慢性淋巴細(xì)胞白血病小淋巴細(xì)胞淋巴瘤診療指南(2025年)一、概述慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL和SLL本質(zhì)上是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，主要區(qū)別在于白血病期（CLL）以外周血和骨髓受累為主，而淋巴瘤期（SLL）以淋巴結(jié)腫大等結(jié)外病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。CLL/SLL是西方國(guó)家最常見(jiàn)的成人白血病，在我國(guó)其發(fā)病率雖低于西方國(guó)家，但近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。二、診斷臨床表現(xiàn)多數(shù)患者早期可無(wú)癥狀，常在體檢或因其他疾病檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)乏力、疲倦、消瘦、盜汗等全身癥狀。淋巴結(jié)腫大是常見(jiàn)表現(xiàn)，可累及頸部、腋窩、腹股溝等部位，腫大的淋巴結(jié)質(zhì)地中等、無(wú)壓痛、可活動(dòng)。部分患者可出現(xiàn)肝脾腫大。此外，由于免疫功能異常，患者易發(fā)生感染，還可能出現(xiàn)自身免疫性疾病相關(guān)表現(xiàn)，如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥等。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值增多，淋巴細(xì)胞比例≥50%，絕對(duì)值≥5×10?/L，且持續(xù)3個(gè)月以上。淋巴細(xì)胞形態(tài)以成熟小淋巴細(xì)胞為主，可見(jiàn)少量幼稚淋巴細(xì)胞。骨髓穿刺及活檢：骨髓增生活躍或明顯活躍，淋巴細(xì)胞比例≥40%，以成熟小淋巴細(xì)胞為主。骨髓活檢有助于評(píng)估骨髓浸潤(rùn)程度和模式。流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析：是診斷CLL/SLL的重要手段。典型的免疫表型特征為CD5、CD19、CD23陽(yáng)性，CD20弱表達(dá)，F(xiàn)MC7陰性，表面免疫球蛋白（sIg）弱表達(dá)，κ或λ輕鏈呈限制性表達(dá)。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查：熒光原位雜交（FISH）可檢測(cè)常見(jiàn)的染色體異常，如13q14缺失、11q2223缺失、17p13缺失、12號(hào)染色體三體等，這些異常對(duì)預(yù)后判斷有重要意義。此外，檢測(cè)免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變狀態(tài)也有助于評(píng)估預(yù)后，未突變的IGHV與不良預(yù)后相關(guān)。診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、骨髓檢查、免疫表型分析等結(jié)果進(jìn)行診斷。外周血淋巴細(xì)胞增多且符合上述免疫表型特征，同時(shí)排除其他淋巴細(xì)胞增殖性疾病，可診斷為CLL。對(duì)于無(wú)外周血淋巴細(xì)胞增多，但有淋巴結(jié)或結(jié)外組織病理檢查顯示小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且免疫表型符合CLL特征者，可診斷為SLL。三、鑒別診斷其他B細(xì)胞淋巴瘤：如套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，這些疾病的免疫表型和細(xì)胞形態(tài)與CLL/SLL有所不同。套細(xì)胞淋巴瘤通常CD5、CD20強(qiáng)表達(dá)，CyclinD1陽(yáng)性；濾泡性淋巴瘤CD10陽(yáng)性，Bcl6陽(yáng)性。反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多：病毒感染、自身免疫性疾病等可導(dǎo)致反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多，但這些患者的淋巴細(xì)胞形態(tài)多正常，且免疫表型無(wú)CLL/SLL的特征性表現(xiàn)，去除誘因后淋巴細(xì)胞可恢復(fù)正常。幼淋巴細(xì)胞白血?。和庵苎杏字闪馨图?xì)胞比例較高（＞55%），免疫表型也與CLL/SLL不同，有助于鑒別。四、預(yù)后評(píng)估臨床分期系統(tǒng)常用的分期系統(tǒng)有Rai分期和Binet分期。Rai分期根據(jù)有無(wú)淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、貧血和血小板減少將CLL分為0Ⅳ期，0期預(yù)后較好，Ⅳ期預(yù)后最差。Binet分期根據(jù)受累淋巴結(jié)區(qū)域和有無(wú)貧血、血小板減少將CLL分為A、B、C三期，A期預(yù)后較好，C期預(yù)后較差。預(yù)后相關(guān)因素除臨床分期外，染色體異常、IGHV基因突變狀態(tài)等也是重要的預(yù)后因素。17p13缺失、11q2223缺失、未突變的IGHV與不良預(yù)后相關(guān)；而13q14缺失單獨(dú)存在時(shí)預(yù)后相對(duì)較好。此外，患者的體能狀態(tài)、年齡等也會(huì)影響預(yù)后。五、治療治療指征并非所有CLL/SLL患者都需要立即治療。對(duì)于無(wú)癥狀、病情穩(wěn)定的早期患者，可采取觀察等待策略。