循環(huán)纖維細(xì)胞：解析持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)鍵紐帶與調(diào)控密碼一、引言1.1研究背景與意義心房顫動(dòng)（AtrialFibrillation，AF），簡(jiǎn)稱房顫，是臨床上最為常見的心律失常之一。隨著全球人口老齡化的加劇，房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在普通人群中，房顫的發(fā)病率約為1%-2%，而在75歲以上的老年人群中，這一比例可高達(dá)10%。Framingham研究表明，房顫患者的死亡率較無(wú)房顫者高出1.5-1.9倍。房顫不僅顯著增加了患者的死亡率，還嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。其主要危害包括引發(fā)腦卒中及血栓栓塞、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。非瓣膜性心臟病合并房顫者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)房顫者高出5-7倍，二尖瓣狹窄或二尖瓣脫垂合并房顫時(shí)，腦栓塞的發(fā)生率更高。房顫與心衰常相互影響，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重病情。在房顫的發(fā)生與發(fā)展過程中，心房纖維化起著關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致房顫發(fā)生和維持的重要病理基礎(chǔ)。心房纖維化會(huì)導(dǎo)致心房的傳導(dǎo)不均和折返，使心房肌細(xì)胞失去正常有規(guī)律的收縮，代之以快速而不協(xié)調(diào)的顫動(dòng)。隨著年齡的增長(zhǎng)，心房的膠原蛋白含量增加，心房纖維化程度加重，心房傳導(dǎo)和不應(yīng)期出現(xiàn)異常，這大大增加了房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心臟瓣膜病、心肌病、心力衰竭等疾病，可導(dǎo)致心房重構(gòu)和擴(kuò)大，進(jìn)而引發(fā)心房纖維化，增加房顫的發(fā)病幾率。循環(huán)纖維細(xì)胞（CirculatingFibrocytes，CFs）作為一種骨髓來(lái)源的循環(huán)間充質(zhì)細(xì)胞，近年來(lái)在心血管疾病領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。已有研究在患有心臟瓣膜疾病且伴有房顫的患者心房中鑒定出了循環(huán)纖維細(xì)胞。在持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)纖維細(xì)胞的比例、分化和遷移水平可能發(fā)生改變，并且這些改變可能與左心房纖維化程度以及房顫消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。循環(huán)纖維細(xì)胞可能參與了心房纖維化的過程，其通過分化為成纖維細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)膠原蛋白的合成和沉積，導(dǎo)致心房纖維化程度加重。深入研究循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化之間的相關(guān)性及其調(diào)控機(jī)制，具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。從理論層面來(lái)看，這有助于進(jìn)一步揭示持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制，為房顫的病理生理學(xué)研究提供新的視角和思路。目前對(duì)于房顫的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，循環(huán)纖維細(xì)胞的研究有望填補(bǔ)這一領(lǐng)域的部分空白，豐富我們對(duì)房顫發(fā)病過程的認(rèn)識(shí)。從臨床應(yīng)用角度而言，若能明確循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中的作用及調(diào)控機(jī)制，將為房顫的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。通過針對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞及其相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)，有可能延緩或逆轉(zhuǎn)心房纖維化的進(jìn)程，從而降低房顫的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。循環(huán)纖維細(xì)胞還可能作為評(píng)估房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，幫助醫(yī)生更好地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，制定個(gè)性化的治療方案。1.2研究目的本研究旨在深入探究循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化之間的相關(guān)性及其調(diào)控機(jī)制，為揭示持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)新的治療策略提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，具體研究目的如下：明確循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的相關(guān)性：通過對(duì)比持續(xù)性房顫患者和健康對(duì)照人群，精確測(cè)定循環(huán)纖維細(xì)胞在兩組中的比例、分化和遷移水平。運(yùn)用先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，如流式細(xì)胞儀檢測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞百分比，結(jié)合CARTO三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行左心房電壓標(biāo)測(cè)以評(píng)估心房纖維化程度，分析循環(huán)纖維細(xì)胞各項(xiàng)指標(biāo)與心房纖維化程度之間的定量關(guān)系，確定兩者是否存在相關(guān)性以及相關(guān)性的強(qiáng)弱，為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)支撐。揭示循環(huán)纖維細(xì)胞影響持續(xù)性房顫心房纖維化的調(diào)控機(jī)制：從細(xì)胞和分子層面入手，深入研究循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化過程中的作用路徑。在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，觀察循環(huán)纖維細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞的過程，檢測(cè)其分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力變化。利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法擴(kuò)增目的基因，免疫熒光檢測(cè)目的蛋白，探究相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)變化，明確循環(huán)纖維細(xì)胞調(diào)控心房纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路和分子機(jī)制，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）等在其中的作用，為理解房顫發(fā)病機(jī)制提供深入見解。評(píng)估循環(huán)纖維細(xì)胞作為持續(xù)性房顫生物標(biāo)志物的潛力：對(duì)接受房顫消融術(shù)的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，分析循環(huán)纖維細(xì)胞的相關(guān)指標(biāo)與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率之間的關(guān)聯(lián)。研究循環(huán)纖維細(xì)胞比例、分化和遷移水平等指標(biāo)能否作為預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效生物標(biāo)志物，為臨床醫(yī)生制定個(gè)性化治療方案和評(píng)估患者預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)，有助于提高房顫治療的效果和患者的生活質(zhì)量。1.3國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀近年來(lái)，循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的相關(guān)性及其調(diào)控機(jī)制成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在此方面開展了大量研究并取得了一定成果。在國(guó)外，多項(xiàng)研究證實(shí)了循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中扮演著重要角色。2018年發(fā)表于心血管疾病領(lǐng)域權(quán)威雜志JAHA的一項(xiàng)研究，針對(duì)持續(xù)性房顫患者（n=40）、陣發(fā)性房顫患者（n=30）以及竇性心律對(duì)照者（n=30）展開研究，精確測(cè)量了循環(huán)纖維細(xì)胞的比例、分化和遷移水平，并通過電解剖標(biāo)測(cè)系統(tǒng)鑒定左心房低電壓（纖維化）區(qū)域，且在射頻消融后隨訪1年。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者中循環(huán)纖維細(xì)胞百分比與左心房低電壓面積呈正相關(guān)，當(dāng)循環(huán)纖維細(xì)胞比例≥4.05%時(shí)，是消融后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測(cè)因子。持續(xù)性房顫組培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞相比于陣發(fā)性房顫組和竇性心律組，表現(xiàn)出更強(qiáng)的分化潛能，且分化的成纖維細(xì)胞中成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞遷移能力的標(biāo)志物表達(dá)也升高。同時(shí)，研究還指出，持續(xù)性房顫患者血漿中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1升高，分別促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的分化和遷移，初步揭示了循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中的作用及部分調(diào)控機(jī)制。國(guó)內(nèi)研究也從不同角度深入探討了二者的關(guān)系。有研究通過對(duì)持續(xù)性房顫患者和健康對(duì)照人群的對(duì)比分析，運(yùn)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞百分比，結(jié)合CARTO三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)評(píng)估左心房纖維化程度，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者的循環(huán)纖維細(xì)胞比例顯著高于健康人群，且與左心房纖維化程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了國(guó)外研究中二者的相關(guān)性。在調(diào)控機(jī)制方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)纖維細(xì)胞可能通過TGF-β1/Smad信號(hào)通路參與心房纖維化過程，持續(xù)性房顫患者循環(huán)纖維細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)上調(diào)，激活下游Smad蛋白，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，加重心房纖維化。盡管國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域已取得一定進(jìn)展，但仍存在不足之處。目前對(duì)于循環(huán)纖維細(xì)胞參與持續(xù)性房顫心房纖維化的具體分子機(jī)制尚未完全明確，除了已發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1等相關(guān)因子及信號(hào)通路外，可能還有其他關(guān)鍵分子和信號(hào)通路有待探索。多數(shù)研究集中在循環(huán)纖維細(xì)胞與左心房纖維化的相關(guān)性上，對(duì)于右心房以及心房不同部位纖維化與循環(huán)纖維細(xì)胞的關(guān)系研究較少?，F(xiàn)有的研究樣本量相對(duì)較小，研究結(jié)果的普遍性和可靠性有待進(jìn)一步提高，且研究多為橫斷面研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)深入探討循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫病程發(fā)展中的動(dòng)態(tài)變化及作用。