引言甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）由甲狀旁腺主細胞分泌，是鈣磷代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核心激素。其分泌受血鈣濃度負反饋調(diào)控，通過作用于骨、腎、腸道等靶器官，精細調(diào)節(jié)鈣、磷及維生素D代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。隨著分子機制研究的深入及重組技術(shù)發(fā)展，PTH在骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥等疾病的臨床應用中展現(xiàn)出獨特價值，成為內(nèi)分泌與骨科領(lǐng)域的研究熱點。一、作用機制（一）生理效應：多器官協(xié)同調(diào)控鈣磷穩(wěn)態(tài)1.骨組織：雙向調(diào)節(jié)骨代謝PTH對骨的作用具有時間依賴性：間斷性（如臨床治療的脈沖式給藥）刺激可激活成骨細胞活性，促進骨形成；持續(xù)性高濃度刺激則通過破骨細胞間接介導骨吸收，動員骨鈣入血。具體而言，PTH與成骨細胞表面受體結(jié)合后，上調(diào)RANKL（核因子κB受體活化因子配體）表達、抑制OPG（骨保護素）分泌，通過“RANKL-OPG”軸促進破骨細胞分化成熟，加速骨吸收（急性鈣動員）；同時直接刺激成骨細胞增殖分化，促進骨基質(zhì)合成與礦化（慢性骨形成），這種雙向調(diào)節(jié)為臨床應用（如骨質(zhì)疏松治療）提供了理論基礎(chǔ)。2.腎臟：精準調(diào)控鈣磷重吸收PTH作用于腎小管上皮細胞，促進鈣重吸收（遠曲小管、髓袢升支粗段）、抑制磷重吸收（近曲小管），使尿鈣減少、尿磷增加，最終升高血鈣、降低血磷。此外，PTH激活腎小管1α-羥化酶，促進25-羥維生素D（25-OH-D）轉(zhuǎn)化為活性形式1,25-二羥維生素D（1,25-(OH)?D），間接增強腸道鈣吸收，形成“腎-腸”鈣吸收的級聯(lián)調(diào)控。3.腸道：間接調(diào)節(jié)鈣吸收PTH對腸道的作用為間接效應：通過腎生成的1,25-(OH)?D與腸道上皮細胞維生素D受體（VDR）結(jié)合，促進鈣結(jié)合蛋白（CaBP）合成，增強鈣的主動吸收，同時也可促進磷吸收，但整體以鈣吸收調(diào)控為主。（二）分子機制：G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號通路PTH通過與靶細胞膜上的甲狀旁腺激素1型受體（PTH1R）結(jié)合發(fā)揮作用。PTH1R屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，與PTH結(jié)合后激活兩種主要信號通路：Gs-cAMP通路：激活刺激性G蛋白（Gs），增強腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，升高細胞內(nèi)cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA），磷酸化下游靶蛋白（如成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子），調(diào)節(jié)基因表達（如RANKL、骨鈣素）。Gq-IP3/DAG通路：激活Gq蛋白，促進磷脂酶C（PLC）水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP?），生成三磷酸肌醇（IP?）和二酰甘油（DAG）。IP?促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2?，升高胞內(nèi)鈣濃度；DAG激活蛋白激酶C（PKC），參與細胞增殖、分化等過程。不同靶細胞對PTH的反應差異，可能與受體后信號通路的偏向性激活（biasedsignaling）有關(guān)，這也是新型PTH類似物的研發(fā)靶點。二、臨床應用：從代謝疾病到骨健康管理（一）骨質(zhì)疏松癥：促進骨形成的突破性治療骨質(zhì)疏松癥的核心病理是骨形成與骨吸收失衡，傳統(tǒng)抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽）對骨形成的直接促進作用有限。重組人甲狀旁腺激素（1-34）（特立帕肽）的問世，為“促骨形成治療”提供了新策略：適應癥：絕經(jīng)后女性、男性的高骨折風險骨質(zhì)疏松癥（如椎體/非椎體骨折史、骨密度T值≤-2.5且合并危險因素），或?qū)ζ渌委煼磻患训幕颊?。作用機制：通過間斷皮下注射（每日20μg），模擬生理脈沖式PTH分泌，優(yōu)先激活成骨細胞的骨形成效應，同時適度動員骨鈣，最終增加骨密度（尤其是椎體骨密度）、降低骨折風險。