藥品制劑生產(chǎn)故障及處理措施藥品制劑生產(chǎn)是保障藥品質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)藥物療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，生產(chǎn)過(guò)程中任何故障的發(fā)生都可能影響藥品質(zhì)量、生產(chǎn)效率，甚至引發(fā)安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，及時(shí)識(shí)別、科學(xué)處理生產(chǎn)故障，建立完善的預(yù)防機(jī)制，是藥品生產(chǎn)企業(yè)確保合規(guī)生產(chǎn)、保障藥品安全的核心工作之一。本文結(jié)合藥品制劑生產(chǎn)的實(shí)際場(chǎng)景，分析常見(jiàn)故障類(lèi)型、處理措施及預(yù)防策略，為生產(chǎn)管理與技術(shù)人員提供實(shí)用參考。一、常見(jiàn)生產(chǎn)故障類(lèi)型及表現(xiàn)藥品制劑生產(chǎn)涉及原料處理、制劑成型、包裝等多環(huán)節(jié)，故障類(lèi)型可按設(shè)備運(yùn)行、工藝執(zhí)行、質(zhì)量控制、環(huán)境保障四大維度分類(lèi)，典型故障表現(xiàn)如下：（一）設(shè)備運(yùn)行類(lèi)故障藥品生產(chǎn)設(shè)備（如混合機(jī)、壓片機(jī)、灌裝機(jī)、凍干機(jī)等）的異常運(yùn)行直接影響生產(chǎn)連續(xù)性與產(chǎn)品質(zhì)量。常見(jiàn)故障包括：計(jì)量/灌裝精度異常：液體制劑灌裝機(jī)出現(xiàn)劑量波動(dòng)，固體制劑壓片機(jī)片重差異超標(biāo)，多因設(shè)備傳感器故障、機(jī)械部件磨損（如灌裝機(jī)活塞密封件老化、壓片機(jī)喂料器卡頓）或參數(shù)設(shè)置偏差導(dǎo)致。設(shè)備停機(jī)/異響：凍干機(jī)真空系統(tǒng)泄漏、包衣鍋傳動(dòng)帶斷裂、制粒機(jī)篩網(wǎng)堵塞等，常伴隨異常噪音、溫度/壓力驟變，需緊急停機(jī)排查。自動(dòng)化控制系統(tǒng)故障：PLC程序報(bào)錯(cuò)、傳感器信號(hào)丟失（如潔凈區(qū)粒子計(jì)數(shù)器數(shù)據(jù)中斷），導(dǎo)致設(shè)備連鎖停機(jī)或工藝參數(shù)失控。（二）工藝執(zhí)行類(lèi)故障工藝參數(shù)偏離或物料特性變化引發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，常見(jiàn)于混合、制粒、包衣、滅菌等工序：混合不均勻：固體制劑總混工序后含量均勻度超標(biāo)，可能因混合機(jī)轉(zhuǎn)速不足、物料批次密度差異大、混合時(shí)間不足導(dǎo)致，表現(xiàn)為中間產(chǎn)品含量波動(dòng)。制粒/包衣缺陷：濕法制粒顆粒過(guò)硬/過(guò)軟（影響壓片成型）、包衣片出現(xiàn)“桔皮”“開(kāi)裂”，多與黏合劑濃度、包衣液噴霧速率、干燥溫度不匹配有關(guān)。滅菌/凍干失?。簻缇駵囟确植疾痪鶎?dǎo)致滅菌不徹底（生物負(fù)載超標(biāo)），凍干機(jī)升華階段溫度失控引發(fā)產(chǎn)品萎縮、分層，影響制劑外觀與穩(wěn)定性。（三）質(zhì)量控制類(lèi)故障生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量指標(biāo)偏離標(biāo)準(zhǔn)，需立即干預(yù)的情況：含量/有關(guān)物質(zhì)異常：中間體或成品含量超出標(biāo)準(zhǔn)范圍（如API投料誤差、工藝參數(shù)波動(dòng)導(dǎo)致降解），有關(guān)物質(zhì)突然升高（如滅菌條件不當(dāng)引發(fā)降解）。微生物污染：潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)沉降菌/浮游菌超標(biāo)，或成品微生物限度不合格，可能因人員操作不規(guī)范（如未按要求更衣）、環(huán)境消毒不徹底、物料滅菌不充分導(dǎo)致。物理特性不合格：片劑硬度/脆碎度不達(dá)標(biāo)、膠囊裝量差異大、注射液可見(jiàn)異物超標(biāo)，多與設(shè)備參數(shù)、物料流動(dòng)性、過(guò)濾系統(tǒng)失效相關(guān)。（四）環(huán)境保障類(lèi)故障潔凈生產(chǎn)環(huán)境（如D級(jí)、C級(jí)潔凈區(qū)）的溫濕度、壓差、粒子濃度失控：壓差異常：潔凈區(qū)與相鄰區(qū)域壓差逆轉(zhuǎn)（如潔凈區(qū)壓力低于非潔凈區(qū)），導(dǎo)致外界污染物倒灌，多因空調(diào)系統(tǒng)過(guò)濾器堵塞、風(fēng)閥調(diào)節(jié)失靈。