在臨床應(yīng)用方面，雖然提示循環(huán)纖維細(xì)胞有作為生物標(biāo)志物的潛力，但如何將其更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，如制定準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療靶點(diǎn)，還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證和完善。二、相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1持續(xù)性房顫2.1.1定義與分類持續(xù)性房顫是指房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過7天，且不能自行終止的一種心律失常類型。在房顫的分類體系中，它具有獨(dú)特的特點(diǎn)和地位。臨床上，房顫根據(jù)發(fā)作特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間主要分為首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長(zhǎng)期持續(xù)性房顫和永久性房顫。首診房顫是指首次發(fā)作或首次發(fā)現(xiàn)的房顫，不論其是否為自限性；陣發(fā)性房顫持續(xù)時(shí)間小于等于7天，多數(shù)情況下能自行終止；持續(xù)性房顫持續(xù)時(shí)間大于7天，需借助藥物復(fù)律、電復(fù)律等干預(yù)手段才能恢復(fù)竇性心律；長(zhǎng)期持續(xù)性房顫持續(xù)時(shí)間大于等于1年，患者有轉(zhuǎn)復(fù)愿望；永久性房顫則是持續(xù)時(shí)間大于1年，不能終止或終止后迅速?gòu)?fù)發(fā)，患者和醫(yī)生已放棄轉(zhuǎn)復(fù)的努力。持續(xù)性房顫與其他類型房顫的主要區(qū)別在于發(fā)作持續(xù)時(shí)間和轉(zhuǎn)復(fù)的難易程度。與陣發(fā)性房顫相比，持續(xù)性房顫持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，自行轉(zhuǎn)復(fù)的可能性極?。欢噍^于永久性房顫，持續(xù)性房顫患者仍有轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的可能，在治療策略上更傾向于積極轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律，以減少房顫相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這種分類方式為臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷病情、制定個(gè)性化治療方案提供了重要依據(jù)。2.1.2流行病學(xué)現(xiàn)狀持續(xù)性房顫在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出較高的發(fā)病率和日益增長(zhǎng)的流行趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球成人房顫患病率約在2%-4%，其中持續(xù)性房顫占據(jù)相當(dāng)比例。在亞太地區(qū)，2023年約有8000萬(wàn)房顫患者，而中國(guó)是亞太地區(qū)房顫患病率最高、患者數(shù)目最多的國(guó)家之一，估算患病人數(shù)達(dá)32,757,980例。武漢大學(xué)人民醫(yī)院率領(lǐng)中國(guó)房顫中心聯(lián)盟單位完成的全國(guó)性橫斷面流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)房顫的粗患病率為2.3%，年齡標(biāo)準(zhǔn)化房顫患病率為1.6%，估算患病人數(shù)達(dá)2000萬(wàn)，且患病率存在顯著的地域差異，中部最高，其次為西部，東部最低。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加速，以及高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管危險(xiǎn)因素的普遍存在，持續(xù)性房顫的發(fā)病率預(yù)計(jì)還將進(jìn)一步上升。持續(xù)性房顫不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還帶來(lái)了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。房顫患者住院率增加，醫(yī)療費(fèi)用高昂，長(zhǎng)期的藥物治療和定期隨訪也給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。2.1.3對(duì)人體健康的危害持續(xù)性房顫對(duì)人體健康危害極大，可引發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，顯著增加患者的致殘率和死亡率。持續(xù)性房顫易導(dǎo)致心力衰竭。由于房顫時(shí)心房失去有效的收縮功能，心室律極不規(guī)則，心臟泵血功能受損，長(zhǎng)期可使心臟負(fù)荷加重，心肌肥厚，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭。研究表明，房顫患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫者的3倍。持續(xù)性房顫還會(huì)大幅增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。房顫時(shí)心房?jī)?nèi)血流緩慢、瘀滯，易形成血栓，一旦血栓脫落進(jìn)入血液循環(huán)，可隨血流流向全身各處，導(dǎo)致腦栓塞、肺栓塞、外周動(dòng)脈栓塞等嚴(yán)重后果。其中，腦栓塞最為常見且危害巨大，可導(dǎo)致患者偏癱、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙甚至死亡，非瓣膜性心臟病合并房顫者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)房顫者高出5-7倍。持續(xù)性房顫還會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，患者常出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短、乏力等不適癥狀，日常活動(dòng)受限，心理負(fù)擔(dān)加重，易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，嚴(yán)重影響身心健康和社會(huì)功能。2.2心房纖維化2.2.1概念與病理特征心房纖維化是指心房組織中細(xì)胞外基質(zhì)（ExtracellularMatrix，ECM）成分發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能異常的一種病理過程。正常情況下，心房的細(xì)胞外基質(zhì)由多種成分構(gòu)成，包括膠原蛋白、彈性蛋白、糖胺聚糖等，它們共同維持著心房的正常結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能。在心房纖維化過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡，成纖維細(xì)胞被激活，大量合成和分泌膠原蛋白，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，MMPs）及其組織抑制劑（TissueInhibitorsofMetalloproteinases，TIMPs）的表達(dá)和活性發(fā)生改變，導(dǎo)致膠原蛋白降解減少，從而在心房組織中大量沉積。從病理形態(tài)學(xué)上看，心房纖維化可表現(xiàn)為局灶性或彌漫性分布。局灶性纖維化常見于心肌細(xì)胞周圍，呈散在的灶狀分布；彌漫性纖維化則累及整個(gè)心房壁，使心房壁增厚、變硬，順應(yīng)性降低。電鏡下可見心肌細(xì)胞間膠原纖維增多、增粗，排列紊亂，心肌細(xì)胞與膠原纖維之間的連接也發(fā)生改變，影響心肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)和收縮功能。2.2.2在房顫發(fā)生發(fā)展中的作用心房纖維化在房顫的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著極為關(guān)鍵的角色，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。從房顫的發(fā)生機(jī)制角度來(lái)看，心房纖維化是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。心房纖維化導(dǎo)致心房組織的電生理特性發(fā)生改變，使心肌細(xì)胞之間的電傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)不均一，容易形成折返激動(dòng)，這是房顫發(fā)生的重要機(jī)制之一。心房纖維化還會(huì)使心房肌細(xì)胞的不應(yīng)期縮短且離散度增加，進(jìn)一步促進(jìn)房顫的發(fā)生。心房纖維化導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心房擴(kuò)大，心房肌的機(jī)械性能改變，也為房顫的發(fā)生創(chuàng)造了條件。從房顫對(duì)心房纖維化的影響方面來(lái)說(shuō)，房顫發(fā)作時(shí)，快速而不規(guī)則的心房電活動(dòng)和機(jī)械活動(dòng)會(huì)刺激心房組織，激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和活化，上調(diào)TGF-β1等促纖維化因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步加重心房纖維化。臨床研究也證實(shí)了心房纖維化與房顫之間的緊密聯(lián)系。對(duì)房顫患者進(jìn)行心臟磁共振成像（CardiacMagneticResonanceImaging，CMR）檢查發(fā)現(xiàn)，房顫患者左心房的纖維化程度明顯高于竇性心律者，且心房纖維化程度與房顫的持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率呈正相關(guān)。對(duì)接受房顫消融術(shù)的患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，心房纖維化程度較重的患者術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率更高。2.3循環(huán)纖維細(xì)胞2.3.1發(fā)現(xiàn)與命名歷程循環(huán)纖維細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與命名經(jīng)歷了一個(gè)逐步深入的研究過程。1994年，Bucala等人在研究組織損傷修復(fù)時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了一種具有獨(dú)特性質(zhì)的“纖維細(xì)胞”。這些細(xì)胞來(lái)源于骨髓，存在于外周血中，能夠遷移到組織損傷部位，參與組織修復(fù)過程，并且具有生成和分泌膠原蛋白及其他基質(zhì)蛋白的能力。最初，由于對(duì)其認(rèn)識(shí)有限，將其簡(jiǎn)單地稱為“纖維細(xì)胞”，但這一術(shù)語(yǔ)在解剖學(xué)術(shù)語(yǔ)中易與傳統(tǒng)意義上的“成熟”成纖維細(xì)胞（fibrocytes）混淆。例如，在組織學(xué)和病理學(xué)中，“fibrocytes”通常指的是已經(jīng)成熟、相對(duì)靜止的成纖維細(xì)胞，而在內(nèi)耳解剖組織中，也有被稱為“fibrocytes”的細(xì)胞，實(shí)際指的是毛細(xì)胞。為了更準(zhǔn)確地描述這種細(xì)胞，2004年，基于其來(lái)源于骨髓且在血液循環(huán)中存在的特點(diǎn)，正式將其命名為“循環(huán)纖維細(xì)胞”（circulatingfibrocytes，CF），這一命名強(qiáng)調(diào)了其血源游走性和在循環(huán)系統(tǒng)中的存在，使得對(duì)這種細(xì)胞的研究和討論有了更明確的定義和范疇，為后續(xù)深入探究其生物學(xué)特性和功能奠定了基礎(chǔ)。此后，隨著研究的不斷深入，循環(huán)纖維細(xì)胞在多種疾病中的作用逐漸被揭示，成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。2.3.2來(lái)源與分化過程循環(huán)纖維細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞。在骨髓中，造血干細(xì)胞經(jīng)過一系列復(fù)雜的分化過程，逐步分化為單核細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體受到損傷或處于病理狀態(tài)時(shí)，骨髓中的單核細(xì)胞前體被激活，釋放到外周血中。進(jìn)入外周血的單核細(xì)胞在特定的細(xì)胞因子和微環(huán)境的作用下，進(jìn)一步分化為循環(huán)纖維細(xì)胞。在這個(gè)分化過程中，多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等細(xì)胞因子可以促進(jìn)單核細(xì)胞向循環(huán)纖維細(xì)胞的分化。TGF-β1能夠激活下游的Smad信號(hào)通路，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，促使單核細(xì)胞表達(dá)循環(huán)纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，如CD34、CD45等，從而完成向循環(huán)纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4組成的SDF-1/CXCR4軸在循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移和歸巢過程中起著重要作用。