載體的粒徑等特征，使藥物在體內(nèi)特定部位濃集而實現(xiàn)靶向制藥的目的。主動靶向制劑：主要是采用受體的配體、單克隆抗體修飾載藥微粒系統(tǒng)，使藥物進入體內(nèi)后能夠將藥物主動運送到特定部位。3納米靶向制劑存在的問題近期我國的納米技術在醫(yī)藥學上獲得巨大成績，不少的論文和成果，但是其產(chǎn)業(yè)化進程仍然緩慢[23]。我個人認為主要原因是對于成藥性缺乏重視，忽略了把理論轉化為應用。納米靶向制劑存在的潛在毒性。納米顆粒進入人體后，會特定濃集于人體器官、組織、細胞、分子，增強療效的同時會給靶向特定部位帶來一定的損害。供血管內(nèi)使用的納米載體材料缺乏。目前，只有白蛋白、磷脂及其類似物、PEG化聚乳酸適用于供血管內(nèi)使用。納米遞藥系統(tǒng)的質量評價體系建立不完全。4未來展望納米技術的在藥劑學領域中展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，新型納米藥物制劑使藥物更具有穩(wěn)定性，也可以控制藥物的釋放，藥物生物利用度明顯提升，降低藥物的的不良反應，促進藥物到靶向部位進行治療[22]。盡管納米靶向制劑在現(xiàn)代醫(yī)學中發(fā)揮著巨大的作用存在巨大優(yōu)勢，但國內(nèi)的制劑水平相差于發(fā)達國家。同樣的藥物，由于給藥部位的不同而會導致療效與副作用的差別。我們可以根據(jù)身體各部位的特點研究出新型納米靶向藥物制劑。從腫瘤的角度來看，化療藥物靶向腫瘤血管微環(huán)境管理納米粒子仍然分布不均?；熕幬餆o法到達腫瘤細胞的遠端，同時還導致抗性的發(fā)展。如果化療納米顆粒能夠攜帶腫瘤組織的藥物的深度，將大大改善化療藥物的功效。滲透性使用靶向肽可用于增加腫瘤穿透。具有滲透性能的多肽已經(jīng)由噬菌體被實驗證實，先進的研發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)準備好給予納米給藥系統(tǒng)。納米粒子的形狀、大小和表面性質等也會對藥物的遞送產(chǎn)生影響。目前研究表明只有20nm及以下的納米粒子才可以到達腫瘤內(nèi)[10]?？鼓[瘤藥物順鉑包入聚氧乙烯-b-聚谷氨酸嵌段共聚物膠束后，藥物體內(nèi)的分布發(fā)生了顯著的改變。游離順鉑給藥會很快分布到了機體的各個組織、器官。形成膠束給藥后，延長順鉑在血液中的循環(huán)時間，順鉑在肝、脾、腫瘤組織的蓄積相應增加，顯著降低藥物在腎臟的蓄積。表面電荷也會影響腫瘤的滲透性。這些影響如何最大限度提高腫瘤的穿透性還有待于進一步研究。最新研究表明，外部環(huán)境如光、熱、磁或者超聲觸發(fā)影響藥物效應。釋放納米顆粒含量可增強腫瘤靶向藥物遞送，改善藥物治療[11]，通過限制外界刺激的特定區(qū)域，藥物可以在特定區(qū)域，可以增加藥物在特定部位的濃度，提高藥物療效。這一方法在應用中顯示出眾多優(yōu)勢，但是系統(tǒng)的穩(wěn)定性和在臨床上的應用還需要再來進一步研究。納米靶向給藥系統(tǒng)忽略了體外和體內(nèi)研究的差異性[21]。有效的體外三維實驗模型[18]是目前研究的主要方面。由于腫瘤微環(huán)境的復雜性使得體外體內(nèi)相關性實驗缺乏。體內(nèi)模型昂貴復雜而且費時，是不是在理論上非?？尚校枰隗w外更先進的模型篩選納米粒子給藥系統(tǒng)?；谂R床疾病的復雜化，迫切需要研制出新型納米靶向制劑。經(jīng)鼻腦靶向給藥是一種最前沿的方法。Mittal等[14]將雷莎吉蘭-殼聚糖谷氨酸納米粒子通過鼻腔給藥以遞送至腦，結果表明雷莎吉蘭-殼聚糖谷氨酸納米粒子在腦中的藥物濃度明顯高于游離藥物濃度。El-Zaafarany[15]研究OX乳劑作為腦靶向的納米載體。乳劑通過嗅覺途徑直接將藥物遞送到大腦。可以根據(jù)腫瘤微環(huán)境的復雜性，設計出環(huán)境響應性的納米靶向制劑[16]。因此，需要更多的努力去探糖索腦腫瘤靶向的新型納米靶向藥物制劑。

參考文獻[1]孔曉龍,郭梅紅,范穎,等.納米靶向制劑的研究進展[J].廣西醫(yī)科大學學報,2015,32(4):682-685.[2]楊哲.納米制劑技術在靶向制劑研究中的應用進展[J].中國醫(yī)學工程,2003,11(6).[3]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J].CACancerJClin,2011,61(2):69-90.[4]AlzheimerA,UbereineeigenartigeErkrankungderHirnrinde[J].AllgemeineZeitschrifePsychiatrie,1907,(64):146-148.[5]王靜,陳云建,楊兆祥,腦靶向制劑研究進展[J].中國藥房,2015,26(17):2442-2446.[6]王爽,李其祿,翟光喜.腦靶向給藥系統(tǒng)研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(2):137-142.[7]董小平,喻斌,金路,等.血腦屏障細胞組成研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(8):281-284.[8]KozlovskayaL,Abou-KaoudM,StepenskyD.Quantitativeanalysisofdrugdeliverytothebrainvianasalroute[J].JControllRelease,2014,189:133-140.[9]SaptarshiSR,DuschlA,LopataAL.Interactionofnanoparticleswithproteins:relationtobio-reactivityofthenanoparticle[J].JNanobiotechnol,2013,11:26[10]LammersT,KiesslingF,HenninkWE,etal.Drugtargetingtotumors:principles,pitfallsand(pre-)clinicalprogress[J].JControlRelease,2012;161(2):175-87.[11]KrupkaTM,SolorioL,WilsonRE,etal.Formulationandcharacterizationofechogeniclipid-pluronicnanobubbles[J].MolPharm,2010;7(1):49-59.[12]趙夢丹,俞飛江,虞和永.阿霉素脂質體的制備及其體外細胞毒活性[J].浙江醫(yī)學,2008,30(4):337-339.[13]DattaNR,KrishnanS,SpeiserDE,etal.Magneticnanoparticleinducedhyperthermiawithappropriatepayloads:PaulEhrlich's“magic(nano)bullet”forcancertheranostics?[J].CancerTreatRev,2016,50:217-227.[14]MittalD,MdS,HasanQ,etal.Braintargetednanoparticulatedrugdeliverysystemofrasagilineviaintranasalroute[J].DrugDeliv,2016,1:130-139.[15]El-ZaafaranyGM,SolimanM