溫濕度超標(biāo)：濕法制粒間濕度高于65%RH（導(dǎo)致顆粒吸濕結(jié)塊），凍干車(chē)間溫度超出20±2℃范圍，影響物料穩(wěn)定性與設(shè)備運(yùn)行。潔凈度失控：粒子計(jì)數(shù)器顯示≥0.5μm粒子數(shù)超標(biāo)，可能因高效過(guò)濾器破損、人員違規(guī)操作（如未按規(guī)定路線行走）、設(shè)備清潔不徹底。二、故障處理的核心原則與步驟面對(duì)生產(chǎn)故障，需遵循“安全優(yōu)先、快速響應(yīng)、溯源整改、風(fēng)險(xiǎn)可控”原則，分三步實(shí)施處理：（一）應(yīng)急處置：遏制故障擴(kuò)大1.立即停機(jī)/隔離：發(fā)現(xiàn)故障（如設(shè)備異響、質(zhì)量數(shù)據(jù)超標(biāo)）時(shí)，第一時(shí)間停止涉事工序或設(shè)備，隔離受影響物料（掛牌標(biāo)識(shí)“待處理”），防止不合格品流入下工序。2.初步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)：判斷故障對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度（如滅菌失敗可能導(dǎo)致微生物超標(biāo)，需評(píng)估批次產(chǎn)品的安全性），啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案（如緊急消毒、設(shè)備搶修）。3.臨時(shí)措施保障：若故障導(dǎo)致生產(chǎn)中斷，可采取臨時(shí)措施維持基礎(chǔ)運(yùn)行（如手動(dòng)調(diào)整參數(shù)、啟用備用設(shè)備），但需記錄臨時(shí)措施的執(zhí)行過(guò)程與參數(shù)，確?？勺匪?。（二）根本原因分析：精準(zhǔn)定位問(wèn)題通過(guò)“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)”（5M1E）工具逐一排查：人員：操作是否符合SOP（如滅菌參數(shù)設(shè)置錯(cuò)誤、物料稱(chēng)量誤差）。設(shè)備：是否定期維護(hù)（如傳感器校準(zhǔn)過(guò)期、機(jī)械部件磨損）。物料：原料質(zhì)量波動(dòng)（如API晶型變化、輔料含水量超標(biāo)）。方法：工藝參數(shù)合理性（如混合時(shí)間過(guò)短、包衣溫度設(shè)置不當(dāng)）。環(huán)境：潔凈區(qū)是否被污染（如高效過(guò)濾器失效、壓差失控）。檢測(cè)：監(jiān)測(cè)設(shè)備是否準(zhǔn)確（如HPLC進(jìn)樣針堵塞導(dǎo)致含量測(cè)定偏差）。以“壓片機(jī)片重差異超標(biāo)”為例，排查路徑為：→檢查喂料器是否堵塞（機(jī)）→復(fù)核物料流動(dòng)性（料）→驗(yàn)證壓片壓力參數(shù)（法）→確認(rèn)操作人員是否按SOP調(diào)整參數(shù)（人）。（三）整改與驗(yàn)證：閉環(huán)管理1.制定整改措施：針對(duì)根本原因，制定可量化的整改方案（如更換磨損的灌裝機(jī)活塞、優(yōu)化混合機(jī)轉(zhuǎn)速至15-20rpm、重新驗(yàn)證滅菌工藝）。2.實(shí)施整改并驗(yàn)證：整改后需通過(guò)“三驗(yàn)證”確認(rèn)有效性：設(shè)備驗(yàn)證：空載運(yùn)行測(cè)試（如灌裝機(jī)劑量精度復(fù)測(cè)）。工藝驗(yàn)證：小試/中試批次生產(chǎn)，檢測(cè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如混合均勻度、含量）。質(zhì)量驗(yàn)證：成品全項(xiàng)檢驗(yàn)，確認(rèn)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)。3.記錄與備案：將故障處理過(guò)程（原因分析、整改措施、驗(yàn)證數(shù)據(jù)）納入偏差管理系統(tǒng)，完成CAPA（糾正與預(yù)防措施）報(bào)告，確保同類(lèi)故障不再發(fā)生。三、典型故障案例與處理實(shí)踐案例1：凍干制劑“萎縮分層”故障故障現(xiàn)象：某凍干車(chē)間生產(chǎn)的注射用頭孢哌酮鈉，凍干后產(chǎn)品出現(xiàn)萎縮、分層，復(fù)溶后可見(jiàn)異物超標(biāo)。應(yīng)急處置：立即停機(jī)，隔離該批次半成品，暫停凍干工序，啟動(dòng)環(huán)境監(jiān)測(cè)（確認(rèn)凍干倉(cāng)溫度分布）。