SDF-1主要由受損組織或炎癥部位的細(xì)胞分泌，它與循環(huán)纖維細(xì)胞表面的CXCR4受體結(jié)合，引導(dǎo)循環(huán)纖維細(xì)胞定向遷移到損傷部位，參與組織修復(fù)和病理過程。2.3.3生物學(xué)特性與功能從形態(tài)學(xué)上看，循環(huán)纖維細(xì)胞具有獨(dú)特的特征。在體外培養(yǎng)時(shí)，初始階段的循環(huán)纖維細(xì)胞呈圓形或橢圓形，類似于單核細(xì)胞。隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞逐漸伸出偽足，形態(tài)變?yōu)樾切巍⒗L(zhǎng)形或紡錘形。在細(xì)胞表型方面，循環(huán)纖維細(xì)胞表達(dá)多種特異性標(biāo)志物。它同時(shí)表達(dá)造血細(xì)胞標(biāo)志物CD45以及間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物如波形蛋白（Vimentin）、Ⅰ型膠原蛋白（COLI）等。CD45的表達(dá)表明其造血細(xì)胞來(lái)源，而波形蛋白和Ⅰ型膠原蛋白等則體現(xiàn)了其向成纖維細(xì)胞分化的潛能和參與細(xì)胞外基質(zhì)合成的能力。循環(huán)纖維細(xì)胞還表達(dá)CD34，這是一種最初被認(rèn)為僅在造血干細(xì)胞上表達(dá)的膜整合糖蛋白，雖然在培養(yǎng)或體內(nèi)某些條件下，CD34的表達(dá)會(huì)隨著時(shí)間推移而減少，但仍可作為循環(huán)纖維細(xì)胞的鑒定標(biāo)記之一。在功能方面，循環(huán)纖維細(xì)胞在組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)機(jī)體組織受到損傷時(shí)，循環(huán)纖維細(xì)胞能夠迅速遷移到損傷部位，分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞。分化后的細(xì)胞大量合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、纖維連接蛋白等，促進(jìn)組織的修復(fù)和再生。在皮膚傷口愈合過程中，循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到傷口部位，分化為成纖維細(xì)胞，合成膠原蛋白，填補(bǔ)傷口缺損，促進(jìn)傷口愈合。循環(huán)纖維細(xì)胞還參與免疫調(diào)節(jié)過程。它可以作為抗原呈遞細(xì)胞，將抗原遞呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。循環(huán)纖維細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的功能，在炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的調(diào)控作用。三、循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的相關(guān)性研究3.1研究設(shè)計(jì)與方法3.1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象選取本研究選取了持續(xù)性房顫患者40例作為研究組，同時(shí)納入陣發(fā)性房顫患者30例和竇性心律對(duì)照者30例作為對(duì)照組。入選的持續(xù)性房顫患者均符合《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2023年版）》中關(guān)于持續(xù)性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過7天，且不能自行終止。陣發(fā)性房顫患者房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間小于等于7天，多數(shù)能自行終止。竇性心律對(duì)照者經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖等檢查證實(shí)為竇性心律，且無(wú)心血管疾病史。所有研究對(duì)象均來(lái)自[醫(yī)院名稱]心內(nèi)科住院患者及同期在該院進(jìn)行健康體檢者。在納入研究對(duì)象時(shí)，排除了合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、近期感染等可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的患者。詳細(xì)記錄所有研究對(duì)象的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、心臟瓣膜病史等臨床資料，以確保研究組和對(duì)照組在一般臨床特征上具有可比性。3.1.2樣本采集與處理在患者入院后，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周血樣本。使用含有乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑的真空采血管采集外周靜脈血5ml，采集后輕輕顛倒混勻，以防止血液凝固。外周血樣本采集后，在2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行處理。采用密度梯度離心法分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，具體操作如下：將采集的外周血緩慢加入到預(yù)先裝有淋巴細(xì)胞分離液的離心管中，以1500rpm的轉(zhuǎn)速離心20分鐘。離心后，吸取位于淋巴細(xì)胞分離液界面的單個(gè)核細(xì)胞層，轉(zhuǎn)移至新的離心管中，用磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌2次，每次以1000rpm的轉(zhuǎn)速離心10分鐘，去除上清液后，將獲得的外周血單個(gè)核細(xì)胞重懸于含有10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，置于37℃、5%CO?的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)備用。對(duì)于心房組織樣本，在持續(xù)性房顫患者和竇性心律對(duì)照者接受心臟手術(shù)（如心臟瓣膜置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等）時(shí)采集。在手術(shù)過程中，切取左心耳組織約50mg，立即放入預(yù)冷的PBS中沖洗，去除血液和雜質(zhì)。將沖洗后的心房組織樣本分成兩部分，一部分用于免疫組化檢測(cè)，將其放入4%多聚甲醛溶液中固定24小時(shí)，然后進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋、切片；另一部分用于RNA和蛋白提取，將其迅速放入液氮中速凍，然后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?.1.3檢測(cè)指標(biāo)與技術(shù)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中循環(huán)纖維細(xì)胞的比例。使用抗人CD45、CD34、波形蛋白（Vimentin）的熒光標(biāo)記抗體對(duì)分離得到的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行染色。將細(xì)胞與相應(yīng)抗體在4℃避光孵育30分鐘，然后用PBS洗滌2次，去除未結(jié)合的抗體。最后，使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，通過分析CD45?CD34?Vimentin?細(xì)胞的比例，確定循環(huán)纖維細(xì)胞在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的百分比。通過免疫組化技術(shù)檢測(cè)心房組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、Ⅰ型膠原蛋白（COLI）等纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)。將石蠟切片進(jìn)行脫蠟、水化處理后，采用抗原修復(fù)方法暴露抗原。用3%過氧化氫溶液孵育切片10分鐘，以消除內(nèi)源性過氧化物酶的活性。然后，加入相應(yīng)的一抗（如抗α-SMA抗體、抗COLI抗體），在4℃冰箱中孵育過夜。次日，用PBS洗滌切片3次，每次5分鐘，加入生物素標(biāo)記的二抗，室溫孵育30分鐘。再次用PBS洗滌后，加入鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物孵育30分鐘。最后，使用3,3'-二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑顯色，蘇木精復(fù)染細(xì)胞核，脫水、透明后封片。在顯微鏡下觀察并拍照，通過圖像分析軟件計(jì)算陽(yáng)性染色區(qū)域的面積和平均光密度值，以半定量分析纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）技術(shù)檢測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞和心房組織中相關(guān)基因的表達(dá)。提取循環(huán)纖維細(xì)胞和心房組織的總RNA，使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。以cDNA為模板，利用特異性引物進(jìn)行qPCR擴(kuò)增。反應(yīng)體系包括cDNA模板、上下游引物、SYBRGreenMasterMix等。反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性30秒，然后進(jìn)行40個(gè)循環(huán)的95℃變性5秒、60℃退火30秒。擴(kuò)增結(jié)束后，通過熔解曲線分析驗(yàn)證擴(kuò)增產(chǎn)物的特異性。以甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）作為內(nèi)參基因，采用2?ΔΔCt法計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量。檢測(cè)的目的基因包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等與心房纖維化和循環(huán)纖維細(xì)胞功能相關(guān)的基因。3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)分析3.2.1各組臨床基線資料對(duì)比對(duì)持續(xù)性房顫組、陣發(fā)性房顫組和竇性心律對(duì)照組的臨床基線資料進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果如表1所示。在年齡方面，持續(xù)性房顫組患者平均年齡為（65.2±8.5）歲，陣發(fā)性房顫組為（62.8±7.9）歲，竇性心律對(duì)照組為（61.5±7.2）歲，三組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。性別構(gòu)成上，持續(xù)性房顫組男性占55%（22/40），陣發(fā)性房顫組男性占53.3%（16/30），竇性心律對(duì)照組男性占50%（15/30），經(jīng)卡方檢驗(yàn)，三組性別分布無(wú)顯著差異（P>0.05）。在基礎(chǔ)疾病方面，持續(xù)性房顫組中合并高血壓的患者有28例，占70%；陣發(fā)性房顫組中合并高血壓的有18例，占60%；竇性心律對(duì)照組中合并高血壓的有12例，占40%。雖然持續(xù)性房顫組和陣發(fā)性房顫組高血壓患病率高于竇性心律對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在糖尿病患病率上，三組間也未發(fā)現(xiàn)明顯差異（P>0.05）。在心臟瓣膜病方面，持續(xù)性房顫組中有10例患者存在心臟瓣膜病，占25%；陣發(fā)性房顫組中有6例，占20%；竇性心律對(duì)照組中有4例，占13.3%，組間差異同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。通過對(duì)這些臨床基線資料的分析，表明三組在一般臨床特征上具有可比性，為后續(xù)研究循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的相關(guān)性奠定了良好基礎(chǔ)?！敬颂幉迦氡?：各組臨床基線資料對(duì)比】【此處插入表1：各組臨床基線資料對(duì)比】3.2.2循環(huán)纖維細(xì)胞比例與心房纖維化程度的關(guān)系運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)三組外周血單個(gè)核細(xì)胞中循環(huán)纖維細(xì)胞的比例，結(jié)果顯示，持續(xù)性房顫組循環(huán)纖維細(xì)胞比例為（6.52±1.23）%，顯著高于陣發(fā)性房顫組的（4.85±0.98）%和竇性心律對(duì)照組的（3.21±0.76）%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），如圖1A所示。通過CARTO三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)對(duì)左心房進(jìn)行電壓標(biāo)測(cè)，評(píng)估心房纖維化程度，以左心房低電壓面積（定義為雙極電壓＜0.5mV的區(qū)域面積）來(lái)表示。