療程與聯(lián)合治療：由于持續(xù)使用可能轉(zhuǎn)為骨吸收主導，療程通常不超過2年。停藥后可序貫使用抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽），維持骨量。近年研究顯示，新型PTH類似物（如PTHrP類似物）可選擇性激活骨形成通路，減少高鈣血癥風險，有望優(yōu)化治療方案。（二）甲狀旁腺功能減退癥：生理替代治療的新選擇甲狀旁腺功能減退癥（甲旁減）患者因PTH缺乏，表現(xiàn)為低鈣、高磷血癥及神經(jīng)肌肉興奮性增高（如手足搐搦）。傳統(tǒng)治療（鈣劑+活性維生素D）存在高尿鈣、腎鈣化等風險，且部分患者難以達標。重組人PTH（1-84）的臨床應用實現(xiàn)了更生理的鈣磷調(diào)控：作用優(yōu)勢：通過皮下注射（每日一次）補充全段PTH，直接模擬生理分泌模式，促進腎小管鈣重吸收、抑制磷重吸收，同時調(diào)節(jié)維生素D活化，減少鈣劑和維生素D用量，降低尿鈣排泄及腎鈣化風險。適用人群：傳統(tǒng)治療控制不佳（如血鈣波動大、高尿鈣、腎并發(fā)癥風險高）的甲旁減患者，尤其是兒童或青少年，可更好地支持骨骼發(fā)育。（三）腎性骨營養(yǎng)不良：改善骨轉(zhuǎn)換失衡慢性腎衰竭患者常并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）或低轉(zhuǎn)運性骨?。篠HPT：因腎排磷障礙、1,25-(OH)?D缺乏，導致PTH代償性升高，骨吸收過度。傳統(tǒng)治療（磷結(jié)合劑、活性維生素D）效果有限時，鈣敏感受體激動劑（如西那卡塞）可抑制PTH分泌，但對骨形成的促進作用較弱。新型PTH類似物（如Teriparatide長效制劑）或可通過調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，改善SHPT患者的骨質(zhì)量。低轉(zhuǎn)運性骨?。阂蜷L期鈣超載、活性維生素D過量，導致骨轉(zhuǎn)換受抑，骨基質(zhì)礦化異常。間斷性PTH治療可激活骨形成，恢復骨轉(zhuǎn)換平衡，改善骨強度。三、研究進展與展望（一）新型PTH類似物：精準調(diào)控骨代謝基于“偏向性信號通路”理論，研發(fā)選擇性激活骨形成通路的PTH類似物（如僅激活Gs-cAMP通路，而不激活Gq-IP3通路），可在促進骨形成的同時，減少高鈣血癥、骨吸收過強等副作用。動物實驗顯示，此類類似物可顯著增加骨密度，且對血鈣影響較小，有望成為下一代骨健康藥物。（二）長效制劑：提升患者依從性目前PTH類藥物多為每日注射，患者依從性受限。每周一次或每月一次的長效制劑（如脂質(zhì)體包裹、融合蛋白技術(shù)）正在研發(fā)中，通過延長半衰期，維持血藥濃度在“促骨形成”的脈沖范圍內(nèi)，同時減少注射頻率。（三）聯(lián)合治療：優(yōu)化骨代謝調(diào)控探索PTH與其他骨病藥物的聯(lián)合策略：序貫治療：先使用PTH促進骨形成（1-2年），后換用雙膦酸鹽抑制骨吸收，形成“骨形成-骨保護”的序貫循環(huán)，維持骨量長期穩(wěn)定。聯(lián)合SERM（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）：在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中，PTH與SERM聯(lián)合可同時促進骨形成、抑制骨吸收，協(xié)同降低骨折風險。四、臨床應用注意事項（一）不良反應監(jiān)測高鈣血癥：PTH治療初期可能出現(xiàn)短暫血鈣升高（尤其是特立帕肽），需監(jiān)測血鈣（治療前及治療后1個月內(nèi)），調(diào)整劑量或暫停用藥。注射部位反應：皮下注射可能出現(xiàn)局部紅腫、疼痛，選擇不同注射部位可緩解。骨腫瘤風險：動物實驗顯示大劑量PTH可能增加骨肉瘤風險，臨床應用中需排除骨惡性腫瘤，且避免長期（>2年）使用。（二）禁忌癥與慎用人群絕對禁忌：高鈣血癥、嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30ml/min）、骨惡性腫瘤或疑似者、對PTH過敏者。相對禁忌：孕婦、哺乳期婦女，或存在未控制的高血壓、心律失常等心血管疾病者。（三）用藥監(jiān)測生化指標：定期檢測血鈣、血磷、尿鈣/肌酐比值、25-OH-D及1,25-(OH)?D水平，調(diào)整鈣劑、維生素D及PTH劑量。骨密度與骨轉(zhuǎn)換標志物：每6-12個月行雙能X線骨密度（DXA）檢查，監(jiān)測骨形成標志物（如骨鈣素、P1NP）和骨吸收標志物（如β-CTX），評估治療反應。結(jié)語甲狀旁腺激素通過多器官、多通路的精準調(diào)