治療指征包括：進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和（或）血小板減少進(jìn)行性加重；巨脾（左肋緣下＞6cm）或進(jìn)行性脾腫大和（或）有癥狀的脾腫大；巨塊型淋巴結(jié)腫大（最長(zhǎng)直徑＞10cm）或進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大；進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多＞50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間＜6個(gè)月；自身免疫性貧血和（或）血小板減少對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳；有明顯的全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、體重減輕等。治療方案化學(xué)免疫治療：苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗：苯丁酸氮芥是傳統(tǒng)的烷化劑，利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體。兩者聯(lián)合可提高療效，適用于不能耐受高強(qiáng)度治療的老年患者。氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗（FCR方案）：是年輕、體能狀態(tài)較好患者的一線治療方案。該方案療效顯著，但可能有一定的骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)。新型靶向治療：布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑：如伊布替尼、澤布替尼等。BTK抑制劑通過(guò)抑制BTK活性，阻斷B細(xì)胞受體信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。這些藥物療效確切，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，尤其適用于具有不良預(yù)后因素的患者。磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制劑：如艾代拉里斯等，可抑制PI3K信號(hào)通路，對(duì)CLL/SLL有一定療效，但可能有較明顯的不良反應(yīng)，如腹瀉、肺炎等。B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl2）抑制劑：維奈克拉是一種選擇性Bcl2抑制劑，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。維奈克拉單藥或與其他藥物聯(lián)合治療在CLL/SLL中顯示出良好的療效。造血干細(xì)胞移植：對(duì)于高危、復(fù)發(fā)難治的年輕患者，異基因造血干細(xì)胞移植可能是一種有效的治療選擇，但移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率較高，需要嚴(yán)格評(píng)估患者的適應(yīng)證。復(fù)發(fā)難治患者的治療復(fù)發(fā)難治患者的治療方案選擇需綜合考慮患者既往治療情況、預(yù)后因素等。可選擇更換不同作用機(jī)制的藥物，如從化學(xué)免疫治療方案更換為新型靶向治療藥物，或采用聯(lián)合治療方案。對(duì)于有合適供者的患者，也可考慮造血干細(xì)胞移植。六、治療監(jiān)測(cè)和隨訪在治療過(guò)程中，需定期進(jìn)行血常規(guī)、生化檢查、骨髓檢查等，以評(píng)估治療反應(yīng)。治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。治療結(jié)束后，患者需長(zhǎng)期隨訪，監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)情況，同時(shí)關(guān)注治療相關(guān)不良反應(yīng)，如感染、第二腫瘤等。隨訪內(nèi)容包括癥狀評(píng)估、體格檢查、血常規(guī)、免疫表型分析等，必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查。七、支持治療感染的防治：CLL/SLL患者由于免疫功能低下，易發(fā)生感染?？筛鶕?jù)患者情況給予預(yù)防性抗感染治療，如使用抗生素、抗真菌藥物等。對(duì)于發(fā)生感染的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果選擇敏感的抗感染藥物。自身免疫性疾病的治療：對(duì)于出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥等自身免疫性疾病的患者，可給予糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等治療。輸血支持：對(duì)于嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者，可給予輸血治療，以改善癥狀。八、特殊情況的處理老年患者老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，體能狀態(tài)較差，治療耐受性低。治療方案的選擇需更加謹(jǐn)慎，應(yīng)充分考慮患者的身體狀況和預(yù)期壽命?？蓛?yōu)先選擇不良反應(yīng)較輕的新型靶向治療藥物，避免過(guò)度治療。合并其他疾病的患者對(duì)于合并心血管疾病、肝腎功能不全等其他疾病的患者，在治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，調(diào)整