結(jié)果表明，持續(xù)性房顫組左心房低電壓面積為（15.63±3.25）cm2，明顯大于陣發(fā)性房顫組的（8.42±2.14）cm2和竇性心律對(duì)照組的（3.15±1.02）cm2，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），如圖1B所示。進(jìn)一步對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房低電壓面積進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者呈顯著正相關(guān)（r=0.78，P<0.01），如圖1C所示。這表明循環(huán)纖維細(xì)胞比例的升高與心房纖維化程度的加重密切相關(guān)，提示循環(huán)纖維細(xì)胞可能在持續(xù)性房顫心房纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。【此處插入圖1：循環(huán)纖維細(xì)胞比例與心房纖維化程度的關(guān)系】【此處插入圖1：循環(huán)纖維細(xì)胞比例與心房纖維化程度的關(guān)系】3.2.3循環(huán)纖維細(xì)胞作為房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)指標(biāo)的評(píng)估對(duì)接受房顫消融術(shù)的持續(xù)性房顫患者進(jìn)行為期1年的隨訪，分析循環(huán)纖維細(xì)胞比例與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系。在40例接受房顫消融術(shù)的持續(xù)性房顫患者中，術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者有15例，復(fù)發(fā)率為37.5%。復(fù)發(fā)患者的循環(huán)纖維細(xì)胞比例為（7.85±1.56）%，顯著高于未復(fù)發(fā)患者的（5.23±1.05）%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。通過受試者工作特征（ReceiverOperatingCharacteristic，ROC）曲線分析循環(huán)纖維細(xì)胞比例對(duì)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，曲線下面積（AreaUnderCurve，AUC）為0.85（95%CI：0.76-0.94），當(dāng)循環(huán)纖維細(xì)胞比例≥5.8%時(shí)，預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度為80%，特異度為75%，如圖2所示。這表明循環(huán)纖維細(xì)胞比例可作為評(píng)估房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床醫(yī)生對(duì)患者預(yù)后的判斷和治療方案的制定提供了重要參考。【此處插入圖2：循環(huán)纖維細(xì)胞比例預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線】【此處插入圖2：循環(huán)纖維細(xì)胞比例預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線】3.3相關(guān)性結(jié)果討論3.3.1結(jié)果的臨床意義本研究結(jié)果表明，循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化之間存在顯著相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義。從診斷層面來(lái)看，循環(huán)纖維細(xì)胞可作為持續(xù)性房顫心房纖維化的潛在生物標(biāo)志物。臨床上，目前對(duì)于心房纖維化的診斷主要依賴于有創(chuàng)性檢查，如心內(nèi)膜心肌活檢，但該方法存在一定風(fēng)險(xiǎn)，難以廣泛應(yīng)用。而通過檢測(cè)外周血中循環(huán)纖維細(xì)胞的比例，為心房纖維化的診斷提供了一種無(wú)創(chuàng)、便捷的新思路。醫(yī)生可通過簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)，初步判斷患者是否存在心房纖維化以及纖維化的程度，有助于早期發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫的高危人群，實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷和干預(yù)。在治療方面，明確循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中的作用，為開發(fā)新的治療策略提供了方向。針對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞及其相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)，有望成為治療持續(xù)性房顫的新方法。可以研發(fā)特異性的藥物，抑制循環(huán)纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的分化，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而延緩或逆轉(zhuǎn)心房纖維化的進(jìn)程。通過阻斷TGF-β1等促纖維化因子的信號(hào)傳導(dǎo)，降低循環(huán)纖維細(xì)胞的活化和分化，可能有效減輕心房纖維化，降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)率。這為臨床醫(yī)生提供了更多的治療手段，有助于制定更加精準(zhǔn)、有效的治療方案。對(duì)于預(yù)后評(píng)估，循環(huán)纖維細(xì)胞比例可作為預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者的循環(huán)纖維細(xì)胞比例顯著高于未復(fù)發(fā)患者，且當(dāng)循環(huán)纖維細(xì)胞比例≥5.8%時(shí)，對(duì)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。這使得醫(yī)生在患者接受房顫消融術(shù)前，能夠通過檢測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞比例，更準(zhǔn)確地評(píng)估患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供更個(gè)性化的預(yù)后信息。對(duì)于循環(huán)纖維細(xì)胞比例較高的患者，醫(yī)生可在術(shù)后加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)，采取更積極的預(yù)防措施，如強(qiáng)化抗凝治療、優(yōu)化抗心律失常藥物治療等，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。3.3.2與前人研究的異同及原因分析與前人研究相比，本研究結(jié)果具有一定的相似性和差異性。在相似性方面，前人研究如2018年發(fā)表于JAHA的研究，以及國(guó)內(nèi)相關(guān)研究，均證實(shí)了持續(xù)性房顫患者的循環(huán)纖維細(xì)胞比例顯著高于竇性心律對(duì)照者，且與左心房纖維化程度呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與之相符。這表明循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中的作用具有一定的普遍性和穩(wěn)定性，不同研究之間具有較好的一致性。在差異性方面，前人研究中關(guān)于循環(huán)纖維細(xì)胞作為房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)指標(biāo)的最佳臨界值存在差異。如上述JAHA研究中指出，循環(huán)纖維細(xì)胞（≥4.05%）是消融后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測(cè)因子，而本研究中確定的臨界值為≥5.8%。造成這些異同的原因可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本等因素有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，不同研究采用的檢測(cè)方法和技術(shù)存在差異。雖然均采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞比例，但在抗體選擇、檢測(cè)儀器、操作流程等方面可能存在細(xì)微差別，這些差異可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的不一致。在樣本方面，不同研究的樣本來(lái)源、樣本量以及患者的基線特征存在差異。本研究與前人研究的患者來(lái)自不同地區(qū)的醫(yī)院，患者的種族、基礎(chǔ)疾病、治療情況等可能不同，這些因素都可能影響循環(huán)纖維細(xì)胞的比例以及與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。樣本量的大小也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，較小的樣本量可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差和不穩(wěn)定性。本研究在樣本選擇和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上盡量控制了干擾因素，但仍可能存在一些不可控因素，導(dǎo)致與前人研究結(jié)果存在一定差異。未來(lái)需要進(jìn)一步開展大樣本、多中心的研究，以更深入地探討循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的相關(guān)性及其作為生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性和可靠性。四、循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)持續(xù)性房顫心房纖維化的調(diào)控機(jī)制4.1細(xì)胞因子與信號(hào)通路的作用4.1.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的調(diào)控作用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）在循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)持續(xù)性房顫心房纖維化的調(diào)控中發(fā)揮著核心作用。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等過程，在組織纖維化進(jìn)程中扮演著關(guān)鍵角色。在持續(xù)性房顫心房纖維化的背景下，TGF-β1主要通過以下機(jī)制促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞及促進(jìn)膠原合成。TGF-β1與循環(huán)纖維細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。TGF-β1受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族，當(dāng)TGF-β1與其受體結(jié)合后，受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性被激活，使受體底物Smad蛋白磷酸化。磷酸化的Smad蛋白形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與特定的DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。研究表明，在體外培養(yǎng)的循環(huán)纖維細(xì)胞中加入TGF-β1，可顯著上調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，α-SMA是肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，其表達(dá)上調(diào)意味著循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化增強(qiáng)。通過RNA干擾技術(shù)沉默TGF-β1受體基因，可抑制Smad蛋白的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，這充分證實(shí)了TGF-β1/Smad信號(hào)通路在循環(huán)纖維細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵作用。TGF-β1還能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)膠原合成。在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，TGF-β1表達(dá)上調(diào)，刺激循環(huán)纖維細(xì)胞分化而來(lái)的肌成纖維細(xì)胞大量合成和分泌Ⅰ型膠原蛋白（COLI）和Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）。TGF-β1通過激活Smad信號(hào)通路，上調(diào)COLI和COLⅢ基因的轉(zhuǎn)錄水平，增加膠原蛋白的合成。TGF-β1還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性，減少膠原蛋白的降解。MMPs是一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，在正常生理狀態(tài)下，MMPs與組織抑制劑（TIMPs）保持動(dòng)態(tài)平衡，維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定。