原因分析：通過(guò)5M1E排查，發(fā)現(xiàn)凍干機(jī)升華階段溫度設(shè)置過(guò)高（原參數(shù)-20℃，實(shí)際運(yùn)行-15℃），導(dǎo)致產(chǎn)品表層提前融化；同時(shí)，物料灌裝量不均勻（灌裝機(jī)針頭堵塞），局部?jī)龈蓵r(shí)間不足。整改措施：設(shè)備整改：更換灌裝機(jī)針頭，校準(zhǔn)溫度傳感器，重新驗(yàn)證凍干曲線（調(diào)整升華溫度至-22℃，延長(zhǎng)保溫時(shí)間）。工藝優(yōu)化：增加灌裝前物料攪拌頻率，確保濃度均勻。驗(yàn)證結(jié)果：連續(xù)3批中試產(chǎn)品凍干后外觀正常，復(fù)溶可見(jiàn)異物≤2個(gè)/10ml，含量均勻度RSD<2.0%，恢復(fù)正常生產(chǎn)。案例2：固體制劑“混合不均勻”故障故障現(xiàn)象：某片劑車(chē)間總混后中間體含量均勻度RSD=8.5%（標(biāo)準(zhǔn)≤3.0%），導(dǎo)致成品含量波動(dòng)。應(yīng)急處置：隔離該批次物料，暫停壓片工序，重新評(píng)估混合工藝。原因分析：混合機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置過(guò)低（原10rpm），且混合時(shí)間不足（原15min）；同時(shí)，API與輔料密度差異大（API密度1.2g/cm3，輔料0.8g/cm3），導(dǎo)致分層。整改措施：工藝調(diào)整：將混合機(jī)轉(zhuǎn)速提升至15rpm，混合時(shí)間延長(zhǎng)至30min，增加“預(yù)混合”步驟（先將API與少量輔料混合）。設(shè)備優(yōu)化：在混合機(jī)內(nèi)增設(shè)防粘壁槳葉，改善物料流動(dòng)性。驗(yàn)證結(jié)果：調(diào)整后中間體含量均勻度RSD=2.3%，成品含量RSD=1.8%，符合標(biāo)準(zhǔn)。四、預(yù)防機(jī)制：從“被動(dòng)處理”到“主動(dòng)防控”（一）設(shè)備全生命周期管理預(yù)防性維護(hù)（PM）：建立設(shè)備維護(hù)計(jì)劃（如壓片機(jī)每月檢查沖模磨損、凍干機(jī)每季度校準(zhǔn)溫度傳感器），記錄維護(hù)日志，提前更換易損件（如密封圈、傳動(dòng)帶）。設(shè)備驗(yàn)證與確認(rèn)（DQ/IQ/OQ/PQ）：新設(shè)備或重大維修后，嚴(yán)格執(zhí)行驗(yàn)證，確保性能符合工藝要求（如灌裝機(jī)劑量精度驗(yàn)證需覆蓋5-100ml全量程）。（二）工藝持續(xù)優(yōu)化與驗(yàn)證工藝參數(shù)固化：通過(guò)DOE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的設(shè)計(jì)空間（如制粒黏合劑濃度范圍、包衣噴霧速率區(qū)間），避免參數(shù)“一刀切”。持續(xù)工藝驗(yàn)證（CPV）：每季度選取代表性批次，監(jiān)測(cè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），評(píng)估工藝穩(wěn)定性（如混合均勻度、含量趨勢(shì)分析）。（三）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警體系在線監(jiān)測(cè)（PAT）：采用近紅外（NIR）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)混合均勻度、片劑硬度，粒子計(jì)數(shù)器在線監(jiān)測(cè)潔凈度，提前預(yù)警異常（如含量波動(dòng)超趨勢(shì)閾值時(shí)自動(dòng)報(bào)警）。偏差管理升級(jí)：建立“偏差-根本原因-整改-預(yù)防”的閉環(huán)流程，對(duì)重復(fù)發(fā)生的故障（如設(shè)備同部位多次損壞）啟動(dòng)FMEA（失效模式與效應(yīng)分析），識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)并優(yōu)先改進(jìn)。（四）人員能力與SOP優(yōu)化分層培訓(xùn)：對(duì)操作人員開(kāi)展“故障識(shí)別與應(yīng)急處理”專(zhuān)項(xiàng)培訓(xùn)（如模擬設(shè)備異響、質(zhì)量超標(biāo)場(chǎng)景的實(shí)戰(zhàn)演練），對(duì)管理人員培訓(xùn)“根本原因分析工具（如魚(yú)骨圖、5Why）”。SOP動(dòng)態(tài)更新：根據(jù)故障處理經(jīng)驗(yàn)，修訂SOP（如增加“凍干前物料攪拌頻次”條款、明確“潔凈區(qū)人員行走路線”）