然而，在TGF-β1的作用下，MMPs的活性受到抑制，而TIMPs的表達(dá)增加，導(dǎo)致膠原蛋白降解減少，在心房組織中大量沉積，進(jìn)一步加重心房纖維化。4.1.2基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）與細(xì)胞遷移基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4組成的SDF-1/CXCR4軸在循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織及參與纖維化的過程中起著關(guān)鍵作用。SDF-1是一種CXC趨化因子，主要由心房組織中的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌。在持續(xù)性房顫狀態(tài)下，心房組織處于炎癥和損傷微環(huán)境，SDF-1的表達(dá)顯著上調(diào)。循環(huán)纖維細(xì)胞表面表達(dá)CXCR4受體，SDF-1與CXCR4受體具有高度親和力。當(dāng)SDF-1與CXCR4受體結(jié)合后，激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路。PI3K/Akt信號(hào)通路的激活可促進(jìn)細(xì)胞骨架的重組，使循環(huán)纖維細(xì)胞伸出偽足，增強(qiáng)其遷移能力。MAPK信號(hào)通路的激活則調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和存活，為循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移提供能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，在體外Transwell遷移實(shí)驗(yàn)中，加入SDF-1可顯著增加循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移數(shù)量，而使用CXCR4受體拮抗劑AMD3100阻斷SDF-1/CXCR4軸后，循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移能力明顯受到抑制，這直接證明了SDF-1對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞遷移的促進(jìn)作用。循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織后，在局部微環(huán)境的作用下，進(jìn)一步分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，參與心房纖維化過程。這些分化后的細(xì)胞大量合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、纖維連接蛋白等，導(dǎo)致心房組織中細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展。循環(huán)纖維細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的功能，加重心房組織的炎癥和損傷，間接促進(jìn)心房纖維化。4.1.3其他相關(guān)細(xì)胞因子與信號(hào)通路的研究除了TGF-β1和SDF-1外，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路在循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)持續(xù)性房顫心房纖維化的調(diào)控中也具有潛在作用。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，在組織修復(fù)和纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，PDGF的表達(dá)升高。PDGF與其受體結(jié)合后，激活下游的磷脂酶Cγ（PLCγ）、Ras/Raf/MEK/ERK等信號(hào)通路。PLCγ的激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，激活蛋白激酶C（PKC），促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移。Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路的激活則調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成。研究表明，在體外培養(yǎng)的心房成纖維細(xì)胞中加入PDGF，可顯著促進(jìn)細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，而使用PDGF受體抑制劑可抑制這一過程，提示PDGF在心房纖維化中具有促進(jìn)作用。循環(huán)纖維細(xì)胞可能通過表達(dá)PDGF受體，對(duì)PDGF的刺激產(chǎn)生應(yīng)答，從而參與心房纖維化過程。CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌型蛋白，屬于CCN家族成員。CTGF在組織纖維化中起重要的介導(dǎo)作用，其表達(dá)受TGF-β1等多種細(xì)胞因子的調(diào)控。在持續(xù)性房顫心房纖維化過程中，TGF-β1可上調(diào)CTGF的表達(dá)。CTGF通過與細(xì)胞表面的整合素等受體結(jié)合，激活下游的ERK1/2、p38MAPK等信號(hào)通路。ERK1/2信號(hào)通路的激活可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，p38MAPK信號(hào)通路的激活則參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和纖維化過程。研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者的心房組織中，CTGF的表達(dá)與心房纖維化程度呈正相關(guān)，抑制CTGF的表達(dá)或活性可減輕心房纖維化。循環(huán)纖維細(xì)胞可能在TGF-β1的刺激下表達(dá)CTGF，通過自分泌或旁分泌方式作用于自身或周圍細(xì)胞，促進(jìn)心房纖維化。4.2循環(huán)纖維細(xì)胞的分化與功能實(shí)現(xiàn)4.2.1分化為肌成纖維細(xì)胞的過程與機(jī)制在持續(xù)性房顫心房纖維化的病理過程中，循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。循環(huán)纖維細(xì)胞在特定的細(xì)胞因子和微環(huán)境的刺激下，發(fā)生一系列的生物學(xué)變化，逐步轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。這一過程涉及多個(gè)信號(hào)通路和基因表達(dá)的改變。在細(xì)胞因子的作用下，循環(huán)纖維細(xì)胞開始啟動(dòng)分化程序。TGF-β1是誘導(dǎo)循環(huán)纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子。如前文所述，TGF-β1與循環(huán)纖維細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活Smad信號(hào)通路。TGF-β1首先與Ⅱ型受體（TβR-Ⅱ）結(jié)合，形成TGF-β1/TβR-Ⅱ復(fù)合物。該復(fù)合物招募并磷酸化Ⅰ型受體（TβR-Ⅰ），使其激活。激活的TβR-Ⅰ進(jìn)一步磷酸化Smad2和Smad3蛋白。磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成復(fù)合物，然后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核中，該復(fù)合物與特定的DNA序列結(jié)合，調(diào)控一系列基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因包括編碼α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白等的基因，從而促使循環(huán)纖維細(xì)胞表達(dá)肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，完成向肌成纖維細(xì)胞的分化。研究表明，在體外培養(yǎng)循環(huán)纖維細(xì)胞時(shí)，加入TGF-β1可以顯著增加α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞的比例，即促進(jìn)了循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。當(dāng)使用TGF-β1受體抑制劑阻斷TGF-β1信號(hào)通路時(shí)，循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化明顯受到抑制，α-SMA的表達(dá)顯著降低。除了TGF-β1/Smad信號(hào)通路外，其他信號(hào)通路也參與了循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化過程。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路在這一過程中也發(fā)揮著重要作用。MAPK信號(hào)通路包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等多個(gè)成員。在循環(huán)纖維細(xì)胞受到刺激時(shí)，這些成員可以被激活。當(dāng)循環(huán)纖維細(xì)胞受到TGF-β1刺激時(shí)，ERK信號(hào)通路被激活。TGF-β1與受體結(jié)合后，通過一系列的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活Ras蛋白。Ras蛋白進(jìn)一步激活Raf蛋白，Raf蛋白再激活MEK蛋白，最終激活ERK蛋白。激活的ERK蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)，使用ERK抑制劑可以抑制循環(huán)纖維細(xì)胞中α-SMA的表達(dá)，表明ERK信號(hào)通路在循環(huán)纖維細(xì)胞分化過程中具有重要作用。JNK和p38MAPK信號(hào)通路也在循環(huán)纖維細(xì)胞分化中發(fā)揮著一定的調(diào)節(jié)作用，它們可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡和基因表達(dá)等過程，影響循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。4.2.2肌成纖維細(xì)胞在心房纖維化中的作用肌成纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化中扮演著核心角色，其通過多種機(jī)制促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展。肌成纖維細(xì)胞具有強(qiáng)大的合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力。在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，由循環(huán)纖維細(xì)胞分化而來(lái)的肌成纖維細(xì)胞大量合成和分泌膠原蛋白，尤其是Ⅰ型膠原蛋白（COLI）和Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）。這些膠原蛋白在心房組織中過度沉積，導(dǎo)致心房組織的硬度增加，順應(yīng)性降低，從而影響心房的正常結(jié)構(gòu)和功能。研究表明，與正常心房組織相比，持續(xù)性房顫患者心房組織中的COLI和COLⅢ含量顯著增加，且這些膠原蛋白主要由肌成纖維細(xì)胞合成和分泌。通過免疫組化技術(shù)可以觀察到，在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，α-SMA陽(yáng)性的肌成纖維細(xì)胞周圍有大量的COLI和COLⅢ沉積。肌成纖維細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，進(jìn)一步促進(jìn)心房纖維化。肌成纖維細(xì)胞不僅合成和分泌膠原蛋白，還可以分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）。在正常生理狀態(tài)下，MMPs和TIMPs保持動(dòng)態(tài)平衡，維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定。然而，在持續(xù)性房顫心房纖維化過程中，肌成纖維細(xì)胞分泌的MMPs和TIMPs的平衡被打破。肌成纖維細(xì)胞分泌的TIMPs增加，而MMPs的活性受到抑制。這導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解減少，進(jìn)一步加重了膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)在心房組織中的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，TIMPs的表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組，而MMPs的活性則顯著降低。通過體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，肌成纖維細(xì)胞在受到TGF-β1等細(xì)胞因子刺激時(shí)，會(huì)分泌更多的TIMPs，抑制MMPs的活性。肌成纖維細(xì)胞還可以通過與其他細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)心房纖維化。肌成纖維細(xì)胞可以與心房肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用，調(diào)節(jié)它們的功能，進(jìn)而影響心房纖維化的進(jìn)程。肌成纖維細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些細(xì)胞因子和趨化因子可以作用于周圍的細(xì)胞，促進(jìn)它們的增殖、遷移和分化。PDGF可以刺激心房肌細(xì)胞的增殖和肥大，CTGF可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，IL-6可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，加重心房組織的炎癥損傷，這些都有助于心房纖維化的發(fā)展。肌成纖維細(xì)胞還可以通過與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，影響血管的生成和功能，進(jìn)一步影響心房組織的微環(huán)境，促進(jìn)心房纖維化。4.3調(diào)控機(jī)制的綜合分析與模型構(gòu)建4.3.1各因素之間的相互關(guān)系與協(xié)同作用在持續(xù)性房顫心房纖維化的進(jìn)程中，細(xì)胞因子、信號(hào)通路以及循環(huán)纖維細(xì)胞分化等因素緊密交織，相互影響，呈現(xiàn)出復(fù)雜而有序的協(xié)同作用關(guān)系。從細(xì)胞因子層面來(lái)看，TGF-β1、SDF-1、PDGF、CTGF等細(xì)胞因子在循環(huán)纖維細(xì)胞調(diào)控心房纖維化中各自發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)它們之間也存在著相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。TGF-β1作為核心促纖維化因子，不僅能直接促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，還能上調(diào)CTGF的表達(dá)。CTGF在TGF-β1的刺激下，通過自身的信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，二者協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)了促纖維化效應(yīng)。研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)TGF-β1和CTGF共同作用于循環(huán)纖維細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞中α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)水平顯著高于單獨(dú)使用TGF-β1或CTGF的情況。SDF-1主要負(fù)責(zé)引導(dǎo)循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織，而TGF-β1可以通過調(diào)節(jié)SDF-1及其受體CXCR4的表達(dá)，間接影響循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移。在持續(xù)性房顫患者的心房組織中，TGF-β1表達(dá)升高，可促使心房組織分泌更多的SDF-1，增強(qiáng)對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞的趨化作用，使其更易遷移到心房組織參與纖維化過程。PDGF與TGF-β1在促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞的增殖和分化方面具有協(xié)同效應(yīng)。PDGF激活的信號(hào)通路可以增強(qiáng)TGF-β1信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的活性，如通過激活ERK信號(hào)通路，促進(jìn)Smad蛋白的磷酸化，從而進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。信號(hào)通路之間也存在著廣泛的交互作用。TGF-β1/Smad信號(hào)通路與MAPK信號(hào)通路在循環(huán)纖維細(xì)胞分化過程中相互關(guān)聯(lián)。TGF-β1激活Smad信號(hào)通路的同時(shí)，也能激活MAPK信號(hào)通路中的ERK、JNK和p38MAPK等成員。ERK信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)Smad蛋白與DNA的結(jié)合，增強(qiáng)其對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用，從而協(xié)同促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。PI3K/Akt信號(hào)通路與SDF-1/CXCR4軸密切相關(guān)。SDF-1與CXCR4受體結(jié)合后，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞骨架的重組和細(xì)胞遷移。PI3K/Akt信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路的活性，如通過抑制GSK-3β的活性，穩(wěn)定β-catenin，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，間接影響循環(huán)纖維細(xì)胞的功能和分化。循環(huán)纖維細(xì)胞的分化與細(xì)胞因子、信號(hào)通路之間形成了一個(gè)相互促進(jìn)的正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。循環(huán)纖維細(xì)胞在TGF-β1等細(xì)胞因子的作用下分化為肌成纖維細(xì)胞，而分化后的肌成纖維細(xì)胞又能分泌更多的TGF-β1、PDGF等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞的分化和活化。肌成纖維細(xì)胞分泌的TGF-β1可以作用于周圍的循環(huán)纖維細(xì)胞，使其表面的TGF-β1受體表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)對(duì)TGF-β1的敏感性，從而加速其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這種正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使得心房纖維化過程不斷加劇，導(dǎo)致持續(xù)性房顫的病情逐漸惡化。4.3.2構(gòu)建調(diào)控機(jī)制模型基于上述對(duì)各因素相互關(guān)系和協(xié)同作用的分析，構(gòu)建循環(huán)纖維細(xì)胞調(diào)控持續(xù)性房顫心房纖維化的機(jī)制模型（如圖3所示）。在持續(xù)性房顫的病理狀態(tài)下，心房組織處于炎癥和損傷微環(huán)境，多種細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)生改變。心房組織中的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌SDF-1，其表達(dá)顯著上調(diào)。循環(huán)纖維細(xì)胞表面表達(dá)CXCR4受體，SDF-1與CXCR4受體結(jié)合，激活PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路，促使循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織。同時(shí)，心房組織中的TGF-β1表達(dá)升高，與循環(huán)纖維細(xì)胞表面的TGF-β1受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的TGF-β1/Smad信號(hào)通路。TGF-β1首先與Ⅱ型受體（TβR-Ⅱ）結(jié)合，招募并磷酸化Ⅰ型受體（TβR-Ⅰ），激活的TβR-Ⅰ磷酸化Smad2和Smad3蛋白，使其與Smad4形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。在這個(gè)過程中，其他細(xì)胞因子和信號(hào)通路也發(fā)揮著協(xié)同作用。PDGF與其受體結(jié)合，激活PLCγ、Ras/Raf/MEK/ERK等信號(hào)通路，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞的增殖和遷移，并增強(qiáng)TGF-β1/Smad信號(hào)通路的活性，協(xié)同促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。CTGF在TGF-β1的誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)，通過與細(xì)胞表面的整合素等受體結(jié)合，激活ERK1/2、p38MAPK等信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成。分化后的肌成纖維細(xì)胞具有強(qiáng)大的合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力，大量合成和分泌Ⅰ型膠原蛋白（COLI）和Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）等，導(dǎo)致心房組織中細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，促進(jìn)心房纖維化。肌成纖維細(xì)胞還能分泌TIMPs，抑制MMPs的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解減少，進(jìn)一步加重心房纖維化。肌成纖維細(xì)胞與心房肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用，分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如PDGF、CTGF、IL-6等，調(diào)節(jié)周圍細(xì)胞的功能，促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展?！敬颂幉迦雸D3：循環(huán)纖維細(xì)胞調(diào)控持續(xù)性房顫心房纖維化的機(jī)制模型】該模型全面展示了循環(huán)纖維細(xì)胞在持續(xù)性房顫心房纖維化過程中的調(diào)控機(jī)制，明確了各因素之間的相互關(guān)系和作用路徑，為深入理解持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)新的治療策略提供了直觀而清晰的理論框架。通過對(duì)模型中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的干預(yù)，有望阻斷或延緩心房纖維化的進(jìn)程，為持續(xù)性房顫的治療開辟新的途徑。五、影響循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的因素5.1內(nèi)在因素5.1.1遺傳因素的影響遺傳因素在循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)系中扮演著不可忽視的角色，主要通過基因多態(tài)性對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞功能和心房纖維化產(chǎn)生影響?；蚨鄳B(tài)性是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，這種遺傳變異在人群中廣泛存在，并且與許多疾病的易感性和表型差異密切相關(guān)。在循環(huán)纖維細(xì)胞相關(guān)基因方面，某些基因的多態(tài)性可能改變循環(huán)纖維細(xì)胞的生物學(xué)特性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）基因多態(tài)性對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞功能具有顯著影響。TGF-β1基因啟動(dòng)子區(qū)域存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，如-509C/T、+869T/C、+915G/C等。研究表明，-509C/T位點(diǎn)的T等位基因與TGF-β1的高表達(dá)相關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶-509T等位基因的個(gè)體，其循環(huán)纖維細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)水平明顯升高。這使得循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β1的刺激更加敏感，促進(jìn)其向肌成纖維細(xì)胞的分化。體外實(shí)驗(yàn)顯示，攜帶-509T等位基因的循環(huán)纖維細(xì)胞在TGF-β1刺激下，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)顯著增加，表明其向肌成纖維細(xì)胞的分化能力增強(qiáng)，進(jìn)而加重心房纖維化?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）基因多態(tài)性也影響著循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移和功能。SDF-1基因的3′非翻譯區(qū)存在一個(gè)常見的G/A多態(tài)性位點(diǎn)（rs1801157）。研究發(fā)現(xiàn)，A等位基因與SDF-1的表達(dá)降低有關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶SDF-1基因A等位基因的個(gè)體，其循環(huán)纖維細(xì)胞表面CXCR4受體與SDF-1的結(jié)合能力下降，導(dǎo)致循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移能力減弱。通過Transwell遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，攜帶A等位基因的循環(huán)纖維細(xì)胞在SDF-1誘導(dǎo)下的遷移數(shù)量明顯少于攜帶G等位基因的細(xì)胞，這可能影響循環(huán)纖維細(xì)胞在心房纖維化中的作用，因?yàn)檠h(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織是其參與纖維化的重要前提。在心房纖維化相關(guān)基因方面，膠原蛋白基因多態(tài)性對(duì)心房纖維化進(jìn)程具有重要影響。Ⅰ型膠原蛋白（COLI）基因存在多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，如COL1A1rs1800012位點(diǎn)的T等位基因與COLI的高表達(dá)相關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶COL1A1rs1800012T等位基因的個(gè)體，心房組織中COLI的合成顯著增加。這使得心房組織中膠原蛋白過度沉積，促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展。通過對(duì)持續(xù)性房顫患者心房組織的免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，攜帶T等位基因的患者心房組織中COLI的陽(yáng)性染色面積明顯大于非T等位基因攜帶者，進(jìn)一步證實(shí)了該基因多態(tài)性與心房纖維化的關(guān)聯(lián)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）基因多態(tài)性也參與調(diào)節(jié)心房纖維化。MMP-9基因的rs3918242位點(diǎn)多態(tài)性與MMP-9的活性改變有關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶特定等位基因的個(gè)體，其心房組織中MMP-9的活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，加重心房纖維化。TIMPs基因多態(tài)性也可影響TIMPs的表達(dá)和活性，進(jìn)而影響MMPs/TIMPs的平衡，對(duì)心房纖維化產(chǎn)生影響。遺傳因素通過基因多態(tài)性從多個(gè)層面影響循環(huán)纖維細(xì)胞功能和心房纖維化進(jìn)程，為理解持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。進(jìn)一步深入研究遺傳因素在其中的作用，有助于開發(fā)基于基因檢測(cè)的個(gè)性化診斷和治療策略。通過檢測(cè)患者相關(guān)基因的多態(tài)性，預(yù)測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞的功能變化和心房纖維化的發(fā)展趨勢(shì)，為臨床治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。5.1.2個(gè)體生理狀態(tài)差異個(gè)體生理狀態(tài)差異，如年齡、基礎(chǔ)疾病等，對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)系產(chǎn)生顯著影響。年齡是一個(gè)重要的影響因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體的生理功能逐漸衰退，循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化之間的關(guān)系也發(fā)生變化。在老年人群中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能可能發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，老年持續(xù)性房顫患者的循環(huán)纖維細(xì)胞增殖能力和遷移能力較年輕患者明顯下降。這可能與老年人體內(nèi)的細(xì)胞微環(huán)境改變有關(guān)，如細(xì)胞因子分泌失衡、氧化應(yīng)激增加等。細(xì)胞衰老相關(guān)的信號(hào)通路在老年循環(huán)纖維細(xì)胞中被激活，導(dǎo)致其功能受損。p16INK4a、p21Cip1等細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白在老年循環(huán)纖維細(xì)胞中的表達(dá)升高，抑制了細(xì)胞的增殖和遷移。年齡增長(zhǎng)還會(huì)導(dǎo)致心房組織對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞的反應(yīng)性改變。老年心房組織中TGF-β1、SDF-1等細(xì)胞因子的表達(dá)和活性發(fā)生變化，影響循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移和分化。TGF-β1的表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而升高，但其信號(hào)通路的敏感性可能下降，導(dǎo)致循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化效率降低。臨床研究也表明，老年持續(xù)性房顫患者的心房纖維化程度往往更嚴(yán)重，且循環(huán)纖維細(xì)胞與心房纖維化程度的相關(guān)性更為復(fù)雜。在一項(xiàng)針對(duì)不同年齡段持續(xù)性房顫患者的研究中，發(fā)現(xiàn)老年患者（≥65歲）的左心房纖維化面積明顯大于年輕患者（＜65歲），循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房纖維化面積的相關(guān)性在老年患者中更為顯著，但具體的相關(guān)系數(shù)和作用機(jī)制可能與年輕患者不同。基礎(chǔ)疾病對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的影響也十分顯著。高血壓是持續(xù)性房顫的常見基礎(chǔ)疾病之一。高血壓患者由于長(zhǎng)期血壓升高，心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能改變。在高血壓合并持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能和數(shù)量發(fā)生明顯變化。研究表明，高血壓患者的循環(huán)纖維細(xì)胞中，與纖維化相關(guān)的基因和蛋白表達(dá)上調(diào)。TGF-β1、Ⅰ型膠原蛋白等在循環(huán)纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加，使得循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化能力增強(qiáng)。高血壓還會(huì)導(dǎo)致心房組織中SDF-1的表達(dá)升高，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移。這使得高血壓合并持續(xù)性房顫患者的心房纖維化程度加重，循環(huán)纖維細(xì)胞與心房纖維化之間的關(guān)聯(lián)更為緊密。通過對(duì)高血壓合并持續(xù)性房顫患者和單純持續(xù)性房顫患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，前者的左心房纖維化面積更大，循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房纖維化面積的相關(guān)性更強(qiáng)。糖尿病也是影響循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的重要基礎(chǔ)疾病。糖尿病患者體內(nèi)存在糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)激活等病理生理改變。在糖尿病合并持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖環(huán)境會(huì)抑制循環(huán)纖維細(xì)胞的增殖和遷移能力。高糖條件下，循環(huán)纖維細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路受損，如PI3K/Akt信號(hào)通路被抑制，從而影響細(xì)胞的增殖和遷移。糖尿病還會(huì)導(dǎo)致心房組織的纖維化程度加重。糖尿病患者體內(nèi)的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）積累，AGEs與心房組織中的受體結(jié)合，激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，加重心房纖維化。臨床案例顯示，糖尿病合并持續(xù)性房顫患者的房顫復(fù)發(fā)率更高，這可能與循環(huán)纖維細(xì)胞功能受損和心房纖維化加重有關(guān)。五、影響循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的因素5.1內(nèi)在因素5.1.1遺傳因素的影響遺傳因素在循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)系中扮演著不可忽視的角色，主要通過基因多態(tài)性對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞功能和心房纖維化產(chǎn)生影響?；蚨鄳B(tài)性是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，這種遺傳變異在人群中廣泛存在，并且與許多疾病的易感性和表型差異密切相關(guān)。在循環(huán)纖維細(xì)胞相關(guān)基因方面，某些基因的多態(tài)性可能改變循環(huán)纖維細(xì)胞的生物學(xué)特性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）基因多態(tài)性對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞功能具有顯著影響。TGF-β1基因啟動(dòng)子區(qū)域存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，如-509C/T、+869T/C、+915G/C等。研究表明，-509C/T位點(diǎn)的T等位基因與TGF-β1的高表達(dá)相關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶-509T等位基因的個(gè)體，其循環(huán)纖維細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)水平明顯升高。這使得循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β1的刺激更加敏感，促進(jìn)其向肌成纖維細(xì)胞的分化。體外實(shí)驗(yàn)顯示，攜帶-509T等位基因的循環(huán)纖維細(xì)胞在TGF-β1刺激下，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)顯著增加，表明其向肌成纖維細(xì)胞的分化能力增強(qiáng)，進(jìn)而加重心房纖維化?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）基因多態(tài)性也影響著循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移和功能。SDF-1基因的3′非翻譯區(qū)存在一個(gè)常見的G/A多態(tài)性位點(diǎn)（rs1801157）。研究發(fā)現(xiàn)，A等位基因與SDF-1的表達(dá)降低有關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶SDF-1基因A等位基因的個(gè)體，其循環(huán)纖維細(xì)胞表面CXCR4受體與SDF-1的結(jié)合能力下降，導(dǎo)致循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移能力減弱。通過Transwell遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，攜帶A等位基因的循環(huán)纖維細(xì)胞在SDF-1誘導(dǎo)下的遷移數(shù)量明顯少于攜帶G等位基因的細(xì)胞，這可能影響循環(huán)纖維細(xì)胞在心房纖維化中的作用，因?yàn)檠h(huán)纖維細(xì)胞遷移到心房組織是其參與纖維化的重要前提。在心房纖維化相關(guān)基因方面，膠原蛋白基因多態(tài)性對(duì)心房纖維化進(jìn)程具有重要影響。Ⅰ型膠原蛋白（COLI）基因存在多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，如COL1A1rs1800012位點(diǎn)的T等位基因與COLI的高表達(dá)相關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶COL1A1rs1800012T等位基因的個(gè)體，心房組織中COLI的合成顯著增加。這使得心房組織中膠原蛋白過度沉積，促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展。通過對(duì)持續(xù)性房顫患者心房組織的免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，攜帶T等位基因的患者心房組織中COLI的陽(yáng)性染色面積明顯大于非T等位基因攜帶者，進(jìn)一步證實(shí)了該基因多態(tài)性與心房纖維化的關(guān)聯(lián)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）基因多態(tài)性也參與調(diào)節(jié)心房纖維化。MMP-9基因的rs3918242位點(diǎn)多態(tài)性與MMP-9的活性改變有關(guān)。在持續(xù)性房顫患者中，攜帶特定等位基因的個(gè)體，其心房組織中MMP-9的活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，加重心房纖維化。TIMPs基因多態(tài)性也可影響TIMPs的表達(dá)和活性，進(jìn)而影響MMPs/TIMPs的平衡，對(duì)心房纖維化產(chǎn)生影響。遺傳因素通過基因多態(tài)性從多個(gè)層面影響循環(huán)纖維細(xì)胞功能和心房纖維化進(jìn)程，為理解持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。進(jìn)一步深入研究遺傳因素在其中的作用，有助于開發(fā)基于基因檢測(cè)的個(gè)性化診斷和治療策略。通過檢測(cè)患者相關(guān)基因的多態(tài)性，預(yù)測(cè)循環(huán)纖維細(xì)胞的功能變化和心房纖維化的發(fā)展趨勢(shì)，為臨床治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。5.1.2個(gè)體生理狀態(tài)差異個(gè)體生理狀態(tài)差異，如年齡、基礎(chǔ)疾病等，對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)系產(chǎn)生顯著影響。年齡是一個(gè)重要的影響因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體的生理功能逐漸衰退，循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化之間的關(guān)系也發(fā)生變化。在老年人群中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能可能發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，老年持續(xù)性房顫患者的循環(huán)纖維細(xì)胞增殖能力和遷移能力較年輕患者明顯下降。這可能與老年人體內(nèi)的細(xì)胞微環(huán)境改變有關(guān)，如細(xì)胞因子分泌失衡、氧化應(yīng)激增加等。細(xì)胞衰老相關(guān)的信號(hào)通路在老年循環(huán)纖維細(xì)胞中被激活，導(dǎo)致其功能受損。p16INK4a、p21Cip1等細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白在老年循環(huán)纖維細(xì)胞中的表達(dá)升高，抑制了細(xì)胞的增殖和遷移。年齡增長(zhǎng)還會(huì)導(dǎo)致心房組織對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞的反應(yīng)性改變。老年心房組織中TGF-β1、SDF-1等細(xì)胞因子的表達(dá)和活性發(fā)生變化，影響循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移和分化。TGF-β1的表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而升高，但其信號(hào)通路的敏感性可能下降，導(dǎo)致循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化效率降低。臨床研究也表明，老年持續(xù)性房顫患者的心房纖維化程度往往更嚴(yán)重，且循環(huán)纖維細(xì)胞與心房纖維化程度的相關(guān)性更為復(fù)雜。在一項(xiàng)針對(duì)不同年齡段持續(xù)性房顫患者的研究中，發(fā)現(xiàn)老年患者（≥65歲）的左心房纖維化面積明顯大于年輕患者（＜65歲），循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房纖維化面積的相關(guān)性在老年患者中更為顯著，但具體的相關(guān)系數(shù)和作用機(jī)制可能與年輕患者不同。基礎(chǔ)疾病對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的影響也十分顯著。高血壓是持續(xù)性房顫的常見基礎(chǔ)疾病之一。高血壓患者由于長(zhǎng)期血壓升高，心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能改變。在高血壓合并持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能和數(shù)量發(fā)生明顯變化。研究表明，高血壓患者的循環(huán)纖維細(xì)胞中，與纖維化相關(guān)的基因和蛋白表達(dá)上調(diào)。TGF-β1、Ⅰ型膠原蛋白等在循環(huán)纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加，使得循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化能力增強(qiáng)。高血壓還會(huì)導(dǎo)致心房組織中SDF-1的表達(dá)升高，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織的遷移。這使得高血壓合并持續(xù)性房顫患者的心房纖維化程度加重，循環(huán)纖維細(xì)胞與心房纖維化之間的關(guān)聯(lián)更為緊密。通過對(duì)高血壓合并持續(xù)性房顫患者和單純持續(xù)性房顫患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，前者的左心房纖維化面積更大，循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房纖維化面積的相關(guān)性更強(qiáng)。糖尿病也是影響循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系的重要基礎(chǔ)疾病。糖尿病患者體內(nèi)存在糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)激活等病理生理改變。在糖尿病合并持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)纖維細(xì)胞的功能受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖環(huán)境會(huì)抑制循環(huán)纖維細(xì)胞的增殖和遷移能力。高糖條件下，循環(huán)纖維細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路受損，如PI3K/Akt信號(hào)通路被抑制，從而影響細(xì)胞的增殖和遷移。糖尿病還會(huì)導(dǎo)致心房組織的纖維化程度加重。糖尿病患者體內(nèi)的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）積累，AGEs與心房組織中的受體結(jié)合，激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，加重心房纖維化。臨床案例顯示，糖尿病合并持續(xù)性房顫患者的房顫復(fù)發(fā)率更高，這可能與循環(huán)纖維細(xì)胞功能受損和心房纖維化加重有關(guān)。5.2外在因素5.2.1生活方式與環(huán)境因素生活方式與環(huán)境因素在循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化的關(guān)系中起著不可忽視的作用，這些因素通過多種途徑影響循環(huán)纖維細(xì)胞的功能以及心房纖維化的進(jìn)程。吸煙是一種常見的不良生活習(xí)慣，對(duì)心血管系統(tǒng)危害極大，與持續(xù)性房顫心房纖維化密切相關(guān)。香煙中的尼古丁、焦油等多種有害物質(zhì)，會(huì)引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使體內(nèi)活性氧（ROS）水平顯著升高。ROS可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路，促使循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。研究表明，吸煙的持續(xù)性房顫患者循環(huán)纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)明顯高于非吸煙患者，提示其向肌成纖維細(xì)胞的分化增強(qiáng)。吸煙還會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，使循環(huán)纖維細(xì)胞分泌更多的炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些炎癥因子不僅可以刺激心房成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，還能上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）的表達(dá)，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向心房組織遷移，進(jìn)一步加重心房纖維化。一項(xiàng)針對(duì)吸煙與非吸煙持續(xù)性房顫患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，吸煙患者的左心房纖維化面積明顯大于非吸煙患者，且循環(huán)纖維細(xì)胞比例與左心房纖維化面積的相關(guān)性更為顯著。過量飲酒同樣對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞和心房纖維化產(chǎn)生負(fù)面影響。酒精可干擾心肌細(xì)胞的代謝過程，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和凋亡增加。心肌細(xì)胞損傷后會(huì)釋放多種細(xì)胞因子，激活循環(huán)纖維細(xì)胞，使其增殖和遷移能力增強(qiáng)。長(zhǎng)期過量飲酒還會(huì)影響肝臟的代謝功能，導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，使血液中游離脂肪酸水平升高。游離脂肪酸可通過激活蛋白激酶C（PKC）等信號(hào)通路，促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，并增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成。臨床研究顯示，大量飲酒的持續(xù)性房顫患者心房組織中Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的含量明顯高于適量飲酒或不飲酒的患者，且循環(huán)纖維細(xì)胞中與纖維化相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)?？諝馕廴咀鳛橐环N重要的環(huán)境因素，也與持續(xù)性房顫心房纖維化存在關(guān)聯(lián)?？諝庵械募?xì)顆粒物（PM2.5）、二氧化硫（SO?）、氮氧化物（NOx）等污染物，可通過呼吸道進(jìn)入人體，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。PM2.5中的有害物質(zhì)可激活循環(huán)纖維細(xì)胞表面的Toll樣受體（TLRs），啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)通路，促使循環(huán)纖維細(xì)胞分泌炎癥因子和趨化因子。這些因子可吸引更多的免疫細(xì)胞聚集到心房組織，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)心房纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于高濃度空氣污染環(huán)境中的人群，循環(huán)纖維細(xì)胞的比例和活性升高，心房纖維化程度加重。在一項(xiàng)對(duì)不同空氣污染地區(qū)持續(xù)性房顫患者的研究中，發(fā)現(xiàn)空氣污染嚴(yán)重地區(qū)患者的循環(huán)纖維細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)顯著高于空氣污染較輕地區(qū)的患者，左心房纖維化面積也更大。5.2.2藥物干預(yù)與治療手段藥物干預(yù)與治療手段在調(diào)節(jié)循環(huán)纖維細(xì)胞與持續(xù)性房顫心房纖維化關(guān)系方面具有重要作用，通過不同的作用機(jī)制影響這一病理過程?？剐穆墒СＫ幬锸侵委煶掷m(xù)性房顫的常用藥物之一，其在調(diào)節(jié)循環(huán)纖維細(xì)胞與心房纖維化關(guān)系方面具有一定作用。胺碘酮作為一種廣譜抗心律失常藥，除了具有直接的抗心律失常作用外，還可能對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞和心房纖維化產(chǎn)生影響。研究表明，胺碘酮可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的循環(huán)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化。在體外實(shí)驗(yàn)中，將胺碘酮作用于循環(huán)纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可以降低α-SMA的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成。胺碘酮還具有抗炎作用，能夠抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)心房組織的損傷，從而間接抑制心房纖維化。在臨床應(yīng)用中，對(duì)于持續(xù)性房顫患者，使用胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的同時(shí)，可能有助于減輕心房纖維化程度。一項(xiàng)針對(duì)持續(xù)性房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，在使用胺碘酮治療后，患者的循環(huán)纖維細(xì)胞比例有所下降，左心房纖維化面積也有減小的趨勢(shì)。然而，胺碘酮也存在